醫(yī)療器械未知可瀝濾物評價方法建立及表征技術審查指導原則

 

一.前言

對醫(yī)療器械進行充分的化學表征是醫(yī)療器械產(chǎn)品設計開發(fā)環(huán)節(jié)中重要內(nèi)容，可以為材料的選擇、工藝優(yōu)化等提供證據(jù)，同時醫(yī)療器械的化學表征提供了醫(yī)療器械生物學評價和毒理學風險評估所必須的信息，除此之外，化學表征還可以：

1.支持再處理醫(yī)療器械的生物學安全性；

2.臨床使用條件下可瀝濾物的識別和量的確定可用于支持毒理學風險評估；

3.在臨床接觸性質(zhì)相同時，支持醫(yī)療器械與市售器械的等同性；

4.支持生產(chǎn)工藝（如滅菌工藝、清潔工藝等）、生產(chǎn)地址、材料或組件、供應商等發(fā)生變更時，與市售器械的等同性；

5.支持擬用材料與市售器械/材料在材料組成或浸出物譜（extractable profile）方面的等同性；

6.支持器械終產(chǎn)品與原型器械（prototype device）的等同性評估；

7.針對器械的臨床預期應用，支持新材料的篩選等。

需要說明的是，單純的化學表征一般不足以證明器械/材料的等同性，

也不足以確定器械/材料的生物相容性，需要由具備專門知識且經(jīng)驗豐富的人評估其充分性，必要時需要結合毒理學資料、器械/材料的物理學特征、后續(xù)處理、臨床用途等進行綜合評估。

醫(yī)療器械的化學表征一般包括確定產(chǎn)品組分成分研究（如產(chǎn)品結構、成分、理化特性等），浸提研究（extractable study）、可瀝濾物研究（leachable study）等，可瀝濾物研究是醫(yī)療器械化學表征的重要內(nèi)容。醫(yī)療器械可瀝濾物（Leachables）是指醫(yī)療器械或材料在臨床使用過程中釋放出的物質(zhì)的統(tǒng)稱，一般包括滅菌殘留劑、工藝殘留物、降解產(chǎn)物以及材料中的單體及添加劑（包括穩(wěn)定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑等）等。作為醫(yī)療器械生物學評價的一部分，需要評估醫(yī)療器械產(chǎn)品在與人體直接或間接接觸并發(fā)揮作用的過程中，可瀝濾物對人體安全性方面的潛在風險。根據(jù)可瀝濾物研究體系不同，分為根據(jù)相關信息識別的已知可瀝濾物（Target Leachables）和根據(jù)未知可瀝濾物研究體系鑒別的未知可瀝濾物(Unspecified or Unknown Leachables)。本指南即提供了未知可瀝濾物研究體系的一般要求。

隨著現(xiàn)代分析技術及評價理念的進步和完善，包括風險管理下醫(yī)療器

械生物學評價理念的不斷完善，以未知可瀝濾物評價體系為基礎的可瀝濾物研究表征體系已成為醫(yī)療器械化學表征的重要組成部分，從而在醫(yī)療器械生物學評價等前述應用中，發(fā)揮著不可或缺的重要作用。

本指導原則是對醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究評價方法及表征技術的一般要求，申請者應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性和研究目的對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并對在研究過程中評價技術的設計、實施、結果的應用的科學性和合理性進行充分的闡述。

本指導原則旨在幫助和指導申請者對醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助于審評機構對該類產(chǎn)品進行科學規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導原則是對申請者和審查人員的指導性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時的進行調(diào)整。

 

二.適用范圍

本指導原則適用于醫(yī)療器械注冊申報或產(chǎn)品開發(fā)等環(huán)節(jié)時，針對不同評價目的，在進行未知可瀝濾物研究時，對醫(yī)療器械未知可瀝濾物評價方法建立和表征提供參考。

 

三.未知可瀝濾物表征研究方法及一般步驟

作為醫(yī)療器械生物學評價的一部分，尤其是作為醫(yī)療器械毒理學風險評估必不可少的研究步驟，未知可瀝濾物的研究程序必將與毒理學風險評估存在著不可分割的聯(lián)系。因此，結合風險評估的要求，未知可瀝濾物研究的一般程序如下：

首先，是進行擬研究器械與未知可瀝濾物表征相關的充分的信息收集；其次，根據(jù)所研究器械的臨床使用特性，論述并選擇適宜的浸提參數(shù)。由于相當數(shù)量的醫(yī)療器械臨床使用特點決定了無法開展臨床使用條件下的可瀝濾物研究，因而浸提參數(shù)的選擇和論述尤為重要。在此基礎上，應采用適宜的混合參考物和內(nèi)標開展系統(tǒng)適用性試驗和評估。

在上述所收集信息，尤其是臨床使用信息，結合所選擇的浸提參數(shù)，尤其是浸提比例等參數(shù)的基礎上，計算和確定分析評估閾值（AET），并確認AET值是否高于分析方法的定量限（LOQ）值。當AET低于分析方法的LOQ時，可以考慮是否可以通過改變浸提參數(shù)提高AET或者采用靈敏度更高的分析方法，從而確保分析體系的LOQ值能夠滿足AET的使用要求。如果通過上述方法改變?nèi)匀粺o法獲得AET高于LOQ的結果，則可能需要考慮論述并使用所對應分析方法的LOQ代替AET，并給出合理的依據(jù)。

完成AET確認（或最終不得不采用LOQ代替AET），后續(xù)的研究則進入到未知可瀝濾物分析體系的建立和驗證過程，以及隨之完成的定性、半定量/定量研究。通過毒理學風險評估判定來自器械的可瀝濾物風險是否可接受。若風險可接受，則結束未知可瀝濾物表征。在毒理學風險評估過程中若發(fā)現(xiàn)風險不可接受，則考慮浸提參數(shù)的選擇是否采用了嚴于臨床的浸提過程，若是，則可以通過改變浸提參數(shù)，使得浸提參數(shù)更加接近于臨床實際，重新確認浸提參數(shù)，同時，重新進行上述研究步驟。

