作者：徐超* 李冉

單位：國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心 （北京 100081）

內容提要：體外診斷試劑風險管理活動應貫穿于產品整個生命周期，產品從最開始的概念至最終的退市，全生命周期中各個階段均應考慮對產品風險的控制。產品風險管理是保證產品臨床應用安全有效的重要手段，文章對體外診斷試劑風險管理進行淺析，為相關生產企業進行產品風險管理提供一定參考。

關 鍵 詞：體外診斷試劑 風險管理

       體外診斷試劑風險是指產品在臨床應用過程中，傷害發生的概率和傷害的嚴重性，包括對患者的風險，也包括對操作者、其他人員、其他設備和環境的風險。隨著檢驗醫學的快速發展，越來越多的體外診斷試劑應用于臨床。任何體外診斷試劑的臨床使用必然帶來某種程度的風險。風險可能發生在產品正常的工作狀態下，也可能發生在產品失效的狀態下。產品應用的風險可能導致患者、操作者、其他設備或其他人員的傷害[1]。例如，各種原因導致產品假陰性結果可能使患者不能得到及時的治療或處置，假陽性結果可能使患者接受不必要的治療或處置措施等，這些風險均可能導致患者受到傷害；由于操作不當或其他原因導致操作者暴露于產品有毒、有害物質中，這些風險會使操作者受到傷害等。如何科學合理的分析、評價、控制產品風險，使產品在滿足臨床應用的前提下，風險在可接受的范圍內，是產品生產企業、臨床應用機構及監管部門等共同關注的問題。

1.體外診斷試劑風險管理相關法規、標準

      當前，國際上相關醫療器械生產企業普遍實施風險管理，體外診斷試劑生產企業也不例外。產品風險管理離不開相關標準，ISO 14971是風險管理對醫療器械應用的重要標準，其中涵蓋體外診斷試劑[2]。ISO 14971 標準于2000年由國際標準化組織（ISO）和國際電工委員會（IEC）兩個技術委員會成立的聯合工作組（JWG1）制訂并發布，2007 年與2019 年JWG1對該標準進行了修訂，目前現行有效的為第三版標準[3]。我國等同采用ISO 14971《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》制訂并發布了YY/T 0316《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》。

       產品風險管理是我國監管部門對產品安全有效進行評價的關注點，《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014 年第44 號）對產品風險管理資料進行了要求，明確提出在產品預期用途等多個方面對產品進行風險分析、風險評價并形成相應的風險控制措施，形成風險管理報告。產品的風險分析應當符合相關行業標準的要求；對于變更注冊，應提交與產品變化相關的產品風險分析資料。然而，注冊申報資料中遞交的產品風險分析資料僅為產品風險管理資料的一部分，生產企業應在產品研制、生產等全生命周期中對產品風險分析、風險評價、風險控制措施的實施及驗證、剩余風險的可接受評定等活動形成文件記錄，并按要求保留，如技術審評過程中需查閱，申請人應如實提供。

2.基本要求

       與醫療器械產品類似，體外診斷試劑風險管理的主體和主要責任人應為生產企業，生產企業應充分考慮現有技術發展水平、及各利益相關方（患者、醫療衛生部門、公眾等）風險可接受水平等因素，對產品的安全包括風險的可接受性進行判斷，以決定產品按其預期用途上市的適宜性[4]。同時，生產企業在產品風險管理過程中，還應將產品安全信息載明于產品說明書、包裝標簽或其他載體中，將其告知患者、臨床使用機構、產品經營機構等利益相關方，以便于后者對產品經營、使用過程中相關風險的管理。

