作者｜田潔，常艷艷，龔青，孫桂霞（CDE）
《英國藥典》(BP)2017［1］將陰道制劑定義如下:“陰道制劑是指陰道途徑給藥，通常發揮局部作用的液體、半固體或固體制劑，陰道制劑可以包含一種或多種活性成分。”《中國藥典》(Ch．P)2015四部通則［2］收載了陰道片和陰道泡騰片。陰道片和陰道泡騰片的形狀應易置于陰道內，可借助器具將陰道片送入陰道。陰道片在陰道內應易溶化、溶散或融化、崩解并釋放藥物，主要起局部消炎殺菌作用，也可給予性激素類藥物。具有局部刺激性的藥物，不得制成陰道片。
雖然有少數陰道制劑通過全身作用起效，但多數為局部起效藥物。歐盟明確將陰道途徑給藥納入局部作用藥物范疇［3］。對于全身起效的陰道制劑，因可進行生物等效性研究，其仿制藥質量和療效一致性評價可參照口服固體制劑及具體劑型的相關要求。此處主要對局部作用的陰道制劑仿制藥的質量和療效一致性評價要求進行討論。
1 陰道制劑批準上市情況
經查詢［4-5］( 截止日期2017-12-7) ，FDA批準的已上市陰道途徑給藥品種17種，主要為抗菌類藥物和激素類藥物，劑型主要包括:乳膏、栓劑、片劑、凝膠劑和植入劑等。其中2000年后FDA批準的局部作用的陰道制劑有7種，均為仿制藥和改處方制劑，未見新化合物(NCE)品種上市，大多為2010年前批準的，有3個2000年前批準的品種(制菌霉素、磺胺和壬苯醇醚-9)未見再批準上市信息。2000～2017年歐洲藥學機構負責人(HMA，Heads of Medicines Agencies) 批準24個陰道制劑品種。2004～2017 年日本批準的陰道制劑僅有甲硝唑陰道片、孕酮陰道片、孕酮陰道膠囊劑及陰道栓劑。中國2000年后批準［6］的國產陰道制劑38種共123個批件，批準6個品種共9個批文進口。
由上述批準信息可知，國外批準上市的陰道途徑給藥品種較少，中國批準的相對較多。
2 陰道制劑藥典收載情況
USP40［7］收載2種陰道栓(1種撤市) 、5種乳膏劑(2種撤市)與7種植入劑(2種撤市，3種未查到相關上市品種)，且部分已退市或FDA網站上查詢不到相關制劑；BP2017［8］收載3種陰道片、3種陰道栓；Ch．P2015［9］收載4種陰道片、4種陰道泡騰片、1種陰道膠囊與2種陰道栓；JP16［10］未收載陰道制劑。相比較，僅USP收載了植入劑，僅《中國藥典》收載了陰道泡騰片與陰道軟膠囊，陰道栓劑、陰道片較為常見。
3 FDA和EMA陰道制劑等效研究審評理念與審評案例
FDA、EMA均無針對陰道制劑治療等效性的指導原則，且批準上市的陰道途徑給藥仿制藥品種較少，僅能通過FDA和EMA對局部作用藥物的評價觀點/FDA公布的具體陰道制劑生物等效性指導原則，及公開的具體品種審評信息，來認識陰道制劑治療等效性評價的理念。
3. 1 FDA 等效研究審評理念
仿制藥可替代性［11］是指仿制藥預期應與參比制劑達到藥學等效、生物等效和治療等效。對于生物等效，根據21CFＲ320.24，可以使用不同類型的證據來建立藥學等效制劑的生物等效性，包括體內體外或體內外試驗。用于證明生物等效性方法的選擇取決于研究目的、可用的分析方法和制劑本身性質。根據這一規定，仿制藥開發者必須使用21CFＲ320.24中規定的最準確、靈敏和可重現的方法進行生物等效性測定。FDA指出［12］，對于2個口服固體制劑生物等效性的測定，一般會采用健康受試者單劑量或多劑量給藥后比較生物體液(諸如血液或尿液)中的藥物和/或代謝物濃度。而在無法采用上述方法的情況下，FDA會依據21CFＲ320采用其他體內或體外方法來評估生物等效性。仿制藥辦公室評估生物等效性的體內外方法優先順序如下:①藥效學研究；②臨床研究；③體內動物研究；④體外研究。雖然后兩種方法從法規政策角度方面是可接受的，但過去仿制藥辦公室生物等效性小組僅依賴于體內藥效學或臨床研究來評估那些在生物體液中不會產生可檢測到的藥物或代謝物濃度制劑的生物等效性。藥效學研究可以在相對較少的受試者中建立可接受的生物等效性數據，臨床研究一般需要大量受試者且通常缺乏靈敏性。