若已采用了接近于臨床使用的浸提參數(shù)，采用替代溶劑獲得的可浸提物研究結果不能支持等同性，或者通過毒理學風險評估，判定此結果不能接受，則可以考慮器械是否具有開展實際接觸條件下（如血液接觸）的可瀝濾物研究的可行性。若可行，可進一步開展實際接觸介質(zhì)的可瀝濾物研究，并結束未知可瀝濾物表征，形成報告用于進一步的毒理學風險評估。若器械臨床接觸性質(zhì)決定不能開展實際接觸介質(zhì)的可瀝濾物研究，如某些組織接觸的植入物，則可以考慮開展經(jīng)論述的、模擬生理環(huán)境的未知可瀝濾物表征的可行性，完成未知可瀝濾物表征，形成報告用于進一步的毒理學風險評估。

對各環(huán)節(jié)的論述及注意事項可參考附錄A流程圖并參考后續(xù)討論。

(一) 信息收集

充分的信息搜集能有助于產(chǎn)品的可瀝濾物研究分析，可以為后續(xù)未知可瀝濾物的定性提供更精確的信息，因此進行生物學評價特別是化學表征的首要步驟是進行充分的信息收集。信息的收集可包括器械的結構及材料組成、來自原材料供應商的信息、擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關的文獻信息、器械的生產(chǎn)工藝信息、已有的歷史數(shù)據(jù)庫信息、臨床應用信息等。

上述信息主要預期用于未知可瀝濾物實驗研究，并不一定作為全部遞交資料內(nèi)容。況且上述信息在實際收集過程中也不一定全部具有可獲性。信息收集的主要目的仍然是盡可能地服務于未知可瀝濾物的表征。

具體考慮的信息如下：

1）器械的結構及材料組成信息：包括構成擬申報器械的組件或成分名稱、每種組件或成分的材料名稱、材料或成分的CAS號、材料供應商來源及牌號（若有）、每個組件或成分是否與人體接觸、以何種形式接觸（如，直接、間接或不接觸等）。

2）來自于原材料供應商的信息：包括每種原材料添加劑名稱、添加劑的CAS號、每種添加劑的組成比例（若可行）、原材料工藝信息和加工助劑信息（若可行）、材料分析證書等。

3）擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關的文獻信息：包括但不限于材料/器械的基本理化特性，如溶解特性、是否為可吸收材料/可降解的材料/器械，若為可降解材料/器械，來自文獻或已有數(shù)據(jù)庫中確認的降解機理、降解產(chǎn)物或相互作用產(chǎn)物。還包括與材料或器械相關的來自文獻或歷史數(shù)據(jù)庫的可瀝濾物信息等。

4）器械的生產(chǎn)工藝信息：包括材料/器械的生產(chǎn)工藝流程圖、關鍵參數(shù)（如溫度）、加工助劑（若有，如清洗劑、潤滑劑、脫模劑等）名稱及CAS號，若為滅菌產(chǎn)品，滅菌方式及關鍵參數(shù)（若可行）等。

5）已有的歷史數(shù)據(jù)庫信息：該部分信息是基于風險評估理念減少不必要的實驗研究和增加研究可靠性和可信性的重要手段。材料/器械的歷史數(shù)據(jù)庫信息除可能包含以上所描述信息外，結合擬申報器械的臨床應用性質(zhì)，來自于材料/器械的已知可瀝濾物、未知可瀝濾物、降解特性及降解產(chǎn)物、反應產(chǎn)物及中間產(chǎn)物等的實驗研究結果，包括研究方法所形成的數(shù)據(jù)庫，是開展擬申報材料/器械未知可瀝濾物研究的重要輸入。甚至是在某些情況下，經(jīng)過充分評估，有可能成為免除新的可瀝濾物研究的重要依據(jù)。

6）與未知可瀝濾物研究相關的臨床應用信息包括：臨床接觸途徑、接觸時間及頻率、應用人群、臨床使用方式：如，參照說明書或其他相關文件獲得的每天最大使用量信息、使用前的處理方式（若適用），如清洗、預沖、預加熱、預混等、是否在位聚合等特殊使用信息、若為可吸收產(chǎn)品，預期的體內(nèi)降解時間等。

上述1）～5）信息收集的結果可用于：1）在材料/器械未知可瀝濾物研究體系建立過程中幫助選擇適宜的相關參考品，用于分析體系的系統(tǒng)適用性開發(fā)、建立，以及方法學的界定（method qualification）等；2）在對浸提物譜（extractable profile）/可瀝濾物譜（leachable profile）進行未知可瀝濾物鑒別時，上述信息的獲得也是對未知可瀝濾物鑒別及最終確認的重要支持證據(jù)之一；3）前述信息也是對未知可瀝濾物來源進行解釋的重要依據(jù)之一。而6）的信息收集是建立分析評估閾值（AET）、確定浸提方式的必須要素，如考慮采用極限浸提、加嚴浸提、模擬浸提，包括模擬參數(shù)等。另外，在通過半定量(semi-quantitative analysis)或定量分析（quantitative analysis）獲得的可瀝濾物進行毒理學風險評估時，也是毒理學家在評估過程中所需的必要信息。

需要說明的是，某些情況下1)～5）的信息可能由于各種原因不能全部獲得，由于上述信息收集的目的是有助于未知可瀝濾物表征，如果在實際未知可瀝濾物研究過程中根據(jù)需要進一步獲得材料成分信息，可以參照本指導原則建立的未知可瀝濾物體系進行研究以獲得所需信息。所不同的是，這種以材料組成信息為目的的浸提研究一般采取消解、溶解或極限浸提方式，但這種以材料表征為目的可浸提物研究不應視為信息收集的必須步驟。

由于未知可瀝濾物研究一般會采用毒理學關注閾值TTC（相關標準參見ISO/TS21726）來導出分析評估閾值（AET）并應用于未知可瀝濾物評價體系，因而，在信息收集階段，基于已獲得的信息，某些情況下可能需要考慮是否存在ISO/TS21726所提到的特殊關注化學物質(zhì)的可能性。

