2國家食品藥品監督管理局藥品審評中心 ,北京 100038

文中結合 “質量一致性”原則，對現階段仿制注射劑在處方工藝研究中需要關注的幾個技術要求進行了歸納與分析，以期促進仿制藥評價體系的不斷完善，提高評價水平；也引導藥品研發者有的放矢，提高研發效率。

正文

我國對藥品注冊實行審批制度。在藥品注冊申請中，包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。

其中，仿制藥申請是指由申請人生產國家食品藥品監督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請，是藥品申請的重要組成部分。

在仿制藥申報中，仿制注射劑常被認為處方工藝較為簡單從而忽視其處方工藝研究工 作，這一點在藥品注冊申報中有比較明顯的體現。

實際上，注射劑因其給藥途徑的特殊，對于藥品質量有著更高的要求，而藥品的質量是通過良好的處方工藝設計生產出來的，因此必須重視仿制注射劑的處方工藝研究工作。本文結合審評實踐，針對在現階段技術審評中對仿制藥處方工藝方面的要求進行全面分析，以期為仿制藥注射劑研發者提供處方工藝研發參考。

一般而言，似乎所有的已上市產品都可以被仿制，但是不得不指出的是，由于我國已上市藥品的上市背景類型多樣，并非所有已上市藥物都適合成為仿制對象，必須在研發前對仿制對象相關情況進行調研，以確認仿制藥的立題依據。

例如，有的地標升國標上市產品在原上市時未進行任何規范的臨床試驗以證實產品的 安全有效性，則后續同品種不適宜按仿制藥類型進行研發，而需參照新藥要求進行相應研究，顯然其處方工藝方面的審評要求也會有所不同。

又如，如通過對原料理化性質研究確認其可耐受終端滅菌，則粉針劑型就不能作為一個合理的劑型來仿制。當然，如果確認了仿制藥立題依據成立，則可在上述基礎上開展仿制藥處方工藝研究以及其他后續研究。

2.1.1 處方前研究 

為有的放矢，仿制者應在處方研究前掌握已上市同產品的處方信息，包括輔料的種類和用量 (收載于各國藥典、PDR、專利索引、藥品說明書及標簽、 國家藥品標準以及其他文獻資料)，以及包材的情況，并且還需要根據所了解的內容確認相關的處方前研究是否符合《化學藥物制劑研究的技術指導原則》，如對主藥理化性質 (例如：外觀色澤、pH值、pKa、水分、溶解度 、吸濕性、粒度分布、多晶型等)、穩定性(固態/液態對光濕熱的穩定性，已知的潛在降解途徑)、生物學特性(生理環境下的穩定性、藥代動力學性質、毒副作用以及治療窗等)的研究與分析；或者對已上市產品進行拆方研究，掌握已上市產品處方中使用的輔料種類和用量。

此外還能夠對可用的包材范圍及質量情況有初步了解。

2.1.2 處方研究與放大 

根據處方前研究結果 ,研究者就可以開始進行 處方設計并開展相應篩選工作。

2.1.2.1 方案設計 

通常應設計以被仿品為參比的詳細處方篩選方案以及篩選指標 (澄清度、顏色、pH值、有關物質、含量、熱原或細菌內毒素、不溶性微粒等)。

特別需要注意的是，應明確各篩選指標的相應分析方法有依據并具備專屬性。在方案確定后，輔料的選擇需明確對于制劑功效所產生的影響以及影響程度，即功能-濃度關系，其用量依據應不超過注射途徑下規定的輔料最大用量，否則需提供化合物結構毒性數據庫參考或者有必要開展藥理毒理試驗以驗證在所選用量下的安全性。

2.1.2.2 不同處方的穩定性研究 

對于注射劑，僅僅進行初始時間的多個處方間的質量比較是不完善的，應對多個處方平行進行穩定性研究，說明考察時間、考察指標的選擇依據，并同時篩選單個處方在不 同包材、不同貯藏條件下產品的穩定性研究情況。

綜合以上內容并結合上述內容對于處方篩選做出自我評估。在審評實踐中，常可看到多個處方樣品在0月的穩定性基本相當，但隨著穩定性放置時間的增加，不同處方保持主藥穩定性能力的差異逐漸顯現，優劣情況一目了然。

2.1.2.3 處方放大和優化 

現行版《藥品注冊管理辦法》第七十七條規定仿制藥應“組織進行生產現場檢查，現場抽取連續生產的3批樣品，送藥品檢驗所檢驗”，這說明仿制藥在申報時應實時進行生 產線生產，實驗室規模不能滿足要求，因此處方應至少達到中試以上規模，所確定的處方才可能作為最終用于工業化生產的處方。

同時，隨著生產的深入，對產品的認知越來越完善，也有可能對已有處方進行優化，調整或去除一些輔料，進一步提升產品質量乃至安全有效性。

2.1.2.4 特別關注點 

首先，注射劑的微生物特性必須重點關注。例如處方中加入抑菌劑，則其抑菌效力的研究需通過每個處方的微生物挑戰試驗得出，具體方法可參見美國藥典關于抑菌劑“抑菌效 能試驗 ”，篩選確認“最低有效濃度”。

