摘要：

目的：考察自愈型水凝膠的生產(chǎn)及應(yīng)用現(xiàn)狀，并探討其在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用前景，為開展下一步的研究工作提供參考。

方法：通過查閱近年的文獻(xiàn)資料，總結(jié)自愈型水凝膠包含的不同結(jié)構(gòu)單元的性質(zhì)，闡述其實(shí)現(xiàn)自愈的原理，以及應(yīng)用于組織工程產(chǎn)品的研究進(jìn)展，并對(duì)其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行展望。

結(jié)果與結(jié)論：自愈型水凝膠具有良好的自修復(fù)性、可降解性及生物相容性，但力學(xué)性能不足等問題限制了其在臨床中使用。在未來的研究中，通過對(duì)結(jié)構(gòu)改性解決現(xiàn)存問題，自愈型水凝膠會(huì)在醫(yī)療器械領(lǐng)域中具有很好的應(yīng)用前景。

 

關(guān)鍵詞：自愈型水凝膠    組織工程    醫(yī)療器械

 

水凝膠是一種由共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵交聯(lián)而形成三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的黏彈性半固體材料，具有成分和結(jié)構(gòu)的多樣性、環(huán)境響應(yīng)性、高含水量及生物組織相似等特性[1-3]，成為替代天然生物軟組織材料的優(yōu)先選項(xiàng)，在組織工程、緩釋藥物載體、生物傳感器等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用價(jià)值及前景[4]。

 

1 背景介紹

 

由于水凝膠是一種軟性材料，機(jī)械形變會(huì)使水凝膠產(chǎn)生宏觀或者微觀的裂紋，影響其力學(xué)性能。如果水凝膠具有自愈合性能，能夠自行修復(fù)損傷，則可大幅延長(zhǎng)使用壽命，同時(shí)增加產(chǎn)品適用性。

 

早期開發(fā)的自愈型材料中含有微膠囊、納米管等結(jié)構(gòu)，在其中含有交聯(lián)劑、催化劑或單體，在斷裂處可以發(fā)生聚合，達(dá)到修復(fù)的目的（如圖 1）[5]。然而，這種不可逆的結(jié)構(gòu)只能修復(fù)一次，是一個(gè)潛在的缺點(diǎn)，因此，人們對(duì)可逆的自愈系統(tǒng)開展了更多的研究[6]。

 

 （a）外力使材料受損；（b）自愈劑釋放；（c）在裂縫處發(fā)生原位聚合反應(yīng)；（d）恢復(fù)裂縫及機(jī)械性能。

圖 1 基于碳納米管結(jié)構(gòu)的自愈模型

 

水凝膠實(shí)現(xiàn)自愈需要兩個(gè)過程，即流動(dòng)和修復(fù)。首先，水凝膠的三維親水性結(jié)構(gòu)中，多含有羥基、羧基、酰胺基、磺酸基等親水基團(tuán)，可以鍵合大量的水，在受到外部影響時(shí)，能夠在損傷區(qū)域產(chǎn)生流動(dòng)相以填充裂紋[7]；其次，在外界或者無外界刺激下，自愈型水凝膠通過共價(jià)鍵（如酰腙鍵、亞胺鍵、雙硫鍵、Diels-Alder可逆共價(jià)鍵等）或非共價(jià)鍵（如氫鍵、疏水作用力、結(jié)晶等）可逆反應(yīng)交聯(lián)而成，在受損后，可通過可逆反應(yīng)重新交聯(lián)，完成自我修復(fù)[8-10]。

 

一類自愈型水凝膠是在外界刺激下，如光照、加熱、酸堿條件、氧化還原反應(yīng)等作用下實(shí)現(xiàn)自我修復(fù)[11-13]。然而，當(dāng)水凝膠植入人體內(nèi)使用時(shí)，很難具備上述條件，外界環(huán)境無法刺激到水凝膠。因此，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，無需外界刺激即可自愈的水凝膠是新的研究方向。

 

2 自愈型水凝膠結(jié)構(gòu)分類

 