（二）建立分析評估閾值（AET）

未知可瀝濾物和可浸提物分析過程是采用一種旨在發(fā)現(xiàn)、鑒定和半定量的篩選分析方法進行分析，最終形成可浸提物譜（extractable profile）和可瀝濾物譜（leachable profile）的一個過程。由于可浸提物和/或可瀝濾物的多樣性，以及分析方法的靈敏性等原因，以及毒理學關注閾值的考慮，不一定需要對所有的物質(zhì)均進行定性定量分析。因此對于未知可瀝濾分析的首要任務就是建立分析評價閾值（AET），當未知可瀝濾物的量高于該閾值時，需要對其進行定性和定量分析以進行充分的毒理學風險評價；當未知可瀝濾物的量低于該分析評價閾值時，則可以在不知曉其化學結構和毒理學信息的情況下默認其毒理學風險可接受。

AET的建立一般是根據(jù)毒理學關注閾值(TTC)或安全閾值（SCT），并充分考慮用于浸提的產(chǎn)品數(shù)量、浸提液體積以及基于篩選方法的分析不確定因子等因素換算后得到，具體計算公式如下：

其中：DBT ——基于劑量的閾值，如采用TTC或SCT

       A——浸提研究使用的器械數(shù)量

       B——浸提溶劑體積

       C——臨床每天使用器械數(shù)量

       UF——不確定因子

其中，需要注意的是：

1)    采用TTC計算AET時，TTC的數(shù)值可參照ISO/TS21726，但當信息收集過程中表明器械或材料中含有ISO/TS21726所提到的特殊關注化學物質(zhì)，AET并不適用于該類物質(zhì)的評估。

2)    盡管已確定單一金屬的允許日接觸量（PDE），但尚未確定適用于所有金屬的基于劑量的閾值（DBT）。因此，實際上，AET僅適用于有機可浸提物或可瀝濾物。

3)    為了保證毒理學風險評估更全面、準確、有效，確保分析方法能夠滿足毒理學風險評估的要求，分析方法的定量限（LOQ）必須低于AET。但在某些情況下，當系統(tǒng)靈敏度不能滿足AET要求時，也可以采用LOQ作為AET。如一些體積較大的醫(yī)療器械采用模擬浸提時。但是毒理評估中要考慮AET和LOQ的差異，并對差異合理性進行論述。

4)    不確定性因子UF的選擇及建立，可參考未知可瀝濾物分析體系部分中系統(tǒng)適用性論述。

（5）當研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品中可能存在前述特殊關注物質(zhì)時，應首先考慮能否

直接更改產(chǎn)生該物質(zhì)的材料或?qū)ΜF(xiàn)有工藝進行優(yōu)化以將其含量降至最低，并開發(fā)高靈敏度的專屬的并滿足更低的檢測限和定量限的檢測方法對其進行檢測及安全性評估。

（三）浸提條件選擇

基于風險評估的需要，進行未知可瀝濾物研究時需要確定假設的最不利情況下的化學釋放，以評估其最惡劣環(huán)境下的可能風險。例如，在臨床使用過程中，器械的全部成分都被個體吸收，則視為醫(yī)療器械產(chǎn)生的化學影響達到最高程度。例如，某些植入式醫(yī)療器械預期在臨床使用過程中溶解，或者外部接入器械在臨床使用過程中可瀝濾物的完全析出，還應考慮其它因素，例如醫(yī)療器械的體積等。除此之外，假設的最不利情況還包括產(chǎn)品風險最大的規(guī)格型號、最長使用時間、接觸介質(zhì)等，以便重現(xiàn)可瀝濾物最大人體暴露量相關的使用條件。

 

1.概述

浸提旨在獲取等于或超過臨床使用中產(chǎn)生的可瀝濾物的可浸提物譜，但又不會對材料或可浸提物譜產(chǎn)生不良影響（例如，材料的降解、可浸提物的化學改變等）。這樣做可提供至少與醫(yī)療器械的可瀝濾物譜同樣廣泛的浸提物譜，即可浸提物譜應盡可能全面反映可瀝濾物及其水平。然而，應注意某些情況下并非所有可瀝濾物均必然存在于浸提物譜中，例如可降解產(chǎn)品等。

另外，采用了與模擬使用條件有較大差異的浸提溶劑、浸提方法時，所獲得的可浸提物可能很難完全反映出模擬使用條件下獲得的每種可瀝濾物特征。

通常情況下，用于化學表征的浸提研究的應用包含以下四個方面：

1）用于生成醫(yī)療器械構造或制造材料的化學信息；

2）用于生成醫(yī)療器械或材料最壞情況下的可浸提物譜；

3）用于生成醫(yī)療器械或材料在臨床使用條件下（模擬浸提）的可浸提物譜；

4）用于化學表征數(shù)據(jù)與ISO 10993中所述的生物學試驗結果關聯(lián)性分析。

一般來說，浸提都是一個復雜過程，受時間、溫度、表面積與體積比、浸提介質(zhì)和相對于浸提介質(zhì)的供試品中物質(zhì)分配行為等方面的影響，同時可能還包括考慮材料自身的化學特性。通常，浸提條件不應改變供試品，因為改變供試品可能會導致供試品所釋放的可浸提物數(shù)量和／或類型發(fā)生變化。總的來說，為了確保風險評估的充分性，可浸提物研究應至少考慮以下原則：

1）未知可瀝濾物研究的分析方法應是基于掃描技術來完成的，因而應選擇高靈敏度、高選擇性的分析方法進行，以盡可能的識別所有潛在的可瀝濾物，并對高于AET的物質(zhì)進行定性定量分析。因此分析方法體系應確保能檢測到所有潛在的浸提物，且能夠為浸提物鑒別提供足夠的信息，同時可進行半定量或定量分析。

2）如果采用加嚴浸提或極限浸提，應對浸提條件進行論述，以確保浸提條件不會對浸提物產(chǎn)生影響，從而導致研究結果與臨床實際接觸情況相關性差。

 

2.浸提及參數(shù)的論述

浸提的主要目標是獲得至少與器械可瀝濾物譜一樣全面的可浸提物譜，這意味著可浸提物譜應盡可能包含所有可瀝濾物，并且濃度不低于可瀝濾物濃度。但必須限制過高估計的程度，例如，過高估計可浸提物濃度，會增加毒理學風險評定中的不確定性，過嚴的浸提條件也可能會導致可浸提物譜發(fā)生改變并產(chǎn)生降解產(chǎn)物。一般來說，浸提條件的選擇常需要考慮以下因素：

