作者：王鑫春、程志強(qiáng)、周耀昌、程志磊、莫盼盼

作者單位：河南駝人醫(yī)療器械集團(tuán)有限公司

正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)是一種應(yīng)用普遍的試驗(yàn)工具，在多行業(yè)得到了廣泛的應(yīng)用，但在醫(yī)療器械行業(yè)卻較少見到相關(guān)的報(bào)道。文章介紹正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)在醫(yī)療器械產(chǎn)品開發(fā)過程中醫(yī)用導(dǎo)管尖端成型工藝中的應(yīng)用，通過應(yīng)用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)中極差分析和方差分析方法，確定對(duì)醫(yī)用導(dǎo)管尖端黏接力影響的關(guān)鍵因子，并確定溫度、推力、時(shí)間和材料種類對(duì)醫(yī)用導(dǎo)管尖端黏接力的影響，驗(yàn)證并確定最佳的醫(yī)用導(dǎo)管尖端成型工藝參數(shù)窗口。

醫(yī)療器械的產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)系到其臨床應(yīng)用的安全性和有效性，一直以來都是社會(huì)和國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)注的重點(diǎn)，同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量的優(yōu)劣也是影響企業(yè)是否可以得到社會(huì)認(rèn)可從而決定其自身能否得到持續(xù)穩(wěn)健發(fā)展的重要因素。

1.研究背景

最初人們認(rèn)為醫(yī)療器械的質(zhì)量是由檢驗(yàn)出來，但在長期應(yīng)用實(shí)踐后發(fā)現(xiàn)，對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行100%檢驗(yàn)幾乎是不可能的，既不能從根本上解決質(zhì)量問題，還會(huì)造成資源的巨大浪費(fèi)，特別是一些特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目無法實(shí)現(xiàn)100%檢驗(yàn)，只能采取抽樣檢驗(yàn)，但這樣就存在著概率的風(fēng)險(xiǎn)，而要想解決這些無法或不便于檢驗(yàn)項(xiàng)目的質(zhì)量保證問題，只有對(duì)其進(jìn)行工藝驗(yàn)證和確認(rèn)才能使其質(zhì)量穩(wěn)定在某一個(gè)既定的水平。

20 世紀(jì)70 年代，日本質(zhì)量大師田口玄一博士提出田口質(zhì)量理論。他認(rèn)為，產(chǎn)品質(zhì)量首先是設(shè)計(jì)出來的，其次才是制造出來的，將質(zhì)量控制從制造階段進(jìn)一步提前到設(shè)計(jì)階段[1]。這一套全面質(zhì)量管理理念已經(jīng)應(yīng)用到醫(yī)療器械質(zhì)量管理中，并進(jìn)行實(shí)踐應(yīng)用。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2014 年發(fā)布了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，在該規(guī)范中強(qiáng)調(diào)了驗(yàn)證的重要性，要求將設(shè)計(jì)和開發(fā)的結(jié)果轉(zhuǎn)換為適合企業(yè)的可執(zhí)行的生產(chǎn)工藝規(guī)范，轉(zhuǎn)換的根本方法就是實(shí)施醫(yī)療器械工藝的驗(yàn)證和確認(rèn)，特別是對(duì)于特殊工藝或關(guān)鍵工藝更是如此。

隨著質(zhì)量管理實(shí)踐的深入，質(zhì)量工程與科學(xué)進(jìn)一步發(fā)展，一些質(zhì)量管理工具也隨之應(yīng)運(yùn)而生，其中非常著名且廣泛應(yīng)用的就是正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法，該方法在許多行業(yè)都得到了廣泛的應(yīng)用，但在醫(yī)療器械行業(yè)卻很少見到相關(guān)報(bào)道。

正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)是利用正交表來安排與分析多因素試驗(yàn)的一種設(shè)計(jì)方法。它是由試驗(yàn)因素的全部水平組合中，挑選部分有代表性的水平組合進(jìn)行試驗(yàn)，通過對(duì)部分試驗(yàn)結(jié)果的分析了解全面試驗(yàn)的情況，找出最優(yōu)的水平組合[2]。該工具特別適用于新產(chǎn)品開發(fā)過程，借助該工具可以較快確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，減少試驗(yàn)次數(shù)，縮短試驗(yàn)周期，從而節(jié)約成本加快新產(chǎn)品開發(fā)的效率，并可確定最佳工藝參數(shù)窗口，為產(chǎn)品質(zhì)量提供可靠的工藝參數(shù)。