其次，部分注射劑產品常有附帶的用前配制的稀釋劑，其處方也需加以關注。以注射用鹽酸大觀霉素為例，常附帶0.9%苯甲醇注射液作為稀釋劑，以緩解注射疼痛。又如注射用夫西地酸鈉，常配備專用溶媒調節pH值。故這些稀釋劑的處方合理性也需在研發中關注。

第三，相容性研究。一方面對于復方注射劑，應開展多個原料藥成份之間的相容性研究，另一方面還應關注原料藥和輔料之間 (包括與用前配制的稀釋劑)的相容性的文獻和試驗數據，這些試驗數據可來自于不同組合的原輔料試驗處方進行加速試驗，通過結果分析何種相容性問題的產生。此外，還應關注藥物與包材甚至給藥裝置的生物相容性研究。

第四，對于一些特殊注射劑，例如注射用微球或者脂質體，需關注關鍵中間體(如微球工藝)并建立這些中間體可接受的質量要求。

2.2.1 工藝選擇與研究

與處方研究不同，仿制品種的工藝通常難以獲得，但研發者可根據生產同類產品的經驗與已有生產現狀首先選擇一些可行的工藝，通過設立合理的考察項目與指標，對不同工藝進行比較并初步擬定準備采用的工藝。

在確認擬定的工藝時，首先要結合不同注射劑劑型的特點，從注射劑生產的相關理論、原理或指導原則出發，根據小試研究結果確認關鍵工藝及參數，如大輸液品種的原輔料預處理、直接接觸藥品的內包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量(投料比)，配液的方式、溫度和時間，各環節溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時濃度、攪拌或混合方式、速度和時間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間；灌裝時藥 液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標F0值；粉針劑凍干工藝等都是可能的關鍵工藝和參數。

確定上述工藝和參數后逐步放大規模，并隨時保持對關鍵工藝和參數的微調以保證產品質量始終如一，直至達到大生產規模。

同時在此過程中對關鍵生產設備如配液、過濾以及灌裝設備、滅菌柜等加以固化。在此基礎上，對于仿制注射劑，特別需注意無菌保證工藝的選擇研究，即首先考慮產品是否可耐受過度殺滅法，如無法耐受，方可進一步選擇殘存概率法。

在確定產品工藝時，也應同時對包材和容器進行篩選。應在提供文獻選擇依據的基礎上，確認所選擇包材的耐熱性與相應滅菌工藝是否匹配，關于包材的耐熱性應有相應的質量標準載明。

另一方面，對于采用濕熱滅菌工藝的注射劑，需考察防止微生物污染的密閉系統完整性，研發者應購入相應設備對于滅菌后容器的滲漏情況進行檢查，如不滿足要求需改換包材。

2.2.2 工藝驗證

2.2.2.1 無菌工藝驗證 

對于注射劑，首要是保證產品的無菌狀態，因此驗證無菌工藝的可行性首當其沖。

關于無菌工藝驗證的基本內容在2008年1月10日發布的《關于發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》(國食藥監注[2008] 7號)中有比較詳盡的闡述，本文僅對幾處要求進一步給出進一步闡述。

首先，應關注驗證內容與方法是否符合相關技術指導原則或規范要求，特別要結合具體產品的特點開展驗證。例如僅采用標準制劑例如氯化鈉注射液進行除菌過濾系統適應 性驗證試驗不符合要求，因為部分含有機溶劑的注射液有可能在過濾過程中對某些材質的濾膜的孔徑造成影響，從而增加細菌透過的概率，因此必須采用研制產品進行該項驗證。

其次，在驗證過程中應盡量使各工藝參數與實際生產情況保持一致，同時為更好地觀察工藝的耐用性，還可以在所能允許的最差條件下進行驗證。

第三，部分驗證工作的實施主體可能并非仿制藥生產者，如濾膜的相容性驗證可能委托專業公司或供應商進行，則對該部分結果的評價應更加關注。

2.2.2.2 生產工藝驗證 

根據仿制藥研究的一般規律，研發者在申報時應提供：

① 中試以上規模產品的工藝驗證情況，包括投料規模、批次、關鍵工藝參數范圍、關鍵中間體的質量控制指標、主要設備及工藝流程、產品質量的檢驗結果等。

② 生產規模的工藝驗證方案。并對工藝驗證結果是否支持本品處方及生產工藝可行性進行自我評價。

③ 對檢驗方法的驗證資料，包括檢測儀器的確認、適用性驗證以及結果評價等。

此外還需關注原料是否符合注射劑的要求：例如，采用自行精制的注射級原料投料，就需給出精制工藝 選擇依據、詳細的精制工藝及其驗證資料 、精制前后的質量對比研究資料等，以判斷精制產品的質量控制是否符合注射用要求。

輔料的質量控制原則與原料大體相同。特別之處在于如使用人或動物來源的輔料，應關注來源國家、可能的外來污染的信息 (來源、質量、病毒安全性數據)，特別當使用來源可能有BSE或TSE風險的輔料時，需明確有相應證明性文件和支持性文件以確認其非來源于已污染國家。

[參考文獻]