2.1 浸提方式。常用的浸提方式包括模擬浸提、加嚴浸提、加速浸提和極限浸提（具體可參考GB/T 16886.12和GB/T16886.18中給出的定義）。由于浸提物研究的主要目的是建立醫(yī)療器械或材料的最壞或臨床使用條件下的可浸提物譜，因此推薦的浸提方式是嚴于臨床的加嚴浸提或極限浸提，對于某些在實驗室內(nèi)可實現(xiàn)臨床條件重現(xiàn)的器械，可選擇模擬浸提。

極限浸提可建立從醫(yī)療器械或材料中浸提的最大可浸提物的量，即醫(yī)療器械或材料在臨床使用/壽命期間可能釋放的可瀝濾物量的最大量。加嚴浸提是指在加嚴浸提條件（在一個或多個維度方面，相對于臨床使用條件）完成的浸提。例如，考慮到以下一種或多種情況：1）浸提溫度超過臨床使用溫度；2）浸提時間超過臨床使用時間；3）介質(zhì)的浸提能力超過臨床接觸溶液的浸提能力；4）器械表面積與浸提溶劑體積比超過臨床使用接觸量。為了保證毒理學風險評估的充分性，所采用浸提條件應至少與臨床使用條件一樣。

一般來說，加嚴浸提可用于短期或長期接觸醫(yī)療器械的分析。由于持久接觸和很多長期接觸類器械，很難模擬其臨床使用條件，對于該類器械一般選擇極限浸提，論證需充分考慮到介質(zhì)的pH、極性、浸提溫度、比表面積等因素的影響。當極限浸提和加嚴浸提結果不能滿足毒理要求時，可采用以時間設計為目的的浸提動力學研究，如測定每日釋放量，繪制趨勢圖。

對于需要進行未知可瀝濾物研究的器械，在未知可瀝濾物表征階段，也可采用極限浸提，以獲得盡可能多的信息，同時便于初步的毒理學風險評估。若風險可接受，則不必進行加嚴和模擬浸提。如果極限浸提結果不能滿足毒理學要求，可考慮加嚴浸提或模擬浸提。同時也可以直接選擇模擬浸提或加嚴浸提，一般情況下模擬浸提是通過使用模擬臨床使用條件的浸提條件（即溫度和持續(xù)時間）使用合適的浸提溶劑來完成浸提。如果選擇使用替代溶劑進行模擬浸提，應論述替代溶劑的合理性。

對可降解醫(yī)療器械某些情況下，浸提過程可能不能體現(xiàn)臨床使用過程中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物或其他副產(chǎn)物，因而宜采用其他途徑獲得該類信息，如文獻研究、體內(nèi)/體外降解研究。一般情況下，宜優(yōu)先考慮文獻研究，而對于大多數(shù)材料或器械來說，可能充分的文獻研究即可完成該類信息的輸入。上述研究結果，需要時，可在毒理學風險評估過程中一并納入考慮。

2.2 浸提的重復次數(shù)。大多數(shù)情況下每種浸提溶劑一般需要進行兩平行浸提，但是對于一些可變性較高的器械或材料，如原位聚合的器械和可吸收器械，可能需要三平行浸提。如果在進行平行制備時發(fā)現(xiàn)浸出物譜有較大變異性，尤其是化合物數(shù)量的顯著不同，宜首先考慮分析系統(tǒng)的原因調(diào)查，以對是否需要增加浸提次數(shù)進行確認。

2.3 浸提溶劑選擇。浸提溶劑的選擇是保障化學表征充分的重要因素，在選擇浸提介質(zhì)時，應考慮器械或材料在臨床接觸介質(zhì)的性質(zhì)，比如酸堿性，極性等。浸提溶劑首先不應引起測試器械或材料的改變，因為這種變化可能會導致釋放的可浸提物的量和/或類型的改變。也不應該影響浸提物譜，如果存在這種情況應在報告中給予論述，如使用醇類浸提溶劑時可能考慮會與有機酸類浸提物發(fā)生酯化反應的可能性。

浸提溶劑的選擇可能涉及一種或多種浸提溶劑，由于未知可瀝濾物的不確定性，某些情況下，單一浸提溶劑可能并不能保證可浸提物譜能有效涵蓋可瀝濾物譜。例如血液接觸類器械一般選擇極性和中等極性溶劑，對于長期及持久接觸植入物，一般使用極性、中等極性和非極性三種不同極性溶劑。同時對于某些間接接觸醫(yī)療器械，可以使用單個浸提溶劑來重現(xiàn)預期的接觸液體，例如充填氯化鈉注射液的預充式導管沖洗器，可選擇使用充填的氯化鈉注射液作為浸提溶劑。對于金屬元素的浸提研究時，可選擇使用生理鹽水或模擬人體組織液的弱酸溶液作為浸提溶劑，必要時還需要進行有機溶劑的浸提研究，例如某些含有有機金屬催化劑的器械。

無論選擇何種浸提溶劑，都應對浸提溶劑的選擇過程進行論述。另外，溶劑的選擇可能綜合考慮器械臨床接觸性質(zhì)、溶劑與器械的兼容性和溶劑與分析方法的兼容性等因素。關于溶劑與器械的兼容性，已在“2.3浸提溶劑的選擇”中描述。關于溶劑與分析方法的兼容性，主要考慮與分析方法所使用儀器的兼容性，如實踐當中，對中等極性性溶劑的選擇通常以醇類為主，兼顧考慮了LC和GC方法的兼容性。又如，采用緩沖液或水做溶劑進行GC/MS分析時，如果采取直接進樣方式，會因為水的蒸氣體積，鹽類效應等影響分析結果及色譜設備。所以，一般會進行液液萃取將緩沖液或水中的有機化合物轉(zhuǎn)移到合適的有機溶劑比如二氯甲烷或正己烷當中，再進行氣相-質(zhì)譜分析。”