本文以醫(yī)用導(dǎo)管尖端成型工藝的驗(yàn)證過程為案例，介紹了正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)在醫(yī)療器械產(chǎn)品開發(fā)過程中醫(yī)用導(dǎo)管尖端成型工藝中的應(yīng)用，通用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)中極差分析和方差分析方法，確定了對(duì)醫(yī)用導(dǎo)管尖端黏接力影響的關(guān)鍵因素，并確定了溫度、推力、時(shí)間和材料種類對(duì)醫(yī)用導(dǎo)管尖端黏接力的影響順序，驗(yàn)證并確定了最佳的醫(yī)用導(dǎo)管尖端成型工藝參數(shù)窗口。

2.案例分析

在臨床應(yīng)用中，為便于醫(yī)用導(dǎo)管進(jìn)入到患者血管中并減輕對(duì)患者血管的損傷，其尖端通常設(shè)計(jì)成錐形，由一段藍(lán)色的軟管和主體管焊接而成。如果醫(yī)用導(dǎo)管尖端和主體管之間的黏接力過小，在產(chǎn)品使用過程中，尖端會(huì)因外力作用斷裂在血管內(nèi)，引發(fā)醫(yī)療事故糾紛。筆者采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法對(duì)尖端成型工藝和材料進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確定了最優(yōu)的試驗(yàn)參數(shù)與材料。試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)過程如2.1~2.9所示[3]。

案例產(chǎn)品名稱：一次性使用造影導(dǎo)管規(guī)格5F

主體管材料：PEBAX 5533

軟管材料：PEBAX 5533+BaSO4（20%）；PEBAX 5533+BaSO4（30%）

尖端成型設(shè)備：美國Vante model 4200 Saffire and model 4210

測試設(shè)備：伺服控制拉力試驗(yàn)機(jī)AI-3000

拉伸速度：50mm/min

2.1 試驗(yàn)?zāi)康?/span>

通過對(duì)尖端成型工藝的參數(shù)驗(yàn)證，尋找滿足產(chǎn)品黏接力的工藝參數(shù)范圍。

2.2 確定考察目標(biāo)

考察目標(biāo)Yi為尖端黏接力，該指標(biāo)為望大指標(biāo)，黏接力越大越好。

2.3 制定因素表

影響導(dǎo)管尖端成型的工藝參數(shù)有：成型溫度、設(shè)備推力、保壓時(shí)間。

影響因素的水平是根據(jù)材料供應(yīng)商和設(shè)備供應(yīng)商提供的經(jīng)驗(yàn)值選定。

軟管材料選的是PEBAX 5533+BaSO4（20%）。

見表1。

2.4 設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案

2.4.1 選擇正交表，三因素兩水平選取

見表2。

2.4.2 表頭設(shè)計(jì)，水平對(duì)號(hào)入座

2.5 實(shí)施試驗(yàn)方案

依據(jù)設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行方案實(shí)施，實(shí)施后的試驗(yàn)結(jié)果見表4。每組試驗(yàn)條件下樣品數(shù)為10個(gè)，考察指標(biāo)采用10組樣品去掉最大值去掉最小值后的平均值。

2.6 試驗(yàn)結(jié)果分析

對(duì)正交試驗(yàn)結(jié)果分析主要有兩種分析，第一種是數(shù)據(jù)觀察，直接看，可靠又方便。存在問題點(diǎn)是正交試驗(yàn)結(jié)果只能控制95%的試驗(yàn)結(jié)果，還有5%的結(jié)果在未進(jìn)行試驗(yàn)組中，可以通過第二種方法進(jìn)行計(jì)算驗(yàn)證確認(rèn)。第二種就是算一算，通過計(jì)算，有效還簡單。

