2018年年底，FDA關于《數據完整性及cGMP合規指南》完成了定稿發布。本指南澄清了數據完整性在21CFR210，211和212中所要求的現行藥品生產質量管理規范中的作用，它提供了關于按照cGMP要求創建和處理數據的機構看法。一般情況下，FDA指南文件不具有規定依法強制執行責任，它充許企業使用靈活和基于風險的策略預防和檢測數據完整性問題。

 

本指南是實驗室數據完整性的一個重要參考文獻。無論是官方認證、檢查，還是客戶審計，用它來指導實驗室的準備工作可以更深入、更全面。作為實驗室人員，對于這份指南的理解也決定了技術人員掌握數據完整性和cGMP合規的程度。

 

本文摘錄了這份指南的18個問題，具體的回答在原指南中可以查閱。同時我們根據這份定稿的指南分析了FDA近兩年檢查的8個案例中關于實驗室部分的缺陷，以饗讀者，限于筆者水平有限，意見僅供參考。

 

FDA關于行業指南：數據完整性與藥品cGMP合規的18個問題：

1.請澄清以下術語在用于cGMP記錄時的含義。

2. 什么時候允許宣布一個cGMP結果無效并在判定批合格時排除該結果？

3. 是否需要對計算機系統中的每個cGMP工作流均進行驗證？

4.應如何限制對cGMP計算機系統的訪問？

5. 為什么FDA會關切使用共用計算機系統登錄賬號？

6. 空白表格要如何受控？

7. 審計追蹤應由誰審核？

8. 審計追蹤應多久審核一次？

9. 電子副本是否可用作電子或紙質記錄的準確復制本？

10. 是否可以將單機版計算機化實驗室儀器，如FT-IR儀器中的原始電子記錄保存為紙質打印件或靜態記錄？

11. 主生產和檢驗記錄中是否可使用電子簽名替代手動簽名？

12. 電子數據何時成為一份CGMP記錄？

13.  為什么FDA在警告信中將“系統適用性”或檢測、準備或系統平衡運行中使用實際樣品作為缺陷？

14. 是否可以只保存重新處理后的實驗室色譜圖得到的最終結果？

15. 是否可以在書面CGMP質量體系以外以非正式方式處理內部提醒或關于質量問題的信息，如潛在數據造假問題？

16. 是否要將防止和發現數據完整性問題培訓作為常規CGMP培訓計劃的一部分？

17. 是否應允許FDA查看電子記錄？

18. FDA建議如何解決數據完整性問題？

 

案例1

公司：Bayer Pharma AG

地點：德國

檢查官：Justin A. Boyd

 

QC缺陷一：沒有保存和復核所有的檢測記錄。

 

1．直到2016年6月，分析員進行的HPLC進樣使用“測試”或其它類似名稱，或完全沒有進樣樣品名稱。沒有記錄進樣的內容和目的，也沒有復核。例如，查看了某片劑2015年含量和雜質檢測相關項目文件夾，在所有進樣中，有157個進樣使用“測試”或其它類似名稱，6個進樣沒有命名。

 

2. 當產生非正常結果時，會對IR測試進行重復檢測。但沒有記錄解釋發生了什么，沒有對遞交原始數據進行復核。例如，某樣品在2016年1月12日進行了初測，并在2016年2月14日進行了復測。

 

3．用于中控重量檢查的軟件被設定為不報告任何“疑似不合理的數據”。把“疑似不合理的數據”定義為超過預期結果波動范圍的數值。對于2017年1月19日的審計追蹤數據進行了復核，發生2個不合格的數據點。對這些數據沒有報告，也沒有進行進一步的報告。

 

【評論】屬于問題“2、14、15”。數據復核是cGMP的基本要求，也是數據可靠性要求的組成部分。FDA在其數據完整性和cGMP合規指南中指出，通過不斷試針來得到想要的結果是不被充許的。

 