2.4浸提技術。提取方式可分為“傳統(tǒng)”和“現(xiàn)代”兩大類。通用的傳統(tǒng)浸提技術包括索氏提取、超聲提取、震蕩提取和回流提取等；現(xiàn)代的浸提技術包括微波輔助萃取、流體萃取、超臨界流體萃取等。由于現(xiàn)代技術一般用于已知物的處理和制備，并沒有很多的驗證用于未知可瀝濾物研究，例如，某些情況下可能會造成可瀝濾物譜發(fā)生較大改變而產(chǎn)生分析假象，因而現(xiàn)代技術的應用需要經(jīng)過合理的論述或驗證。各種浸提技術都具有各自的優(yōu)點和局限，如回流的效率較高，但提取介質(zhì)為水溶液時，由于水的沸點較高，回流則過于苛刻，可能導致某些有機可提取物發(fā)生進一步的降解。索氏提取雖然可避免溶劑沸點帶來的分析假象，但由于較大的溶劑體積可能為分析體系靈敏度帶來一定挑戰(zhàn)。由于“傳統(tǒng)”浸提技術經(jīng)濟可行且易于操作，同時“傳統(tǒng)”浸提技術應用時間久，各種浸提技術的功能和性能是眾所周知的，并且有充分的記錄，因此相對而言“傳統(tǒng)”浸提技術應用更為普遍。

無論采取任何“傳統(tǒng)”或“現(xiàn)代”浸提技術，申請人都應充分考慮其技術和實際限制，以及與醫(yī)療器械臨床應用的相關性及兼容性。浸提過程不應有影響評價的額外引入物質(zhì)甚至干擾最后的安全性評價，應通過空白對照試驗等方式確認。

除此之外，某些情況下可能需要進行釋放動力學研究，例如某些植入式可降解材料，因可能存在化學物質(zhì)不均勻釋放，應考慮特定降解時間點未知可瀝濾物峰值釋放等極端條件。再比如在上述浸提參數(shù)設計中，采用極限浸提或加嚴的浸提，尤其是采用“（三）浸提條件選擇中2.1”所述浸提技術獲得的可浸提物不符合毒理學風險評估要求時，則可能會模擬更加接近實際使用的浸提技術，如采用37℃，并選擇便于進行毒理學評估的適宜的取樣時間點，獲得浸提曲線。這種情況下的浸提研究可能會需要更長的浸提時間。

 

3.浸提液的制備（必要時）

為了盡可能防止可浸提物的丟失，原則上應盡可能對浸提液直接分析，盡可能不采用其它方式對浸提液進行處理。

但某些情況下可能需要對浸提液進行一定的制備才能進入分析程序。例如由于浸提溶劑與儀器的兼容性問題，可能需要對浸提液進行轉(zhuǎn)換才能實現(xiàn)分析。需要時，可在溶劑轉(zhuǎn)換過程中同時完成浸提液的濃縮。由于溶劑轉(zhuǎn)換容易造成可瀝濾物/浸提物的損失，因而一般需要通過加標回收實驗，即通過加入不同極性及離子化物質(zhì)等驗證溶劑轉(zhuǎn)換的可靠性。再比如，有些情況下，衍生化可能有助于某些未知可瀝濾物的識別，這種情況下就需要注意衍生化反應的充分性以及可能帶來的干擾等問題。而對于某些器械，如動物源或植物源可吸收產(chǎn)品獲得的浸提液有可能存在渾濁等現(xiàn)象，在確認渾濁等現(xiàn)象的基礎上，可采取離心、過濾、溶劑轉(zhuǎn)換等處理方式。一般需要對收集到的不溶性物質(zhì)進行化學表征，如紅外表征，或適宜溶劑復溶后的定性定量，同時論述不溶性物質(zhì)的來源。無論采用何種處理方式，均應充分的記錄和闡述。某些特殊情況下，對于復雜基質(zhì)可能需要溶劑轉(zhuǎn)換實現(xiàn)未知可瀝濾物掃描。

 

（四）未知可瀝濾物分析體系的建立

未知可瀝濾物表征，與已知可瀝濾物（目標可瀝濾物）測定的最大不同，在于建立一套可靠的未知可瀝濾物分析體系。該分析體系為多種分析技術聯(lián)合體系，并采用未知可瀝濾物掃描模式實現(xiàn)未知可瀝濾物發(fā)現(xiàn)的過程。分析體系應該在現(xiàn)有技術水平上，符合毒理學風險評估原則下，保證對浸提物的可靠發(fā)現(xiàn)、鑒別和定量，即分析體系應保證具有足夠的靈敏度和分離各種化學結構的潛在可瀝濾物的能力，同時完成未知可瀝濾物的半定量。

未知可瀝濾物分析體系的建立需要考慮系統(tǒng)適用性、方法學考察、定性和定量研究等方面，其中系統(tǒng)適用性是開發(fā)建立未知可瀝濾物分析體系的重點。

 

1. 系統(tǒng)適用性

系統(tǒng)適用性試驗主要是為了考察分析系統(tǒng)和參數(shù)是否適合于研究體系。可以采用經(jīng)論證和確認的替代化合物，建立和確認組成未知可瀝濾物分析體系的每種分析技術進行系統(tǒng)適用性驗證。系統(tǒng)適用性驗證考慮的重點包括：

1）靈敏度，分析方法的定量限小于或等于AET。應對選擇的替代參考物質(zhì)分別評價，定量限的具體評價方法可參照已知可瀝濾物指導原則，確保盡可能所有物質(zhì)的檢出限均小于AET；

2）特異性，即在樣品中存在其他可預期成分的情況下，能夠明確評估分析物的能力。評價方法對特定濃度一組替代參考物質(zhì)進行分析，評價系統(tǒng)對這組物質(zhì)的分離能力。

3）不確定因子（UF值），通常對GC/MS系統(tǒng)，可以直接采用2作為UF值。而對于LC/MS，由于浸提物不確定因子差異較大，通常考慮采用這一組參考物質(zhì)單位濃度的響應值的差異（UF值）來評估AET。

未知可瀝濾物分析體系的建立，往往采用一組經(jīng)論述的替代參考物質(zhì)，以驗證分析體系的靈敏度、分離能力和不確定度。替代參考物質(zhì)的選擇可綜合考慮以下因素：1）這些物質(zhì)能夠涵蓋不同性質(zhì)的化合物（包括極性、分子量大小等）。材料組成信息和加工工藝信息，可能會有益于替代參考物質(zhì)的選擇2）來自實驗的官能團結構信息；3）保留時間的接近性；4）不確定因子等。適用時，還可選擇商品化的混合標液作為替代參考物質(zhì)的一部分。