       體外診斷試劑風險管理涵蓋產品設計開發、產品上市、生產、運輸、使用、退市等各個環節，產品的風險管理可與產品生產質量管理體系結合起來。如：在產品實現過程中應考慮風險管理，將風險管理過程形成文件；產品設計輸入應包括適用風險管理的輸出；設計和開發的更改應考慮對產品風險的影響等。產品風險管理為動態持續過程，風險管理活動不應在產品上市后終止，應繼續收集產品生產和使用后的信息，將收集到與產品風險有關信息輸入至風險管理過程中，重復實施風險分析、風險評價、風險控制等活動，并修改完善或補充原已采取的風險控制措施，進入又一輪的風險管理過程，只要該產品尚未退市，則生產企業的風險管理活動就沒有完結，需要持續進行。

2.1 產品風險分析

      生產企業進行體外診斷試劑風險分析，應首先識別可能影響產品安全的特征，這個過程是識別產品危險（源）的基本步驟。體外診斷試劑安全特征的識別主要包括以下幾個方面：①預期用途的識別：體外診斷試劑品預期用途多樣，此項特征識別應考慮預期使用人員、使用環境、臨床適應癥、樣本類型、操作程序等，此外關于產品說明書的設計及內容也是預期用途特征識別的重要內容；②可能的使用錯誤識別：體外診斷產品的使用錯誤指的是使用者未按照生產企業規定的要求進行使用，此項內容包括操作者、臨床醫生及患者（自測用產品）對產品的錯誤使用等；③與安全有關的特征識別：與其他醫療器械產品不同，體外診斷產品與安全有關的特征識別包括產品自身化學、生物特征以及不同產品的性能特征、依賴性特征、輔助的患者信息等。

       生產企業在產品安全特征識別的基礎上，識別已知的和可預見的危險（源）。因體外診斷試劑自身特點，并不與患者直接接觸，故產品對患者的風險主要體現在由錯誤的檢測結果導致對患者采取的不當的醫療處置措施，進而對患者造成的傷害。錯誤的檢測結果可能由以下原因導致：產品本身性能、產品故障及產品正常情況下產生的錯誤分析結果等。在識別風險（源）的同時，應對風險（源）可能導致的危險情況進行識別，例如，針對病原體檢測產品，可能由于檢測結果的假陰性而導致患者錯過最佳治療時機或使醫療衛生機構不能及時隔離傳染源，進而對患者本身和患者接觸者帶來危害。

       生產企業在風險分析過程中，應對患者的風險進行估計，根據正常和故障兩種條件下，對每一個被識別的危險情況產生傷害的嚴重度及危險發生概率進行估計。體外診斷產品的預期用途決定了其不正確的結果可能導致患者傷害的嚴重度，對于傷害嚴重度的估計應考慮產品自身臨床意義（如：診斷、輔助診斷、治療監測、預后評估等），患者疾病特征（重癥疾病、慢性疾病等），臨床醫生對患者處置措施決策過程對產品檢測結果的依賴性等[5]。對危害的嚴重度的估計過程中，適當的、合乎要求的專業醫療知識的輸入是必須的。與其他醫療器械產品類似，體外診斷試劑使用導致傷害發生的概率取決于一系列事件的概率的積累，例如，對于臨床機構應用產品危害發生的概率是以下概率的積累：產品本身產生錯誤的結果，檢驗人員未能識別錯誤結果，臨床醫生未能識別此錯誤結果，臨床醫生錯誤處置等。因此，在危害發生概率的估計時，應考慮危險（源）產生階段（產品生產、實驗室檢測、臨床決策等），檢測實驗室預防體系，檢測人員與臨床醫生專業水平等方面。很少有專門資料對危害發生的概率進行定量估計，因此對于實驗室用產品及患者自用產品的危害發生概率的估計應綜合產品應用過程中可能導致危害發生的人員、環境、管理體系等諸多因素。

2.2 產品風險評價

       產品風險評價的深度應與危害發生的嚴重度相適應。因體外診斷產品種類繁多、用途各異，生產企業應針對自身產品特點設定風險的可接受標準。生產企業應在自身風險可接受的方針下，制定風險的可接受準則，風險可接受準則的制定可參考相關適用的標準、已上市的同類產品風險、臨床評價資料等。風險認知不同于由經驗決定的風險估計，因此在決定風險可接受標準的同時，應充分考慮廣大利益相關方對風險的認知，為滿足公眾意見的期望，對于某些風險可能需要額外關注，例如對于基因序列測定相關產品，對于人種基因信息的保護應額外關注。