目前，FDA評價局部作用介紹了［13］兩種藥物體外生物等效性評價方法:即基于Q3特征和性能的評價方法(Q3characterizationand performance equivalence)和證據權重方法( weight-of-evidence approach)。已有首個鼻用仿制藥基于證據權重方法批準，但尚未查到陰道制劑的仿制藥基于上述兩種體外方法獲準上市。
3. 2 FDA 批準的陰道制劑審評案例
FDA公布了10種陰道制劑生物等效性指導原則［14-23］，顯示FDA對于陰道途徑給藥品種大多推薦以臨床為終點的BE研究，即使部分品種明確了體外溶出度測定方法，但仍需要進行臨床研究，以評價其安全性和有效性。
3. 3 EMA 等效研究審評理念
EMA［3］對于局部作用藥物治療等效性的評價，原則上需進行臨床試驗，但是也可以使用或開發其他模型。在這種情況下，可以考慮人體藥效學研究、局部生物利用度研究，甚至動物或體外研究，前提是各個方法/模型被充分驗證。另外，安全性和局部耐受性應進行合理說明。EMA也提到［24］，對于局部使用且預期在局部發揮作用的溶液劑( 如滴眼劑、鼻噴霧劑或皮膚溶液劑)在一定條件下可豁免提供等效性數據。即要求受試制劑的溶液類型(水溶液或油性溶液)、主成分濃度、給藥途徑與參比制劑相同，且如果受試制劑與參比制劑的藥學特性相同或基本相似，可接受輔料組成的微小差別，而對于輔料種類(Q1)或用量(Q2)的任何差別，均需證明對治療等效性的影響。當局部作用藥物存在全身不良反應的暴露風險時，應測定全身暴露量，且證明受試制劑的全身暴露不高于參比制劑。
EMA在《胃腸道局部作用藥物治療等效性指導原則》中提到［25］，評價胃腸道局部作用藥物治療等效性研究的替代方法可按照從簡單到復雜順序，一般包括:單獨藥學評價數據、藥學評價數據+體外模型、藥學數據+體內PK數據以及藥學數據+體外模型+體內PK數據。這些替代性方法的使用需要重點考慮產品質量(如:關鍵質量屬性)以及給藥途徑。例如:在一些特定的情況下，可以豁免體內PK生物等效性，如:受試制劑和參比制劑均為溶液，產品具有相似的關鍵質量屬性，且產品組成和各組分含量也相似，給藥途徑也相同。
3. 4 EMA 批準的陰道制劑審評案例
經檢索歐盟臨床試驗登記平臺( EU clinical trials register) ［26］，結果顯示，對于仿制藥，局部起效或是局部起效伴隨全身暴露風險的陰道制劑，均應進行臨床終點實驗。具體示例如下。
① 仿制藥，局部起效(2017-1-9):Nameof Sponsor: Verisfield (UK ) Ltd. ， Greekbranch；Country:Greece。結論: 開展一項療效等效( 非劣效) ，隨機，單盲，平行，臨床試驗，用于評價克林霉素陰道栓( 100 mg) 仿制藥相比輝瑞公司克林霉素陰道栓( 100 mg) ，治療細菌性陰道炎的有效性和耐受性。