QC缺陷二：沒有建立分析檢測的規程。

 

1．沒有建立實驗室軟件系統的審計追蹤復核規程。例如：Empower色譜，Opus紅外光譜和Disso Net紫外溶解度。

 

2．充許色譜的手動積分。沒有建立規程描述何時可以進行手動積分，如何操作，如何復核。

 

【評論】屬于問題“7、8、18”。數據復核和完整性是計算機化軟件必需的要求。實驗室上了網絡版軟件，有了審計追蹤，并沒有萬事大吉。要建立相應的規程對軟件產生的數據進行管理才算數據完整性的第一步。對于手動積分，不是說不能發生，而是要在相應的程序中有規定怎么操作。產生大量的手動積分數據，即使有審核也是一件很難解釋事情，因此要有管理和約束。

 

案例2

 

公司：Intas Pharmaceuticals Ltd.,

地點：印度

檢查官：Daniel J.Roberts, Patric C. Klotzbuecher, Bijoy Panicker

 

QC缺陷一：實驗室記錄不充分，沒有包含檢驗過程中所有數據的記錄。

 

1．檢查官審核了某產品生物相似性研究分析的原始數據和標準品確認的原始數據，分析所有的軟件為KC4微孔板檢測軟件，檢查官查看了原始數據，發現碟子讀取日期與文件創建日期及最后一次修改日期不一致，分別為：1）記錄的碟子讀取日期與文件創建日期不一致；2）文件創建日期和文件最后一次修訂日期不一致；3）文件上一次修訂日期早于創建日期。

 

2．檢查官查看了微孔檢測儀的使用記錄，發現多項記錄填寫中缺乏批號，且填寫沒有按照時間順序填寫，也沒有填寫分析樣品的編號。

 

【評論】屬于問題“3、12、15”。數據的篡改可以通過查看QC圖譜是否有人為修改過，以及文件的創建日期和修改日期是否一致。FDA審計官查的不只是電子記錄的完整性，還包括紙質記錄的數據完整性，以及兩者的一致性。最后以哪個版本為主，這些都要在相關管理程序中進行說明。

 

QC缺陷二：實驗室的記錄沒有被第二個人復核，所以在記錄上沒有第二人的簽名。

 

1．檢查員審核了某批次產品的24個月和36個月穩定性研究樣品雜質的原始數據，識別出每一數據都是手動積分的。檢查員現場索要對該批次原始數據的“正確性、完整性”審核記錄時，現場一片沉默，沒能提供出任何電子原始數據或元數據的審核記錄。現場沒有任何該產品24個月和36個月的雜質數據的審核記錄。

 

2.   要求經過培訓的QC人員來通過登錄軟件審核計算機系統中的電子元數據以及審計追蹤，同時審核每個打印記錄上的原始數據。然而發現的某批次數據的手動積分沒有被第二個人復核。

 

【評論】屬于問題“7、8、12、18”。FDA檢查員均會查看色譜系統原始數據的審核記錄。如沒有，數據的準確性、完整性與標準符合性會被質疑。數據復核不再只有紙質數據了，有了網絡版軟件之后，審計追蹤要求開起來，對于電子數據的復核就一定是必不可少的。

 

QC缺陷三：質量控制實驗室沒有建立科學合理的標準、取樣計劃和檢測程序以確保藥品符合相應的質量標準和純度。

 

1．檢查員在2017年4月26日檢查了質量控制實驗室，觀察到用于移液器校準的微量天平沒有安裝打印機。此外，這種微量天平具有密碼保護功能，但是化驗室沒有開啟。

 

2．檢查員在2017年4月27日現場檢查了質量控制實驗室，發現6個樣品被錯誤的登記在其他儀器使用記錄上，沒有對樣品登記錯誤的儀器進行報告分析。

 

