同一物質在不同條件下生成結構、形態、物性完全不同的晶體的現象稱為多晶現象(polymorphism)。雖然在一定的溫度和壓力下，只有一種晶型在熱力學上是穩定的，但由于從亞穩態轉變為穩態的過程通常非常緩慢，所以經常出現原料藥小試和中試過程中晶型可能不同，生產或儲藏過程中晶型可改變、批量間可產生差異，因此許多結晶藥物都存在多晶現象。

       同一藥物的不同晶型在外觀（形狀、質地及邊面性質）、溶解度、熔點、溶出度、顆粒形態、光學特性、顏色、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩定性、生物利用度及療效,該種現象在口服固體制劑方面表現得尤為明顯。因此對存在多晶型的藥物進行研發時對晶型的分析已成為所不可缺少的重要組成部分。

      目前鑒別晶型主要是針對不同的晶型具有不同的理化特性及光譜學特征來進行的，現將幾種常用且特征性強、區分度高的方法介紹如下，以供參考。

       上述分析手段在藥物多晶型的晶型分析方面發揮各自重要的作用，但這些分析方法并不是孤立的，在實際工作中，經常綜合使用、互相補充。如分析水合物，常用熱重分析和差示掃描量熱分析，同時需采用溶解度和特性溶出度試驗以及X射線衍射法進行試驗。影響晶型穩定性的因素以水分，溫度為主，而變溫，變濕-XRPD就發揮其用途了。可以考察在不同溫濕度條件下化合物的晶型變化。

       因為藥物多晶型會影響產品的安全性，還可能涉及到專利、質量問題，所以我們在研發過程中需要要充分研究多晶型是否存在，一般從原料和制劑兩個方面都要研究。

       原料藥開發時首先查閱文獻、專利，搜集所有的相關資料，仿制時要對原研的產品進行剖析，分析可能的晶型，其次進行實驗，考察不同溫度、溶劑、攪拌、冷卻速度等條件下的結晶情況，分析產品的晶型。如果有多晶型存在，研究清楚相關的物化特性，及不同的晶型相互轉化條件（建立包裝和儲放的根據）。

       制劑在加工過程中也要考察有沒有晶型的改變。加熱、熔融、研磨、混懸、壓力、濕度、酸堿等操作條件下都會有可能引起晶型的改變。了解并掌握這些影響因素，有利于合理設計處方，制定工藝方案，避免產生不希望的晶型，使亞穩定型穩定化，從而保證藥品質量及臨床藥效。

      一般規定，申報批（臨床、生物等效）所用藥物晶型必須與上市的生產批一直。晶型的轉變只有在證明對產品臨床安全、藥效以及質量無顯著影響情況下才可以，而這一般需要毒理和臨床實驗的驗證。

      ICHQ6中關于多晶型考察的決策樹供大家參考：