通過表4的試驗(yàn)結(jié)果看到，溫度220?C，時(shí)間7s，推力7Psi時(shí)，尖端黏接力最大。

2.6.1 極差分析

見表5。

考察指標(biāo)采用Yi 表示，用Yj1 表示某列因素對(duì)應(yīng)1 水平各試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)的試驗(yàn)指標(biāo)之和，為其平均值。

通過 的比較，就可找到該因素最優(yōu)水平（望大指標(biāo)越大越好，望小指標(biāo)越小越好），各因素的最優(yōu)水平組合起來，就是對(duì)試驗(yàn)結(jié)果最有利的條件。本試驗(yàn)中各因素的最優(yōu)水平為A2、B2、C2，所以對(duì)試驗(yàn)結(jié)果來說最優(yōu)條件是A2 B1 C2。在中數(shù)值最大者與最小者之差，即因素的極差，Rj表示。它反映了各因素水平變動(dòng)時(shí)，試驗(yàn)指標(biāo)變動(dòng)的幅度。極差越大，說明這個(gè)因素對(duì)指標(biāo)的影響越大，所以根據(jù)極差的大小就可以排出因素主次的順序。在本組試驗(yàn)中對(duì)尖端黏接力影響力順序?yàn)闀r(shí)間>溫度>推力。

發(fā)現(xiàn)極差分析的最優(yōu)組合與觀察法看到的最佳工藝組合存在不符合的情況，這是因?yàn)檎辉囼?yàn)試驗(yàn)組合是以最少的、合理的試驗(yàn)組合數(shù)來體現(xiàn)最大化（95%）的試驗(yàn)結(jié)果。

還有5%的試驗(yàn)結(jié)果是需要繼續(xù)驗(yàn)證。通常情況下是觀察法與計(jì)算法的結(jié)論是一致統(tǒng)一的。

2.6.2 方差分析

極差分析出各個(gè)因素對(duì)熔頭黏接力的影響程度順序。極差越小，影響程度越小。小的什么程度，可以忽略此因素，在節(jié)約成本的情況下，可以將這些不影響考察指標(biāo)的因素進(jìn)行成本最低化設(shè)置。這里就可以采用方差分析進(jìn)行對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)分析。方差分析中，假定每一次試驗(yàn)都是獨(dú)立進(jìn)行的，試驗(yàn)結(jié)果都是服從正態(tài)分布的。方差分析中需要有誤差項(xiàng)，三因素兩水平加誤差項(xiàng)選擇七因素兩水平正交試驗(yàn)表。

見表6。

依據(jù)選擇好的正交試驗(yàn)表，將因素水平填入試驗(yàn)表中，按照設(shè)計(jì)好的正交試驗(yàn)表進(jìn)行試驗(yàn)，測試，出具試驗(yàn)結(jié)果。并進(jìn)行方差分析。如表7、8 所示。

方差分析中每次試驗(yàn)結(jié)果不同，產(chǎn)生波動(dòng)每次試驗(yàn)結(jié)果不同，產(chǎn)生波動(dòng)，這是因?yàn)樵囼?yàn)條件不同和試驗(yàn)中存在誤差，總偏差平方和是用來描述這種波動(dòng)的，計(jì)算公式為公式1：

式中n 代表試驗(yàn)次數(shù)；T代表試驗(yàn)結(jié)果的總和；Yi 代表試驗(yàn)結(jié)果。

各影響因素的偏差平方和Sj的計(jì)算公式為公式2 ：

式中Tij 代表第j 列第i 水平對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)和；q 代表該列水

平數(shù)。

誤差的偏差平方和Se的計(jì)算公式為公式3 ：

式中Sj代表各誤差項(xiàng)的偏差平方和。

在方差分析中總自由度v 等于總的試驗(yàn)數(shù)減1，各個(gè)影響因素的自由度等于水平數(shù)減1，誤差項(xiàng)自由度為總的自由度減所有影響因素的自由度和。各項(xiàng)均方和V等于各項(xiàng)偏方和除以各項(xiàng)自由度。F比等于各個(gè)影響因素的均方和除以誤差項(xiàng)的均方和。

經(jīng)查文獻(xiàn)，F(xiàn)0.95(1,4)=7.71 F0.90(1,4)=4.54，此次試驗(yàn)的三個(gè)影響因素的F比小于這兩個(gè)數(shù)值，說明尖端工藝選取的三個(gè)參數(shù)對(duì)尖端拉力這個(gè)考察指標(biāo)都不是強(qiáng)相關(guān)影響因素。