對于元素分析體系，宜選擇適當?shù)脑鼗旌衔镞M行系統(tǒng)適用性評估，元素混合物的選擇可以考慮所研究器械材料、工藝引入的元素，也可考慮參考ICH Q3D選擇所關注元素。選擇適宜的涵蓋高中低質(zhì)量數(shù)多個內(nèi)標以盡可能確保其質(zhì)量軸在全波段內(nèi)響應校正的準確性。除此之外，對于Si, S,P 等特殊元素可能需要考慮特定方法進行準確表征。

在整個表征過程中，除了建立未知可瀝濾物分析方法外，還應考慮一些具有較強毒性的特殊物質(zhì)，如亞硝胺類化合物、多環(huán)芳烴類物質(zhì)等，如果某些材料組成或工藝等信息表明存在有該類化合物的可能性時，可能需要針對這類物質(zhì)開發(fā)專屬的分析方法。因此該類物質(zhì)毒性較強且往往是痕量水平，故對分析靈敏度要求較高，同時某些化合物結構本身對通用型檢測器的響應較低。

 

2.方法學考察

對任何物質(zhì)的分析方法均應考察其方法學的可靠性，未知可瀝濾物分析同樣不例外。不同于已知可瀝濾物測定時對方法的驗證（verification）和確認（validation）的要求，由于未知可瀝濾物潛在分析物群體龐大且多樣，因而單一方法不適用于所有潛在分析物，并且單一方法也無法獲得所有潛在分析物的高度準確和精確的濃度估計值。因此，在可能的情況下，應采用一組能夠代表本產(chǎn)品潛在分析物整個群體的替代分析物對用于篩選的分析方法進行界定（qualified），以確保分析方法適合于其預期用途。

未知可瀝濾物分析方法的方法學考察參數(shù)不同于已知可瀝濾物分析，一般包括重復性、線性、回收率等，具體可見ISO 10993.18-2020附錄F的要求。

 

3. 定性及定量分析

對于超過AET的物質(zhì)應進行定性和定量分析，未知可瀝濾物定性過程是一個復雜的過程。盡管某些商業(yè)化的質(zhì)譜庫可以為未知可瀝濾物的定性提供便利，但實驗室建立未知可浸提物和可瀝濾物數(shù)據(jù)庫（E&L數(shù)據(jù)庫）能更快更準確的獲得未知可瀝濾物的信息，附錄B給出了數(shù)據(jù)庫建立的一般思路供參考。即便在有數(shù)據(jù)庫可供參考的前提下，定性過程也要更多的依賴于分析人員對于待測樣品的識別及結構解析的能力，同時也需要幾種分析手段互相印證，研究人員應保留整個定性推導的全過程，雖然詳細推導過程可能不一定作為申報資料。

定量分析可分為半定量(semi-quantitative analysis) 、或定量（quantitative analysis），對于超過AET并完成定性分析的物質(zhì)可選擇半定量方法評估其釋放量，半定量可根據(jù)方法學考察過程中選擇的內(nèi)標，也可以選擇保留時間接近或者結構類似的參考物質(zhì)進行半定量分析。如果采用準確定量分析，應參照《已知可瀝濾物測定方法驗證及確認技術審查指導原則》給出的方法學驗證參數(shù)，對分析方法進行全面的驗證。

在半定量研究時，建議在替代化合物的保留時間范圍內(nèi)，采用多個內(nèi)標物進行半定量，可以考慮所研究器械中可能存在的浸提物作為內(nèi)標。同時，確認每種分析技術的系統(tǒng)不確定因子UF（見ISO 10993.18-2020 附錄E.3）。對于GC技術，UF可以考慮用2，對于LC技術，一般可采用混合參考物相對標準偏差（RSD,%）計算獲得，即：UF=1/(1-RSD)。

當然，一個好的內(nèi)標物一般應具有以下特點：1）與選擇的分析技術/分析方法相兼容；2）在相應分析方法中有好的“行為表現(xiàn)”。例如，在GC分析中，內(nèi)標物不應該有明顯的拖尾，也不應發(fā)生不可逆的柱吸附；3）應在分析基質(zhì)中穩(wěn)定；4）不能干擾待測溶液中其他成分的分離和檢測結果；5）應當與其他被測組分有相似的響應值。

 

（五）浸提物的表征

浸提物質(zhì)的分析應考慮有機物和無機物。可根據(jù)揮發(fā)性將有機可浸提物定性分成三類；揮發(fā)性有機化合物（VOC）、半揮發(fā)性有機化合物（SVOC）和非揮發(fā)性有機化合物（NVOC）。

由于潛在浸提物種類的復雜性，單一分析手段并不能對所有可浸提物實現(xiàn)有效的定性和定量分析，需要采用多種分析技術完成未知可瀝濾物的研究。常用的分析技術包括氣相色譜、液相色譜、ICP。其中氣相色譜和液相色譜及質(zhì)譜主要用于分析有機浸提物，電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜（ICP-AES）和電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）主要用于分析元素可浸提物。

有機可浸提物分析取決于有機物的性質(zhì)，沒有一種色譜方法可適用于所有潛在有機可浸提物。例如頂空取樣氣相色譜（HS-GC）通常用于分析易揮發(fā)性有機物，液體進樣氣相色譜質(zhì)譜（GC-MS）通常用于分析揮發(fā)性有機化合物（VOCs）和半揮發(fā)性有機化合物（SVOCs），液相色譜（LC）和液相色譜質(zhì)譜（LC-MS）通常用于分析SVOCs和不揮發(fā)性有機物（NVOCs）。由于一種浸提液可含所有不同種類和濃度的化合物，因此需要采用上述技術的聯(lián)合應用（例如，色譜法與多種檢測器結合、NMR和其它光譜技術等），并充分考慮色譜技術、靈敏度等因素的影響。

ICP-AES和ICP-MS分析手段適用于浸提液中元素分析，而這種元素通常可以以有機和無機兩種形態(tài)存在。ICP分析的一個潛在缺點是它不能揭示元素存在的形態(tài)，例如，硫可被浸提為元素硫，硫酸鹽離子，或作為有機可浸提物的一部分（如巰基苯并噻唑），但是這三種形態(tài)物質(zhì)的毒理學風險可能并不相同。但這并不意味著所有元素都需要進行形態(tài)研究。因此，需要結合收集到的材料組成及加工工藝信息和有機可浸提物分析結果，確認是否需要進一步實驗研究。