動(dòng)態(tài)共價(jià)化學(xué)和超分子化學(xué)的概念由Lehn[14-15]提出，很多化學(xué)鍵在一定條件下可逆平衡。隨后，很多研究將這兩個(gè)理論應(yīng)用于自愈型水凝膠制備中，大大促進(jìn)了自愈型水凝膠的發(fā)展。根據(jù)這兩個(gè)理論形成了兩個(gè)研究方向：一類是基于超分子化學(xué)中弱相互作用力的自愈型水凝膠，另一類是基于動(dòng)態(tài)共價(jià)化學(xué)的自愈型水凝膠。

 

2.1 利用超分子作用實(shí)現(xiàn)自愈的水凝膠

 

超分子化學(xué)主要依靠氫鍵相互作用、π-π相互作用、離子相互作用、主客體包含作用、金屬配位鍵等分子間作用力形成分子網(wǎng)絡(luò)體系，這些非共價(jià)鍵相互作用一般較弱且具有一定的可逆性，可使分子或分子鏈在損傷處相互融合形成新的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。

 

2.1.1 氫鍵作用

 

氫鍵間作用力是一種弱分子間作用力，氫鍵的打開和連接相對(duì)容易，在多重氫鍵的存在情況下，氫鍵之間的協(xié)同做用可以具有較強(qiáng)的結(jié)合能。因此，在凝膠被破壞后，可以實(shí)現(xiàn)重新連接，以達(dá)到自愈的目的[16-18]。纖維素中存在較多的氫鍵，使用纖維素和聚乙烯醇、硼砂混合，可以制備具有一定機(jī)械性能和自愈性能的水凝膠[16]。LIN等[19]通過甲基丙烯酸酯封端聚氨酯醚預(yù)聚物與含有2-脲基-4-嘧啶基的2-（3-（6-甲基-4-氧-1，4-二羥基嘧啶）-脲基）乙基丙烯酸甲脂（SCMHBMA)共聚，獲得了具有四重氫鍵的聚氨酯（PU）水凝膠，該水凝膠具有很好的自愈合性能。HONG等[20]利用聚乙烯醇（PVA），通過物理交聯(lián)獲得了一種穩(wěn)定性較高的水凝膠，利用PVA中較多的羥基形成多重氫鍵，達(dá)到自愈合的目的。

 

2.1.2 π-π鍵相互作用

 

該作用是利用芳香環(huán)中的π-π鍵相互作用達(dá)到自愈合目的。Burattini等[21-22]利用聚酰亞胺和含芘基團(tuán)的聚氨酯制備可以自愈合的共聚物，這種材料存在缺π電子的酰亞胺基團(tuán)和富π電子的芘基團(tuán)，兩者可以形成π-π鍵相互作用進(jìn)而實(shí)現(xiàn)自愈。

 

2.1.3 疏水作用

 

Kauzmann[23]在1959年提出了疏水作用力這一概念，指出為了減少暴露在水中的非極性表面積，任何兩個(gè)在水中的非極性表面積將傾向于結(jié)合在一起。利用這一特性，Tuncaboylu等[24]利用十二烷基硫酸鈉膠束與丙烯酰胺發(fā)生共聚，合成了親疏水相互嵌段的高分子，制備了具有良好拉伸性能的自愈型水凝膠。該課題組后續(xù)利用親水性單體N, N-二甲基丙烯酰胺（DMA）與疏水性單體甲基丙烯酸十八酯（C18）為原料，在十二烷基硫酸鈉（SDS）和氯化鈉的混合溶液中，同樣制備了具有高彈性能的自愈型水凝膠[25-26]。

 

2.1.4 金屬配位相互作用

 

金屬配位鍵的動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，含有金屬離子的水凝膠，可以通過配位鍵結(jié)合實(shí)現(xiàn)自愈合目的。Asoh等[27]通過三聯(lián)吡啶封端的三臂聚乙二醇和鈷離子為原料，合成了一種自愈型水凝膠，可以在室溫環(huán)境中，20分鐘完成自愈合。Yan等[28]利用冠醚分子和金屬交聯(lián)劑制備交聯(lián)超分子聚合物凝膠，這種金屬離子配位交聯(lián)聚合物的水凝膠具有良好的自愈性。Liang等[29]以鋅離子和單磷酸腺苷為原料，通過配位鍵絡(luò)合得到了一種超分子水凝膠，該水凝膠在離心分離的情況下，可以自行匯聚成一體，表現(xiàn)出了自愈性。