【評論】屬于問題“5、18”對于HPLC/GC等儀器需要賬戶的密碼登錄管理，天平的密碼保護也是需要開啟的，這些都是為了數據的安全設計的。樣品登記錯誤，沒有調查分析，其原因有操作人員的意識薄弱問題，也有數據復核管理的問題。

 

案例3

 

公司：Celltrion Inc,

地點：韓國

檢查官：Justin A. Boyd

 

QC缺陷一：實驗室記錄沒有涵蓋所有必要的完整檢測結果，以確保產品符合已建立的質量標準。

 

1． 濾芯完整性檢測不合格結果沒有按照程序規定進行報告。在檢測不合格后，實驗室沒有記錄不合格結果、采取的措施或原始數據無效的原因，而是重新檢測。

 

【評論】屬于問題“15”。發現檢測結果不合格不是調查原因，而是重新檢測，直到合格為止，這是典型的違返cGMP的行為。只有經過深入調查后才能決定是重新檢測還是停止檢測。

 

案例4

 

公司：Indoco Remedies Limited

地點：印度

檢查官：Cheryl A Clausen

 

QC缺陷一：實驗室記錄中沒有包括來自于全部檢測、檢查和檢驗分析的能確保產品符合既定質量標準的完整數據。實驗室使用了電子記錄，但這些電子記錄卻不能滿足可信、可靠并與紙質記錄等同的要求。

 

1．銷往美國的USP規格某片劑的檢驗記錄并不總是完整的，記錄中并未包括在修改了檢驗方法參數和色譜峰積分規則之后對數據進行重新處理之前的原始圖譜。在某批USP規格某片劑穩定性研究方案中列出在穩定性研究第9個月時中變色龍軟件中的溶出度檢測定量分析方法所發生的改變包括但不限于：開啟了谷到谷積分、開啟了保留時間某處的抑制積分、關閉了保留時間某處的抑制積分。

 

2．沒有書面程序描述原始電子數據的審核，以保證批次在批準和放行前所有數據均被報告并且所有已報告數據是準確的。

 

3．沒有確認每一批次的每一次檢測的進樣總數是否與其報告的一致，以保證所有數據均被報告，無一遺漏。

 

【評論】屬于問題“5、7、8、12、14”。這是典型的數據完整性缺陷。對于分析員的權限管理不當，導致普通分析員可以修改積分參數。實驗室數據處理系統可以按照操作、管理和審核的三權分立的方式進行設置權限。電子數據的審核是確保數據完整性的關鍵步驟，要有書面程序對其進行規定和要求。

 

QC缺陷二：QC未建立科學合理且適宜的檢驗規程以確保藥品的特性、劑量、質量和純度符合適宜的標準。

 

1．規程中沒有具體說明在有關物質檢測中開啟抑制積分。然而，QC復核員卻在處理和重新處理數據前開啟抑制積分，從而阻礙了未知雜質的鑒別和定量。

 

2．未定義可見紫外分光光度法鑒別實驗檢測前及各樣品檢測之間比色皿的沖洗次數。

 

3．未依照USP<473>在溶出度實驗中對溶出介質作脫氣處理。

 

【評論】屬于問題“12、18”。些缺陷都是在標準程序中沒有明確的說明操作的要求，導致QC操作人員沒有依據的標準，接下來的操作會影響結果的一致性。但是這些缺陷都沒有具體的例子用來證明它確認影響到了產品的質量和檢測結果，因此并不具備對質量產生重大影響。

 

案例5

 

公司：Hospira

地點：印度

檢查官：Jose E Melendez, Ademola O Daramola

 

QC缺陷一：質量控制部門未能完全履行職責并執行相關程序

 

1．質量部門不能確保所有的生產和實驗室操作符合cGMP要求。在FDA檢查過程中發現的所有缺陷都表明了公司質量部門沒有采取必要措施以確保充分展開分析方法驗證和轉移，沒有分析結果準確性，以及對生產或檢測過程中發生的所有事件進行了恰當的調查。

 

