概述

在口服固體制劑的生產(chǎn)工藝中，原料藥粉碎往往是極為關(guān)鍵的單元操作。一方面，原料藥的粒徑可能影響藥物的吸收。對于難溶性口服固體制劑而言，原料藥的粒徑越小，溶出越快，藥物的生物利用度也可能隨之改善。此外，原料藥粒徑對粉末的流動性、混合過程和粉末的分層有重要影響，而這些因素對生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性有重要影響。因此，在口服固體制劑的生產(chǎn)中，往往需要對原料藥的粒徑進行控制，穩(wěn)定的原料藥粒徑是工藝穩(wěn)定和產(chǎn)品質(zhì)量的重要保證。

在合成工藝中，口服固體制劑的原料藥往往通過結(jié)晶獲得。通過控制結(jié)晶過程，在一定程度上可以實現(xiàn)對原料藥粒徑的控制。但是在很多情況下，結(jié)晶所得的原料藥粒徑大小及粒徑分布往往不能滿足制劑的需求。因此，需要在制劑生產(chǎn)中對原料藥進一步處理，即對原料藥進行粉碎，將粒徑控制在目標范圍內(nèi)。

原料藥粉碎是一個資源密集型過程，持續(xù)時間長且能耗高，過程不利于控制。在工業(yè)領(lǐng)域應用的粉碎設備多種多樣，原理和特點也各不相同，只有對原料藥粒徑需求和粉碎手段的特點有清楚的認知，才能更好的選擇合適的粉碎手段。

從總體上看，根據(jù)粉碎時分散的介質(zhì)不同，可將粉碎方法分為干法和濕法。其中濕法是將原料藥分散在液體介質(zhì)中進行粉碎，而干法則是在氣體中（空氣、氮氣等）對原料藥進行粉碎。固體制劑的原料藥粉碎多采用干法。從機理上看，粉碎過程均是對顆粒施加作用力使其破裂的過程，常見的作用力包括沖擊力（力快速地作用于顆粒表面）；壓縮力（力較為緩慢地作用于顆粒）；摩擦力（平行作用于顆粒表面），不同粉碎設備的主要作用力不同，也產(chǎn)生不同的粉碎效果。

粉碎機理

粉碎設備和原理各不相同，但大顆粒破裂形成小顆粒的過程卻基本類似，可以認為是粉碎的單元過程。認識這一過程，有利于深入理解設備參數(shù)和物料性質(zhì)對粉碎結(jié)果的影響。

在粉碎過程中，粒徑減小過程一般發(fā)生于顆粒與設備的碰撞或顆粒與顆粒之間的碰撞過程。在這期間，作用力首先作用于顆粒表面，顆粒發(fā)生彈性形變，當作用力超出一定范圍，某些剛性顆粒表面或內(nèi)部可能產(chǎn)生裂紋，或已有的裂紋進一步增長，裂紋增長到一定程度，便發(fā)生脆性斷裂，大顆粒即分散成為小顆粒；而另外一些非剛性或半剛性的顆粒，應力作用的初期，仍然可能發(fā)生彈性形變，但是應力大小超過屈服強度時，則會發(fā)生塑性形變以抵消應力，這種塑性形變也會在顆粒中產(chǎn)生裂紋或讓已有裂紋增大，進而可能發(fā)生斷裂形成小顆粒。

原料藥顆粒本身的缺陷位置各不相同，這種裂紋的產(chǎn)生位置和后續(xù)斷裂發(fā)生的位置可能發(fā)生在顆粒本體部分也可能只發(fā)生在顆粒的局部表面。于是，每個顆粒的破裂方式不盡相同，因產(chǎn)生的顆粒大小并不均一，使粒徑呈現(xiàn)統(tǒng)計分布特征。