某些情況下，如需要，離子色譜法（IC）可用于可浸提物篩選，以分析可浸提的無機陰離子（例如，氟化物、氯化物和硫化物）和低分子量有機酸（例如，醋酸和甲酸）。

上述分析技術除了用于不同性質(zhì)的未知可瀝濾物以外，不同分析技術獲得結果還可以用于相互印證。

除了采用上述特異性分析方法進行表征外，往往還需要采用一些非特異性分析，例如：總有機碳（TOC）、傅立葉紅外光譜掃描、pH。盡管這些分析方法并不對可浸提物進行定性和定量分析，但是這些分析手段往往可以評估某類物質(zhì)總量，但是會有利于對特異性實驗的結果進行輔助性信息輸入，成為與特異性表征結果互相支持的證據(jù)。傳統(tǒng)的化學分析項目，如還原物質(zhì)、紫外吸光度、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、重金屬可能在一定程度上給出非特異性可瀝濾物信息，但對未知可瀝濾物表征的貢獻是有限的。

 

常見的表征分析方法見表X

材料類型	特性	方法舉例	定性	定量
所有類型	有機可浸提物（VOC）	HS-GC或GC與FID和/或MS	X	X
		總有機碳（TOC）a	─	X
	有機可浸提物（SVOC）	HS-GC和GC與FID和/或MS	X	X
		HPLC與UV、CAD、ELSD 和/或MS	X	X
		總有機碳（TOC）a	─	X
		NMR	X	X
	有機可浸提物（NVOC）	HPLC與UV、CAD、ELSD 和/或MS	X	X
		NMR	X	X
		總有機碳（TOC）a	─	X
		非揮發(fā)性殘留物	─	X
	元素可浸提物	ICP-AES，ICP-MS a	X	X
	陰離子與陽離子	離子色譜法	X	X
a通常使用水浸提溶劑（例如水、鹽水）機玻璃塊制成，具

需要說明的是，為滿足毒理學風險評估要求，在浸提研究早期與毒理學家的密切合作是必要的，以便于進一步確認提取物表征的充分性。例如，硅橡膠是醫(yī)療器械中常用的醫(yī)用材料，并且在植入性醫(yī)療器械中應用廣泛。硅橡膠在有機相溶劑進行浸提時，通常會發(fā)現(xiàn)硅氧烷類化合物，其中可能包括線性和環(huán)狀硅氧烷。由于環(huán)狀硅氧烷與線性硅氧烷較大的毒理學特性差異，在浸提液化學表征過程中應尤其引起注意，除確切表征其官能團結構外，宜對低分子環(huán)狀硅氧烷進行準確定量或半定量。再比如，某些聚合物的可浸提物會產(chǎn)生較多的低聚物，根據(jù)毒理學家評估的結果，某些情況下，可以作為一組化合物進行半定量處理。此時就需要和毒理學家進行密切合作，以判斷是否需要對浸提物進行更進一步的分析。

 

（六）可瀝濾物研究(Leachable study)

1.需開展可瀝濾物研究的情形

對于相當數(shù)量的醫(yī)療器械，如齒科醫(yī)療器械、骨科用醫(yī)療器械及其他很多植入性醫(yī)療器械，包括一些短期和長期（prolonged）接觸的器械，根據(jù)可瀝濾物的定義，一般無法通過實際的可瀝濾物研究來評估接觸量。大部分情況下依賴于浸提研究完成可瀝濾物評估。基于浸提研究進行的臨床釋放量評估以確認其安全性，不存在潛在毒理學風險，則一般不必進行進一步的可瀝濾物研究。即使是對于有可能通過臨床實際來完成可瀝濾物研究的器械，如某些分析背景較為簡單的間接接觸的器械，也仍然適用于上述原則。

然而，如果前述可浸提物研究結果不能支持毒理學評估，則有必要對醫(yī)療器械進行更實際的估計。這種更實際的估計通過模擬浸提條件或使用持續(xù)時間短于臨床使用的加速浸提條件實施。浸提研究階段需根據(jù)器械的特性及臨床使用性質(zhì)對浸出研究方案設計及參數(shù)選擇進行系統(tǒng)論述，以證明所采用的浸提研究可以充分表征器械使用過程中的可瀝濾物接觸狀況。

以下情況有可能需要進行可瀝濾物研究：

1）浸提研究中發(fā)現(xiàn)某些浸出物基于臨床釋放量評估，存在潛在安全性危害時，則可考慮采用更接近實際接觸方式的評估，采用臨床實際、或采用臨床實際接觸介質(zhì)模擬或加速浸提進行可瀝濾物研究。值得注意的是采用臨床實際接觸介質(zhì)模擬或加速浸提嚴格意義上來講，仍然是浸提研究的內(nèi)容，但由于絕大多數(shù)實際接觸介質(zhì)分析背景的復雜性，導致不能直接將浸提溶劑開展未知可瀝濾物掃描分析。因而，通過上述采用替代溶劑法獲得的浸出物譜，通過定性定量研究，存在潛在毒理學風險時，則可進入已知可瀝濾物研究來進一步評估。該情況下可瀝濾物研究詳細內(nèi)容見《已知可瀝濾物測定方法驗證及確認技術審查指導原則》。

2）某些情況下，適用時，如與某些藥液接觸的器械，如果預計所接觸藥物與器械可浸提物發(fā)生相互作用而可能產(chǎn)生浸出物譜以外的可瀝濾物，則可考慮在可瀝濾物研究時，通過掃描方式獲得額外可瀝濾物信息。由于基于實際接觸介質(zhì)進行掃描的復雜性和局限性，宜對所采用的實驗方案，包括可能采用的替代溶劑或替代介質(zhì)的轉(zhuǎn)換方案進行充分闡述。除此之外，比較接觸介質(zhì)（如藥液）與器械接觸前后可瀝濾物譜的變化也是提供有效信息的方式之一。