【評論】 屬于問題“18”。cGMP要求實驗室分析方法的啟用是需要驗證的。如果方法來自于客戶，需要進行相關的轉移程序。如果方法來自于藥典，則需要經過確認方可使用。這些是法規的基本要求。

 

QC缺陷二：對上市藥品的檢測和放行沒有包括實驗室對于制劑產品與最終質量標準、每個活性成分的劑量和鑒別符合一致的放行決定。

 

1．公司質量控制部化學檢測人員篡改檢測樣品重量從而使多批某注射劑USP原料藥和制劑成品通過檢測。

【評論】屬于問題“15、18”。數據篡改是明顯的作假行為，這不僅僅是數據完整性的問題，而會涉及到整個的質量體系問題。

 

QC缺陷三：公司沒有對任何原因不明的偏差、產品不合格情況進行全面審核和調查。

 

1．未在一個合理期間內完成對實驗室調查和客戶投訴的全面調查，以有效防止安全性和有效性的產品上市銷售。公司在2017年11月23日啟動了一個調查，目的是尋找幾批USP標準的某注射劑未知雜質OOS的根本原因。調查顯示根本原因在于分析方法不具備穩定性指示性，因為該方法不能準確分離已知和未知雜質。一個替代的分析方法被開發及驗證，并用于某成品的批次檢測和放行。但該方法并未向FDA提交批準。用該方法進行某成品分析時發現沒有包含某個關鍵雜質的校正因子。該雜質的結果已經超標。

 

【評論】屬于問題“15、18”。發現分析方法不可靠時沒有深入調查，新的方法沒有申請批準時就使用到成品放行中，在報告的結果中還隱瞞了某雜質的超標結果，屬于選擇性上報合格數據。

 

QC缺陷四：對于原因不明的偏差，成品不合格或組分不符合質量標準的書面調查記錄，并不是都給出結論以及對其采取進一步行動。

 

1． 無法確保對偏差的全面評估，以及無法保證采用適當的科學分析方法來查找可能的根本原因。在2015年05月20日啟動調查由于稱重天平出錯，打印日期和時間存在疑點，從而導致數據的造假。該偏差是兩臺天平同一步打印的，但發現一臺顯示是2012年12月24日，另一臺顯示了2013年12月24日，相差了整整一年。在公司的調查及后繼行動中被認為不充足原因在于分析人員記錄錯誤的根本原因是未能及時發現天平錯誤導致的打印日期錯誤。公司沒有將實驗室人員的主動數據造假作為一個潛在的原因考慮，也沒有考慮對儀器的有效管理。

 

【評論】屬于問題“15、16、18”。公司的偏差調查不徹底，自認為的原因當成偏差發生的根本原因。沒有按照科學的管理程序來分析原因，甚至在掩蓋偏差的真實原因，邏輯上存在很大的漏洞，后繼的CAPA顯然是無效的。

 

QC缺陷五：沒有建立和記錄分析方法準確性、靈敏性、專屬性和重現性

 

1．公司對下列制劑成品缺乏穩定性指征的測試方法，因此，無法保證使用下述分析方法產生的數據和結果的可靠性。

A.分析方法驗證對含量和雜質的方法精確性驗證不足。驗證使用了過期樣品進行方法精確性驗證。

B.方法的穩定性指征沒有在驗證中得到證實，沒有樣品強降解實驗。

C.沒有準確性測定，在分析方法驗證中沒有對雜質標準品進行定量評估，沒有驗證所有已知雜質方法準確性，沒有進行加樣測試方法來驗證出峰雜質的準確性和耐用性。

D方法未能一直將有關化合物、某已知雜質從主峰分離出來。

 

【評論】屬于問題“18”。這個缺陷基本上是否定了公司某制劑產品的分析方法有效性。分析方法的驗證工作是基礎，如果這部分資料存在問題，那實驗室的質量分析就無從可談了。

 