 

2.2 利用共價(jià)鍵作用實(shí)現(xiàn)自愈的水凝膠

 

具有動(dòng)態(tài)共價(jià)化學(xué)鍵的自愈型水凝膠，既具有共價(jià)鍵的穩(wěn)定性質(zhì)，又具有一定的可逆性，在凝膠分子內(nèi)部引入這類共價(jià)鍵（如酰腙鍵、亞胺鍵、二硫鍵、Diels-Alder可逆共價(jià)鍵等），可以在這類共價(jià)鍵被破壞后，通過可逆反應(yīng)實(shí)現(xiàn)凝膠自愈合功能。

 

2.2.1 二硫鍵作用

 

二硫鍵在材料中能發(fā)生交換反應(yīng)，硫醇基或二硫化物可以通過自由基交換完成重建。由于蛋白質(zhì)中含有大量二硫鍵，所以研究二硫鍵自愈合性能在生物材料中有很大前景。Yang等[30]將含有二硫鍵的二（2-甲基丙烯酸硫乙酯）[Bis（2-methacryloyl）oxyethyl disulfide，BMOD]作為交聯(lián)劑，制備了一種具有自愈合性能的抗菌水凝膠，可以自愈的同時(shí)保持抗菌性能，具有很好的前景。

 

2.2.2 亞胺鍵（席夫堿）作用

 

亞胺鍵（席夫堿）是指含有亞胺或者甲亞胺特征基團(tuán)的化合物，通常由胺和活性羰基縮合而成[31]。Xu等[32]通過天然香草醛用作交聯(lián)劑，與殼聚糖進(jìn)行反應(yīng)，可以得到具有自愈性的水凝膠。香草醛的醛基通過席夫堿反應(yīng)與殼聚糖分子中的氨基反應(yīng)，其羥基與另一殼聚糖分子的羥基或氨基形成氫鍵，構(gòu)成了可逆結(jié)構(gòu)。同樣，利用席夫堿反應(yīng)，Liu等[33]將氧化海藻酸鈉（oxidized sodium alginate, OSA）及丙烯酰胺單體（acrylamide，AM）聚合，形成OSA-PAM水凝膠，該水凝膠同樣具有亞胺鍵及氫鍵，兩者協(xié)同作用使水凝膠具有很好的力學(xué)性能和自愈合性能。

 

2.2.3 酰腙鍵作用

 

酰腙鍵是由含酰肼基團(tuán)與含醛、酮基團(tuán)的聚合物縮合而形成的共價(jià)鍵，該縮合反應(yīng)在酸性條件下是可逆的。利用這一性質(zhì)，Qiao等[34]利用二醛封端的聚乙二醇（Dialdehyde-terminated PEG，PEG–CHO）和己二酸二酰肼改性的藻酸鹽（adipic dihydrazide-modified alginate, ALG-ADH）交聯(lián)聚合，制備具有自愈性能的水凝膠，該研究中在水凝膠內(nèi)加入四環(huán)素鹽酸鹽，研究其在pH=4的環(huán)境中的釋放情況，結(jié)果良好，證明該水凝膠具有藥物遞送能力。An等[35]利用二酰肼化合物共聚交聯(lián)，制備一種具有很好的生物相容性的自愈型水凝膠P（NIPAM-FPA-DMA），水凝膠中的PNIPAM骨架具有可逆熱響應(yīng)，DMA共聚可以調(diào)節(jié)水凝膠相變溫度至體溫，實(shí)現(xiàn)了很好的自愈性和生物相容性。

 

2.2.4 狄爾斯-阿爾德反應(yīng)

 