3）某些情況下，適用時，如某些可降解醫(yī)療器械，其降解產(chǎn)物或其他反應副產(chǎn)物如果預計在浸提研究中無法獲得，當結合相關標準（如GB/T 16886.9，GB/T 16886.13等），在模擬液或?qū)嶋H接觸介質(zhì)中開展降解產(chǎn)物/反應產(chǎn)物研究時，考慮通過掃描方式獲得額外可瀝濾物信息。雖然，嚴格來講，這部分研究也不是真正意義的可瀝濾物研究。同樣，基于所采用介質(zhì)進行掃描的復雜性和局限性，宜對所采用的實驗方案，包括可能采用的替代溶劑或替代介質(zhì)的轉(zhuǎn)換方案進行充分闡述。

4）某些情況下，適用時，尤其是器械臨床實際接觸介質(zhì)較為簡單時，如注射用水、生理鹽水等，也可以考慮采用實際接觸介質(zhì)直接進行可瀝濾物掃描，而不一定采用替代溶劑。

 

2.可瀝濾物的風險評估

可瀝濾物研究一般包括目標可瀝濾物溶出量研究（詳細研究指南見《已知可瀝濾物測定方法驗證及確認技術審查指導原則》）和通過掃描方式，即未知可瀝濾物分析體系，對高于AET的可瀝濾物的定性定量研究。

可瀝濾物研究的結果將被用于支持總體的生物學評價（詳細標準或指南見GB/T 10993.1和《醫(yī)療器械生物學評價策略及使用指南》、毒理學風險評估（詳細標準或指南見GB/T 16886.17和《已知可瀝濾物允許限量建立及風險判定技術審查導原則》、其它風險管理過程中的評估，如某些變更評估（詳細標準或指南見YY/T 0316 和《醫(yī)療器械材料等同性指南》等。

 

3.采用的表征方法

已知可瀝濾物研究的表征方法及技術詳見《已知可瀝濾物測定方法驗證及確認技術審查指導原則》。

如需進行未知可瀝濾物研究，如上述“可瀝濾物研究的應用”中2）-4）的情景，則可采用的分析方法與第（三）章浸提研究時采用的方法基本類似。所不同的是未知可瀝濾物的分析，由于實驗樣本的背景更加復雜，可能會大大降低分析系統(tǒng)的靈敏度及特異性等，因而，實驗體系更加依賴于色譜、光譜及其質(zhì)譜聯(lián)用等技術。某些情況下，可能需要引入一些樣品處理技術，如，可能涉及到的液液萃取技術及萃取驗證等。

4.可瀝濾物方法學研究

通過信息收集、文獻研究、未知可瀝濾物鑒別等手段獲得的目標化合物信息，需要進行進一步定量研究的方法學要求參見《已知可瀝濾物測定方法驗證及確認技術審查指導原則》。

對于需要進行未知可瀝濾物掃描的情形，方法學評估參見本指南“4 未知可瀝濾物分析體系分的建立”

 

（七）未知可瀝濾物體系應用于材料成分表征

在信息收集階段或生物學評價的其他階段，某些情況下，若需要通過實驗獲得構成器械的材料或組件成分定性定量信息時，采用溶劑溶解、消解、多溶劑極限浸提等方式的測定，可參照浸出研究相關章節(jié)進行。所不同的是以材料成分表征為目的的浸出研究，其溶劑的選擇不一定依賴于臨床接觸介質(zhì)的性質(zhì)。

 

四.報告要求

· 信息描述: 應根據(jù)產(chǎn)品說明書，生產(chǎn)工藝資料、供應商提供的信息等材料，描述器械的結構及材料組成、擬研究材料/器械的理化特性及與可瀝濾物相關的文獻信息、必要的器械的生產(chǎn)工藝中加工助劑及滅菌信息、臨床應用信息等。這些信息用于作為相容性研究的實驗設計、參數(shù)設計的論述依據(jù)。

· 對浸提實驗設計論述：包括規(guī)格的選擇（如適用）、溶劑的選擇、浸提參數(shù)（浸提時間、浸提方式、浸提比例等）的選擇及確認

· 浸出物表征方法：包括任何對浸提液的前處理描述（如溶劑轉(zhuǎn)換），所采用的儀器設備及其系統(tǒng)適用性（靈敏度、選擇性、不確定因子等）的選擇依據(jù)及結果（如典型圖譜等）

· 定性分析過程及結果：分析評估閾值的確定，可浸出物的鑒定結果。適用時，提供可提取物的典型圖譜。必要時，提供幾種分析手段互相印證的論述。

· 定量分析及結果（包括半定量、定量）。對浸出研究結果進行總結和歸納，最好以表格的形式列出可浸出物清單。清單中可列出浸出物的化學名稱、分子量、結構式或CAS號（如有）、定量結果、可能來源等信息。結構或官能團類似物可合并列出，便于毒理學風險評估。適用時，論述特殊關注物質(zhì)的定量分析的方法學及結果。

·  根據(jù)臨床使用情況，將濃度換算為器械的臨床接觸評估量（如，ug/器械）

 

五.關鍵性術語

1.掃描分析方法（analytical screening method）：在未知可瀝濾物掃描模式下對所有相關物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)、鑒別和半定量研究等的分析方法。

2.目標分析方法（analytical targeting method）：采用經(jīng)驗證及確認的方法對已知分析物質(zhì)進行準確定量研究的分析方法。

3.半定量分析（semi-quantitative analysis）：通過一種或多種最接近標準物質(zhì)的替代物的濃度響應分析擬研究物質(zhì)濃度的一種分析方法。

備注：與半定量分析對應的是，部分文獻資料中還有一種估計性定量分析（estimated quantitative analysis），嚴格意義上估計性定量不是一種定量研究的方式，只是對不同情況下半定量研究（不管是否考慮了其響應因子情況）的一種方法概述。

4.浸提物（extractable）：在實驗室浸提條件及參數(shù)下對醫(yī)療器械或材料采用浸提方式獲得的物質(zhì)。

備注：由于翻譯差異，部分領域或部分標準等文獻資料中將extractable翻譯為“提取物”“釋放物”“萃取物”等。

5.可瀝濾物（leachable）：醫(yī)療器械或材料在臨床使用條件下釋放出來的物質(zhì)。

備注：由于翻譯差異，部分領域或部分標準等文獻資料將leachables翻譯為“浸出物”“可析出物”“釋放物”等。

 

六.參考文獻

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附錄A

未知可瀝濾物研究的一般程序