大多數(shù)設備都有篩選或者分級裝置，讓未達到粒徑要求的顆粒在粉碎腔內(nèi)持續(xù)被粉碎，這種碰撞-破裂過程會持續(xù)發(fā)生，直至達到粒徑要求限度，或達到設備粉碎極限粒徑。隨著粉碎的進行，由于顆粒粒徑變小，顆粒中已有的裂紋減少，需要施加更大力才能產(chǎn)生新的裂紋。這種情況下，能夠施加給顆粒的作用力往往只能使顆粒表面的缺陷擴大形成裂紋，顆粒表面部分發(fā)生破裂，顆粒表面則趨向于光滑。隨著顆粒粒徑的進一步減小，至作用力已經(jīng)不足以使顆粒發(fā)現(xiàn)進一步的破裂，粉碎過程便達到了粉碎粒徑的極限。

由以上粉碎的基本過程可以看出，設備所能夠提供的碰撞過程是粉碎的關(guān)鍵過程，這主要包括碰撞能量、碰撞頻率和持續(xù)時間。顯然，碰撞的能量越高，能夠達到的粒徑越小；碰撞頻率越高，粉碎的效率也越高；粉碎的持續(xù)時間越長，顆粒的粒徑會越小，越接近于極限粒徑。各種不同類型的粉碎設備有不同的原理和不同的機械設計，進而影響粉碎過程。在工藝與參數(shù)方面，能夠影響到這3個方面因素工藝參數(shù)，都可能是關(guān)鍵工藝參數(shù)。

除去設備因素，材料本身的性質(zhì)也是影響粉碎過程的關(guān)鍵因素。顆粒粒徑減小過程涉及到顆粒的彈性形變、塑性形變和斷裂等過程。與此相關(guān)的材料學性質(zhì)包括楊氏模量（反應材料的彈性形變）、硬度（反應材料抵抗塑性形變的能力，有人推薦采用不同的莫氏硬度來選擇合適的粉碎機種類）和斷裂韌性（反應對裂紋增長的抵抗能力）等。影響到顆粒這些因素的初始物料參數(shù)包括粒徑大小、晶型、晶癖、結(jié)晶度（缺陷數(shù)量）、雜質(zhì)水平、含水量等。起始物料的性質(zhì)穩(wěn)定，有利于粉碎工藝的穩(wěn)定，因此需要注意評估這些因素變化對粉碎工藝的影響。就原料藥的來源而言，合成工藝最后步驟的結(jié)晶過程往往對這些初始物料參數(shù)有重要影響。因此，當原料藥工藝最后一步的結(jié)晶工藝發(fā)生重大變化時，需要小心確證其對粉碎過程的影響，以便調(diào)整粉碎參數(shù)，使終產(chǎn)品的粒徑符合要求。

設備選擇

不同的制劑處方和制劑工藝對原料藥的性質(zhì)要求不同。難溶性藥物的增溶要求原料藥的粒徑足夠小，以促進溶出，但粉碎粒徑越小，粉碎步驟的資源投入也越大；干粉吸入制劑則追求更高的原料藥表面積；口服懸浮液可能要求粒徑分布更窄。在處方工藝開發(fā)過程中，需要對原料藥粒徑范圍對處方工藝的影響進行研究，進而確定合理的粒徑范圍。

目標粒徑范圍是選擇粉碎的手段的首要考慮因素。不同的粉碎設備因原理不同，適合不同粒徑范圍的粉碎，其粉碎的粒徑的極限也各不相同。在制粒過程常用的整粒機，適合結(jié)團固體分散成小粒徑；常見的錘擊式粉碎機，能夠達到的粉碎極限一般在19~75μm；而氣流粉碎的粒徑Dv（90）一般能夠達到十幾到幾微米，極限粒徑可以達到2μm。