狄爾斯-阿爾德（Diels-Alder，DA）反應(yīng)是由共軛雙烯與親雙烯體構(gòu)建環(huán)己烯骨架的經(jīng)典反應(yīng)[36]。Yu等[37]利用DA反應(yīng)和酰腙鍵作用，設(shè)計(jì)了一種具有很好生物相容性的自愈型水凝膠。Smith等[38]通過DA反應(yīng)，利用透明質(zhì)酸鈉-呋喃與2-馬來酰亞胺聚乙二醇合成的水凝膠，在生理pH環(huán)境下，可以包封活細(xì)胞，是一種很好的組織工程材料。

 

3 自愈型水凝膠在組織工程產(chǎn)品中的應(yīng)用

 

自愈型水凝膠作為一種新型材料，在醫(yī)療領(lǐng)域有很廣泛的應(yīng)用前景。相對(duì)于普通水凝膠，其力學(xué)性能更為優(yōu)異；同時(shí)，在發(fā)生斷裂破損等情況時(shí)，可以自愈，延長(zhǎng)使用壽命。所以，自愈型水凝膠作為組織工程產(chǎn)品的原料，需要具備3個(gè)關(guān)鍵的性能：

 

1）具有良好的生物相容性；

 

2）在生理?xiàng)l件下可以自主性愈合，無需外界刺激，自愈過程不受體內(nèi)其他成分的影響；

 

3）可實(shí)現(xiàn)多次重復(fù)性自愈合，可在失去力學(xué)性能前完成自愈。

 

要滿足上述3個(gè)條件并不容易，現(xiàn)階段主要研究的應(yīng)用方向有以下幾點(diǎn)：

 

3.1 可注射水凝膠

 

早期的可注射水凝膠多包覆藥物，直接注射至病灶處，由水凝膠中的藥物緩釋起到治療效果，由于局部藥物濃度高，相對(duì)于口服或靜脈輸注等手段，具有見效快、用藥量少等優(yōu)勢(shì)[39-41]。但由于其在注射過程中保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的能力較差，藥物存在突釋的可能，結(jié)構(gòu)變化也會(huì)使凝膠變性堵塞針管。因此，新型自愈型水凝膠的優(yōu)勢(shì)得以發(fā)揮，以亞胺鍵聚合的水凝膠可以通過26號(hào)針頭（?=260μm）而不會(huì)發(fā)生堵塞[42]；同時(shí)，該水凝膠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其具有很好的生物相容性。通過測(cè)量該水凝膠結(jié)構(gòu)改變時(shí)的儲(chǔ)能模量G'和損耗模量G''改變，證明其具有較好的機(jī)械性能自修復(fù)能力。該凝膠在保證治療效果的同時(shí)，解決了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差的問題。自愈型水凝膠具有更好的機(jī)械性能和修復(fù)性能，相對(duì)于傳統(tǒng)水凝膠，在藥物遞送等領(lǐng)域，具有更好的前景[43-47]。

 

3.2 組織工程支架

 

對(duì)于器官受到創(chuàng)傷造成缺失的患者，相對(duì)于器官移植來源有限及排異反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，組織工程醫(yī)療器械是一種很好的治療手段。作為組織工程修復(fù)材料，自愈型水凝膠不僅應(yīng)該與受損組織周圍的微環(huán)境在物理和化學(xué)上相似，而且還應(yīng)該是無毒的、可降解的、藥物/生長(zhǎng)因子/蛋白質(zhì)釋放可控的。相對(duì)于傳統(tǒng)組織工程支架材料，自愈型水凝膠在軟骨組織、神經(jīng)系統(tǒng)及顱骨修復(fù)手術(shù)中，作為一種支架材料具有很好的治療效果[48-49]。

 