2.3 產品風險控制

       對產品風險的控制主要聚焦在兩個方面：①降低危害產生的嚴重度；②降低危害發生的概率。體外診斷試劑的臨床用途很大一部分在于影響醫療決策，如醫療決策對患者危害的嚴重度取決于產品檢測量值，則可通過控制產品檢測量值的準確性、精密性等降低傷害的嚴重度，如產品為定性產品，檢測結果僅分為正常/異常或陰性/陽性，則很難降低產品對患者危害的嚴重度。對于不正確的結果對患者的風險，生產企業應考慮降低危害發生的概率。

       生產企業控制風險的措施應采取以下順序：首先，通過設計取得固有安全的方法力求降低產品風險，例如，為確保產品滿足臨床需求，而改進相關原材料、生產工藝等，進而改進產品性能特征，如準確性、特異性等；其次，如無法通過產品設計降低產品風險，則采取一定的防護措施，降低不正確的結果報告給檢驗人員、醫師、患者的概率，例如，檢測程序中設置一系列各種質控，將不正確的結果識別出來等；再次，如防護措施不可行或無法有效降低產品風險的時，應向使用者提供安全信息，如避免危險情況發生所必須的特殊說明、警告和其他信息等[6]。

       風險控制過程中，對風險控制措施的有效性應有充分驗證。對于危害嚴重度和發生概率較低的風險，可通過評審投訴文檔進行驗證；對于傷害的嚴重度和發生概率高的醫療器械，可能需要進行前瞻性調查，以驗證風險控制的有效性。前瞻性調查包括產品在設計生產過程中的產品自身性能因素、使用者人為因素、環境因素、產品質控體系因素的調查。

       產品風險控制的結果為所有識別的風險降到最低，并在可控制的范圍內。通常，如果所有可行的風險控制措施對風險的降低水平，均不能滿足風險的可接受標準的情況下，說明產品的設計存在缺陷，應予放棄，然而有些情況下，使用該產品的所期望的臨床受益超過了該產品的風險，較大的風險被判為可接受也是合理的。即，如產品經風險控制后產品預期應用受益大于風險，則可考慮接受產品存在的風險。收益是否大于風險的判定是一個較為復雜的過程，其中應包括各利益相關方對風險收益的評估，評估過程中，應包括一些具有臨床經驗和相關專業知識人員的判定。

2.4 產品上市后監視

      體外診斷試劑的風險管理應在產品整個生命周期中，不應以產品上市為終點，上市后對產品信息的收集以及持續的風險管理是產品風險管理的重要組成部分[7]。生產企業可通過內部監視和外部監視獲得產品相關信息，內部監視包括：過程監視，穩定性監視，質控品檢測，接受檢驗，設備可靠性測試，確認活動等；外部監視包括：不良事件報告，用戶投訴信息，實驗室內部質控，外部質控（室間質評）等。此外，產品上市過程中發布的一些標準，如對產品風險存在影響，也應納入風險管理中。

3.小結

       體外診斷試劑風險管理是體外診斷試劑產品設計開發過程中的一個重要活動。針對每一個特定產品開展風險管理時，制造商可以參考借鑒其他類似醫療器械風險管理的經驗和做法，但由于產品風險管理是高度個性化的活動，因此，制造商應在應用類似產品風險管理共性的基礎上，應結合本企業實際情況和產品特點開展個性化的風險管理。產品風險管理須將每一個特定的產品的歷史風險、現實風險緊密地聯系起來并預見未來可能的風險，相互結合、有機構成規范的風險管理活動。風險管理是一個追溯產品的歷史風險，確定醫療器械的現實風險、跟蹤研究醫療器械未來的風險的持續的、動態的、不斷完善的風險管理過程。