粒徑分布也是粉碎設備選擇也是需要考慮的重要因素。小粒徑粒子因表面積大，表面活性強，往往對粉體的流動性、穩(wěn)定性、引濕性等有重要因素；大粒徑粒子對含量均勻度可能產(chǎn)生明顯因素（尤其是在低劑量制劑中）。因此，在制定原料藥粒徑表征時，不能單純的只是規(guī)定Dv（90），而是需要對分布進行控制，例如同時設定Dv（90），Dv（50）和Dv（10）的限度。但在實際生產(chǎn)中，粉碎過程較為復雜，成品的粒徑分布很多時候也不是單峰分布，粉碎成品的粒徑分布其實非常難以控制。這要求粉碎設備需要對不同粒徑大小的顆粒有一定的篩選手段，使成品的粒徑分布更窄，更利于實踐上的控制。錘式粉碎機通過篩網(wǎng)控制最大的粒徑。漩渦式氣流粉碎機，其用于粉碎的旋渦氣流除去粉碎作用，還有一定的分級作用，粒徑小至一定程度才能脫離粉碎氣流，旋渦氣流的分級效果與儀器參數(shù)和物料性能都有重要關(guān)聯(lián)；如果對粉碎的粒徑分布要求較高，也可以考慮配備專門的分級設備，例如，流化床氣流粉碎一般就配備獨立的分級裝置，將未達到粒徑要求的顆粒送回粉碎腔繼續(xù)粉碎。

穩(wěn)定性是需要在粉碎過程中重點考慮的因素，這包括物理和化學穩(wěn)定性。粉碎過程中顆粒碰撞，會不可避免地伴隨熱效應和壓力效應，這有可能造成原料藥的雜質(zhì)增加或晶型轉(zhuǎn)變。一般的機械粉碎過程（萬能粉碎機和錘式粉碎機等）的熱效應更為嚴重，機械運轉(zhuǎn)的產(chǎn)熱和顆粒碰撞的產(chǎn)熱，在粉碎腔內(nèi)很難散逸，在長時間粉碎或加料量過大時，熱量集聚，溫度升高很快，造成不利影響，例如物料變軟甚至融化等。很多錘擊式粉碎機都配備有冷卻裝置，能夠起到一定的改善作用。但是總體上說，熔點過低（90~100℃）的化合物不適用于常規(guī)的機械粉碎。氣流粉碎在形成高速氣流時能夠?qū)崿F(xiàn)降低溫度，同時不斷散逸的空氣也能不斷地帶走熱量，可能適用于溫度敏感的化合物粉碎。除了粉碎過程中穩(wěn)定性，粉碎后原料藥的穩(wěn)定性也需要足夠關(guān)注。一般而言，粒徑減小的原料藥表面積增大，晶體表面的缺陷增多，化合物的結(jié)晶度下降，表面的吸附作用和反應性相對于大顆粒大大增加，對于水分、氧氣等因素的敏感性大大增強，這需要根據(jù)不同化合物特性采取相應的措施。例如，控制環(huán)境濕度、采用氮氣保護等。

除去設備因素考慮外，原料的物料性質(zhì)也是選擇粉碎設備的重要因素。目前較為常見的是根據(jù)物料硬度可以選擇合適的粉碎設備。在粉碎過程中顆粒和設備表面碰撞摩擦嚴重的設備不適合高硬度的物料粉碎，例如銷棒式粉碎機，而粉碎過程主要通過顆粒之間的碰撞實現(xiàn)的粉碎設備則適合粉碎高硬度物料，例如流化床式氣流粉碎機。原料藥顆粒粘連結(jié)團是原料藥生產(chǎn)中常見現(xiàn)象，在粉碎過程中可能造成進料口堵塞，影響工藝的順暢性，可以采用整粒機甚至過篩過程適合將這些結(jié)團進行分散。除此之外，需要主要初始物料的水分或其他殘留溶劑的控制，水分或殘流溶劑過高會讓物料的脆性下降，粘性增強，不利于粉碎，容易在粉碎室中發(fā)生結(jié)團，影響粉碎過程。對于某些粘性很強不適合直接粉碎的物料，可以采用深冷粉碎方式，用冷風冷卻物料提高物料脆性，再同時完成粉碎過程。

設備簡介

固體制劑生產(chǎn)中的常用的原料藥粒徑粉碎設備包括錘擊式粉碎機、萬能粉碎機和氣流粉碎機等，可以根據(jù)原料藥的粉碎目標，結(jié)合不同類型的粉碎設備特點和物料特性選擇合適的粉碎設備（表1）。