QC缺陷六：沒有按照公司文件規定的適當周期校驗，文件規定出現準確性和精確性限度問題時的補救措施也沒有執行。

 

1．質量部門沒有對期中一臺關鍵設備進行性能確認。

檢查人員在核對關鍵設備的IQ，OQ，PQ時，發現缺少相關文件。

【評論】屬于問題“18”。關鍵設備的校驗要按照SOP要求的周期進行操作，相關證明性文件需要建立和歸檔。檢查時出現與SOP規定相違的操作看起來是一個不大的缺陷，但是如果歸結為體系問題就是一個大的缺陷。

 

案例6

 

公司：Mylan Pharmaceuticals Inc,

地點：美國

檢查官：James M Mason, Marcus A Ray, Melissa T Roy, Atul Agrawal, Tleana Barreto-Pettit, Rebecca E Dombrowski, Ko U Min, Alison N Stieg

 

QC缺陷一：實驗室控制未建立科學和適當的檢測程序用于確保產品符合鑒別、規格、質量和純度。

 

1．重復檢測直到得到一個合格的結果。在我們有限的檢查中，發現清潔殘留檢測不合格。

檢查壓片機上的活性殘留擦試樣品時，檢查官發現到設備被多次重新清洗和重新擦拭直到合格。

【評論】屬于問題“13、14、18”。OOS發現后僅通過重新取樣和重新測試來處理直到合格為止。顯然實驗室和生產人員對于OOS的處理和判定出現了錯誤的理解。沒有深入的調查，僅僅從表面進行處理，問題無法得到根本的解決。

 

案例7

 

公司：Akorn Inc,

地點：美國

檢查官：Michele Perry Williams, Sandra A. Hughes, Michele L. Glendenning

 

QC缺陷一：沒有保存完整的所有檢測記錄，以確保符合已建立的質量標準和關于數據保留和管理的要求。

 

1．某時間段內的培養基和西林瓶灌裝的錄像未能找到。

2．硫酸阿托品的檢測電子數據找不到。

3．HPLC色譜圖的積分使用了某數據系統，導致了數據完整性問題.

【評論】屬于問題“4、5、18”。歷史性數據在檢查時依然會被要求提供。如果實驗室提供不出來，是數據保存的歸檔存在問題。因此在檢查前對于歷史性的紙質和電子數據的梳理非常重要，如果提前知道公司的數據有哪方面的缺陷，提前準備好，不用等到檢查員發現來處理，能大大減少缺陷的發現。

 

案例8

 

公司：Celltrion Inc,

地點：韓國

檢查官：Ashar P. Parikh, Richard Ledwidge, Jacek Cieslak

 

QC缺陷一：在審查QC設備的記錄紙中檢查官發現工廠沒有記錄發放產品、穩定性研究、標準參照品解凍的時間和溫度。

 

1．冰柜樣品被轉移時，發現該冰柜被用于維保驗證。

公司沒有建立書面的管理規程來確保需要冷凍儲存的樣品不會在樣品轉移期間暴露在室溫環境下。

【評論】屬于問題“6、18”。檢查員發現的缺陷并不大，只要建立相關的SOP即可答復。因此可以看出檢查員的措詞很溫和，按要求去整改就可以了。

 

小結

2018年，FDA在包括本土的全球GMP檢查達到2107次，非美國檢查次數為606次，在中國的檢查次數為105次。2018年度FDA共發出了81封警告信，分別發給了17個國家和地區。這81封警告信中共有280條缺陷項，其中QA占147項，QC占82項，QA與QC是所有缺陷項中占比最高的兩個系統。其中數據完整性仍是FDA的首要執法重點，這也告訴我們，實驗室仍是監管的重點區域。對于那些要上美國項目的企業，實驗室的硬件和軟件投資是必不可少的，而上了計算機化系統的企業，符合數據完整性的系統運行和維護是需要持續地投入和運行。