② 仿制藥，局部起效且有全身暴露( 2017-4-13) : Nameof Sponsor: Helm AG；Country:Germany。結論: 開展一項療效等效，雙盲，雙模擬，多次給藥，平行，安慰劑和參比制劑對照，臨床試驗，用于評價雌二醇陰道片仿制藥( 10 μg) 相比參比制劑( Vagifem)，治療圍絕經期女性陰道萎縮癥，并評估全身暴露風險。
4 陰道制劑藥學審評要點
4. 1 FDA 對陰道制劑仿制藥處方要求
匯總分析了部分FDA 批準的陰道制劑審評報告( 或仿制藥批準包approval package) ，見表1。
由表1 可知，對于陰道乳膏劑和凝膠劑，Q1 相同是在FDA 按仿制藥申報的必要條件，但不是充分條件。Q1( 如基質) 不同可能影響產品特性，而需按新處方藥申報；即使Q1 相同、Q2 相似，臨床療效也有可能有差異，而需按照新處方類型申報。
4. 2 關鍵質量屬性
查閱FDA 批準上市的陰道制劑的審評報告［27-31］，并對藥學審評要點進行匯總，見表2。
由表2 可知，除常見關鍵質量屬性如有關物質、含量測定及微生物限度外，還有因制劑特點產生的不同關鍵質量屬性，如乳膏劑與凝膠劑的黏度、栓劑、片劑及膠囊劑的融變時限；與臨床疾病、作用部位特點相關的關鍵質量屬性，如pH 值( 或酸性，油包水型除外) ；及與化合物特點相關的關鍵質量屬性，如水溶性不好原料藥的粒度或制成混懸液的粒度分布、晶型。
4. 3 處方工藝合理性
陰道制劑仿制藥還需關注處方工藝的合理性，如生產工藝設計不合理，則不支持評價本品的質量可控性評價。如某陰道片中使用了輔料酒石酸和碳酸氫鈉擬定采用濕法制粒，同品種仿制藥均采用制粒后外加混合。因酒石酸和碳酸氫鈉起崩解劑的原理就是遇水產生氣體從而使片劑崩解，而按擬定生產工藝操作，酒石酸和碳酸氫鈉在制粒過程中遇水會發生反應，從而影響在成品中的崩解作用，其生產工藝設計不合理，不能支持評價產品的質量可控性。
5 結論與討論
陰道制劑是指陰道途徑給藥，通常發揮局部作用，劑型種類較多。2000 年以來中國批準上市的產品最多，劑型包括片劑、泡騰片、栓劑、軟膠囊、凝膠劑、霜劑、乳膏劑軟膏劑；美國、歐盟、日本上市產品要少很多劑型包括乳膏、栓劑、片劑、凝膠劑。國際主流藥典收載陰道給藥品種的主要劑型為陰道栓與陰道片，《中國藥典》獨家收載有陰道泡騰片與陰道軟膠囊的品種。陰道制劑仿制藥的藥學研究首先要關注處方工藝應具有合理性。其次，要關注關鍵質量屬性研究的合理性、批間一致性及與原研產品的一致性，關鍵質量屬性的確定通常需結合制劑特點、原料藥特點臨床給藥特點。此外，FDA審評案例提示，對于陰道乳膏劑和凝膠劑，Q1相同是按仿制藥申報的必要條件，但不是充分條件，即Q1相同、Q2相似的產品，臨床療效也有可能有差異，而按照新處方類型申報。FDA要求陰道制劑與原研產品在藥學一致的基礎上，方可申報仿制藥，且通常需要通過臨床研究進行與原研藥品的療效和安全性等效評價；對于與原研藥品達到藥學一致但臨床研究不等效的產品，按新處方工藝申報；對于與原研藥品藥學不一致的產品，按新處方工藝申報。
目前，FDA和EMA均無針對陰道制劑治療等效性的指導原則，EMA明確接受局部發揮作用的產品在溶液情況下豁免提供等效性數據，而對其他局部陰道制劑品種與FDA對所有局部作用陰道制劑一樣，通常以臨床試驗研究來評價仿制藥療效和安全的一致性。而以臨床為終點的生物等效性(BE)研究一般需要大量受試者，且通常缺乏靈敏，因此FDA和EMA支持采用可替代方法評價仿制藥療效的一致性，但由于當前可獲得的模型較少，大多數還未被充分驗證，且血漿濃度水平與局部療效不相關，尚無獲準上市案例。
