穩(wěn)定牢固的內(nèi)聚網(wǎng)絡(luò)對(duì)于合成具有持久黏性的醫(yī)用黏合劑至關(guān)重要。目前，多數(shù)臨床認(rèn)可的黏合劑僅依靠單個(gè)共價(jià)反應(yīng)性基元，建立起黏合界面與內(nèi)聚網(wǎng)絡(luò)。而近年來(lái)，研究者也采用包括半結(jié)晶嵌段共聚物或雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠的策略，改善網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)聚作用。相比而言，內(nèi)聚作用與黏合作用對(duì)整體黏附的貢獻(xiàn)研究較少，缺乏一種簡(jiǎn)便有效的設(shè)計(jì)策略。本文中，作者期望在黏附中研究?jī)?nèi)聚力與黏合力的相對(duì)貢獻(xiàn)，改進(jìn)材料設(shè)計(jì)，以得到具有臨床上適當(dāng)生物學(xué)特征的強(qiáng)黏合劑。

超分子材料在組織工程與再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用。在醫(yī)用黏合劑領(lǐng)域，往往采用氫鍵、金屬配位或主客體相互作用等動(dòng)態(tài)相互作用。其中，脲基-4-吡啶酮（UPy）能夠通過(guò)二聚形成四重氫鍵，在生物材料中能夠作為超分子交聯(lián)劑使用。而海洋中，貽貝能通過(guò)分泌的黏性蛋白穩(wěn)固錨定于水下，該蛋白中富含L-3,4-二羥基苯丙氨酸（DOPA），其側(cè)鏈的鄰苯二酚能夠介導(dǎo)在界面產(chǎn)生牢固的黏附。此外，鄰苯二酚基黏合劑被NaIO4氧化能夠促進(jìn)黏附。

鄰苯二酚與UPy分別提供內(nèi)聚力與黏合力，通過(guò)組織剪切黏合測(cè)試確定了其失效機(jī)理，從而能夠了解每個(gè)共聚單體的影響。這一設(shè)計(jì)基于聚甲基丙烯酸酯（PMA），其中UPy-MA為超分子交聯(lián)劑，而多巴胺甲基丙烯酸酯（DMA）具有組織黏附特征（圖1）。作者引入了含有不同低聚乙二醇（OEG）長(zhǎng)度的親水性單體或不同烷基長(zhǎng)度的疏水性單體，探究共聚單體的影響。

圖1 本文的分子設(shè)計(jì)與內(nèi)聚/黏附力形成的機(jī)理

制備得到的黏合劑通過(guò)鄰苯二酚特有的Arnow染料反應(yīng)以探究失能模式。Arnow染料殘留紅色即表明內(nèi)聚破壞，反之則為黏附破壞。由此，通過(guò)優(yōu)化配比能改善材料的內(nèi)聚作用，對(duì)其進(jìn)行改性，

作者首先以UPy-MA,DMA分別與疏水性的甲基丙烯酸丁酯(Bu-MA)和親水性的OEG9-MA進(jìn)行初步研究。Bu-MA聚合物在測(cè)試前失效，表明鄰苯二酚無(wú)法與純疏水聚合物配合實(shí)現(xiàn)黏附。而OEG9-MA在去離子水中逐漸崩解，夠得到16.6±7.5 kPa 的黏合強(qiáng)度，同時(shí)內(nèi)聚被破壞。上述結(jié)果表明，同時(shí)引入疏水與親水的共聚單體，能夠在促進(jìn)鄰苯二酚與組織反應(yīng)的同時(shí)，將UPy與水隔離，能夠有效改善本體性能。相分離形態(tài)的形成對(duì)于提到黏附性能至關(guān)重要。對(duì)不同共聚單體結(jié)構(gòu)的篩選，優(yōu)化得到最優(yōu)共聚單體的組成。只含有單一作用力（內(nèi)聚力/黏合力）的材料的黏合測(cè)試表明，兩者的存在都是高黏合強(qiáng)度所必須的，起到正交的作用。由此，作者得到了黏合強(qiáng)度較高的聚合物組成與配比。

對(duì)上述優(yōu)化的聚合物進(jìn)行進(jìn)一步表征（圖2），發(fā)現(xiàn)其在PBS緩沖液中具有快速的平衡溶脹，在干燥與溶脹的樣品中均體現(xiàn)出交聯(lián)彈性體的典型特征。溶脹未顯著影響材料的彈性模量，證明了UPy交聯(lián)的相分離形態(tài)連接的疏水相在溶脹狀態(tài)下也能夠提供拉伸強(qiáng)度，不過(guò)其作用強(qiáng)度與交聯(lián)強(qiáng)度降低。而原子力顯微鏡表明溶脹后的材料體現(xiàn)出納米相分離的特征，相之間相互連接，且重疊時(shí)其高度圖像與力圖不對(duì)齊。上述結(jié)果表明，有效的納米相分離使其保持優(yōu)異的彈性性能。

圖2 聚合物黏合劑的溶脹動(dòng)力學(xué)、機(jī)械性能與形態(tài)

除了優(yōu)異的黏附性能外，該黏合劑能夠抵抗較大的破裂壓力，從而可以應(yīng)用于封閉醫(yī)源性缺陷，例如腸蠕動(dòng)或孕期的羊膜囊。在PCL背襯與NaIO4處理后，該材料能夠抵抗107.8±19.2 mmHg的爆破壓力。僅采取鄰苯二酚的自氧化作用，不外加NaIO4下，也可產(chǎn)生足以應(yīng)用于多種外科手術(shù)中的爆破壓力（≤20 mmHg），使得該材料具有臨床轉(zhuǎn)化的強(qiáng)大潛力。此外，基于鄰苯二酚的黏合聚合物具有優(yōu)異的生物相容性。

綜上，作者提出了以超分子交聯(lián)下貽貝啟發(fā)的組織黏合劑的設(shè)計(jì)策略，通過(guò)親疏水共聚單體的迭代和調(diào)節(jié)，能夠提供極大的黏合強(qiáng)度；而超分子交聯(lián)能夠改善其內(nèi)聚強(qiáng)度。這一策略具有極大的可擴(kuò)展性，期望利用其他超分子化學(xué)技術(shù)提高其適應(yīng)性。

該篇文章以“Supramolecular Cross-Links in Mussel-Inspired Tissue Adhesives”為題發(fā)表在ACS Macro Letters上。本文的通訊作者是加利福尼亞大學(xué)伯克利分校Phillip B. Messersmith教授。

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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmacrolett.0c00520