通過極差分析得到溫度、時(shí)間、推力對(duì)考察指標(biāo)的影響因素為時(shí)間>溫度>推力。最優(yōu)組合為A2B2C2。通過對(duì)試驗(yàn)結(jié)果方差分析，時(shí)間、溫度及推力對(duì)考察指標(biāo)的影響都不是顯著因素。還需要重新尋找對(duì)連接牢固度有影響的試驗(yàn)條件。經(jīng)過大量數(shù)據(jù)推斷，尖端熔頭的材料選擇對(duì)熔頭的黏接力有直接影響關(guān)系。對(duì)此次試驗(yàn)進(jìn)行了優(yōu)化試驗(yàn)。

2.7 優(yōu)化試驗(yàn)

通過對(duì)尖端熔頭設(shè)備的參數(shù)驗(yàn)證，得知推力對(duì)熔頭黏接力影響最小，在節(jié)省成本的原則下，設(shè)定設(shè)備的推力為7Psi。

在此基礎(chǔ)上對(duì)材料的種類進(jìn)行優(yōu)化選擇，軟管材料選擇了PEBAX 5533+BaSO4（30%）。再次通過正交試驗(yàn)，驗(yàn)證軟管材料對(duì)熔頭黏接力的影響程度。

2.8 試驗(yàn)分析

選擇新材料試驗(yàn)結(jié)果如表9 所示。

通過表9 極差分析得到材料類型的極差很大，對(duì)熔頭斷裂力影響很大。

2.9 結(jié)論

①溫度、時(shí)間、推力、材料類型對(duì)產(chǎn)品尖端斷裂力的影響程度順序?yàn)椴牧项愋?gt;時(shí)間>溫度>推力。

② 最優(yōu)的尖端成型參數(shù)是材料類型為PEBAX5533+BaSO4（30%），溫度為220?C，時(shí)間是7s，推力是7Psi。尖端成型設(shè)備上參數(shù)是工藝結(jié)果考察指標(biāo)的弱相關(guān)因素，結(jié)合設(shè)備參數(shù)對(duì)資源成本的影響，在制定工藝作業(yè)指導(dǎo)書時(shí)，將設(shè)備參數(shù)定為區(qū)間段，如加工溫度為200~220?C，時(shí)間設(shè)置為7~11s，推力設(shè)置為7~13Psi。材料類型是尖端黏接力的強(qiáng)相關(guān)因素，在工藝流程中需要嚴(yán)格把控材料類型。

2.10 確認(rèn)驗(yàn)證

對(duì)2.9 中結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證確認(rèn)，選取四因素三水平試驗(yàn)設(shè)計(jì)表格（誤差項(xiàng)不顯示），試驗(yàn)數(shù)據(jù)如表10 所示。

表10 看到，在設(shè)置的范圍之內(nèi)，產(chǎn)品尖端黏接力其尖端熔頭拉力均在17N以上，滿足產(chǎn)品性能需求，驗(yàn)證了正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)分析結(jié)果的有效性。

3.小結(jié)

應(yīng)用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)中極差分析和方差分析方法，確定了對(duì)醫(yī)用導(dǎo)管尖端黏接力影響的關(guān)鍵因素，并確定了溫度、推力、時(shí)間和材料種類對(duì)醫(yī)用導(dǎo)管尖端黏接力的影響順序，驗(yàn)證并確定了最佳的醫(yī)用導(dǎo)管尖端成型工藝參數(shù)窗口，并通過實(shí)際參數(shù)測試驗(yàn)證了正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)分析結(jié)果的有效性。本次案例將正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思路與分析方法成功應(yīng)用在醫(yī)療器械產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)過程中，保證設(shè)計(jì)和開發(fā)過程中工藝參數(shù)能滿足產(chǎn)品質(zhì)量需求，避免醫(yī)療器械不良品現(xiàn)象，節(jié)約資源成本，符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（總局公告2014年第64 號(hào)）中設(shè)計(jì)開發(fā)階段要求。

參考文獻(xiàn)

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