下面對一些常用的原料藥粒徑粉碎設備進行簡要介紹：

錘擊式粉碎機的粉碎原理主要是通過高速轉(zhuǎn)動的錘片/錘子不斷捶打原料藥顆粒，顆粒進一步與粉碎腔體、或顆粒間發(fā)生碰撞，這些過程中都能夠有效降低顆粒粒徑。當顆粒粒徑小至能夠穿過選定的篩孔，則從粉碎腔體內(nèi)排出。錘擊式粉碎機的生產(chǎn)能力較大，能耗小，比較適合脆性藥物的粉碎。一些粘性物料，通過機械捶打不易發(fā)生顆粒破裂，不適用于錘擊式粉碎，但可以將物料冷卻以提供物料的脆性，增加粉碎的容易程度。此外，錘擊式粉碎產(chǎn)生熱較為嚴重，需注意物料的穩(wěn)定性，熔點低于100℃的化合物不合適采用錘式粉碎等機械粉碎方式。錘擊式粉碎機一般適用于10μm以上的粒徑要求的粉碎。與錘式粉碎機粉碎效果的相關(guān)的因素一般包括錘片的形狀和安裝方式、轉(zhuǎn)速和進料速度等。

萬能粉碎機一般指某種類型的粉碎頭（銷棒式，槳葉片、錘式等）安裝在可高速旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)軸上，粉碎頭的高速旋轉(zhuǎn)，施加作用力于物料，以實現(xiàn)其粉碎。其粉碎過程與錘式粉碎機類似，但其旋轉(zhuǎn)速率往往更高，粉碎裝置直接固定于旋轉(zhuǎn)軸上，除旋轉(zhuǎn)外無法活動。因此，這種粉碎過程產(chǎn)熱更高，對粉碎頭本身的磨損會更加嚴重，因此僅適用低硬度的物料粉碎。萬能粉碎機的粉碎效果的很大程度上受到自身的機械設計的影響，其他影響因素還包括進料速率、轉(zhuǎn)速、物料初始粒徑、出料速度等。

螺旋氣流粉碎機是一種較為常見的氣流粉碎機，機械結(jié)構(gòu)和粉碎操作均相對簡單。壓力氣流通過加料噴嘴將物料以一定速度帶入粉碎室。圓環(huán)型粉碎室外圍有數(shù)個噴嘴處于同一平面，其向粉碎室噴射速度高達300~500米/秒的氣流，形成漩渦氣流，使進入粉碎室粒子隨氣流高速運動，粒子與其他粒子或粉碎腔體，發(fā)生激烈的碰撞、摩擦而被粉碎。粉碎過程主要發(fā)生與顆粒與顆粒之間的碰撞，其次才是顆粒與粉碎腔體的碰撞。粒子在氣流中的圓周運動會產(chǎn)生一定的離心力，隨著粉碎的進行，粒子粒徑減小，質(zhì)量減小，所受到的離心力也越來越小。當離心力足夠小時，粉碎室向外排除的氣流會將粒子帶到漩渦氣流的中心，隨氣流排除粉碎室，完成粉碎過程。這種漩渦氣流讓粉碎和分級過程同時，有利于能夠獲得粒徑分布更窄的終產(chǎn)品。但是處于漩渦氣流中的受力比較復雜，與粉碎腔內(nèi)的物料濃度相關(guān)，此外，粒子受到的不是單純的離心力和氣流作用力，因此這種分級效果并不是十分完善。影響其粉碎效果的參數(shù)一般包括進料壓力、粉碎壓力、進料速度等。一般粉碎壓力越大，粒徑越小，但壓力超過約13bar，粒徑進一步減小有限，有時，壓力過大還可能不利于粉碎過程；進氣壓力應略大于粉碎壓力，避免粉碎腔的壓力過大而造成反吹。但是進氣壓力過大，會對漩渦氣流造成干擾，減小顆粒在粉碎腔的停留時間，降低粉碎和分級效果；而進料速度存在優(yōu)選的中間值，進料過慢或過快，粉碎腔內(nèi)顆粒數(shù)量過少過多都可能影響粉碎效果。

（注：本文系筆者根據(jù)相關(guān)資料和自身經(jīng)驗整理總結(jié)所得，鑒于水平有限，難免存在謬誤疏漏之處，還請讀者諒解并不吝賜教。）

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