當(dāng)水凝膠處于患處時(shí)，可以提供一定程度的機(jī)械性能，保證組織可以生長(zhǎng)。與傳統(tǒng)支架材料相比，可注射自愈型水凝膠由于具有可逆的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變特性，可以更好地修復(fù)不規(guī)則損傷。葡聚糖-脲基-嘧啶酮（DEX-UPy）強(qiáng)力水凝膠被證明適合作為支架材料的軟骨修復(fù)[48]。將具有骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP-2）的軟骨細(xì)胞和骨髓干細(xì)胞（BMSC）包封在水凝膠中。軟骨細(xì)胞可促進(jìn)軟骨再生，BMSCs / BMP-2可促進(jìn)骨再生。將含有軟骨細(xì)胞和BMSC / BMP-2的凝膠裝入注射器中，然后注射。由于固有的剪切稀化性能，液體形式的凝膠在注射后迅速重新凝膠化，最后整合，模擬了骨骼上軟骨生長(zhǎng)的生理狀態(tài)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[49]表明，自愈型水凝膠獨(dú)特的自我修復(fù)和注射性能可以修復(fù)機(jī)械磨損并延長(zhǎng)使用壽命，用以支持長(zhǎng)期組織生長(zhǎng)。

 

3.3 抗菌敷料

 

作為與皮膚接觸的材料，敷料需要具有抗菌性能、促進(jìn)再生的性能及抵抗日常運(yùn)動(dòng)引起的磨損性能[50]。同時(shí)，由于傷口一般是不規(guī)則的，水凝膠的可塑性具有很大的優(yōu)勢(shì)[51]。

 

自愈型水凝膠的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是具有較長(zhǎng)使用壽命，可以防止因?yàn)榉罅鲜б饌谘装Y反應(yīng)。Zhao等[52]開發(fā)了一系列基于季銨化殼聚糖-g-聚苯胺（quaternized chitosan-g-polyaniline，QCSP）和苯甲醛基-聚（乙二醇）-聚（甘油癸二酸酯）（benzaldehyde group functionalized poly（ethylene glycol）-co-poly（glycerol sebacate，PEGS-FA）的自愈型水凝膠，該水凝膠具有良好的抗菌性、粘合性、生物相容性和自愈性能，同時(shí)可以促進(jìn)傷口愈合，具有很好的研究前景。

 

3.4 藥物遞送載體

 

抗腫瘤藥具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，常規(guī)的口服化療藥物對(duì)人體正常細(xì)胞傷害較大。將抗腫瘤藥物包覆于自愈型水凝膠中，直接注射到腫瘤附近，降低了對(duì)其他器官傷害的同時(shí)，也提高了對(duì)腫瘤靶向治療的效果[53-54]。含藥水凝膠在注射到病變處后，可以保持較為穩(wěn)定的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可控地釋放藥物，達(dá)到治療效果[55-56]。同時(shí)，含有殼聚糖基團(tuán)的水凝膠對(duì)pH較為敏感，有研究[53]表明，載有氟尿嘧啶（5-Fu）抗腫瘤藥物的殼聚糖-聚乙烯醇（CS-PVA）水凝膠，在pH=5.0的酸性環(huán)境（模擬腫瘤細(xì)胞的酸性環(huán)境），相對(duì)于中性環(huán)境，可以更持久和穩(wěn)定地釋放藥物，具有更好的抗腫瘤效果，但是現(xiàn)有設(shè)計(jì)出的水凝膠的穩(wěn)定釋放能力還存在問題，很難達(dá)到臨床使用要求。

 

4 問題與挑戰(zhàn)

 

非自主自愈型水凝膠的自我修復(fù)過程必須受到一些外部刺激（如光、熱、pH或催化劑），這不僅使愈合過程復(fù)雜化，而且限制了其在體內(nèi)的應(yīng)用。例如，需要在高于或低于生理pH值的刺激的一些自我修復(fù)過程，這不可避免地對(duì)細(xì)胞或組織造成損害。此外，結(jié)構(gòu)單元的自愈合要求也影響了水凝膠的使用環(huán)境。例如，酰腙鍵只能在溫和的酸性條件下保持穩(wěn)定，通過可逆酰腙鍵交聯(lián)的可注射自愈型水凝膠不能應(yīng)用于胃粘膜修復(fù)支架，因?yàn)槲钢羞^量的酸將導(dǎo)致酰腙鍵的破裂并因此導(dǎo)致凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變，致使支架失效。

 

迄今為止，大多數(shù)自愈合凝膠仍處于理論研究階段并且缺乏實(shí)際應(yīng)用，主要是因?yàn)樗鼈兊臋C(jī)械性能差并且不能與天然組織的機(jī)械性能相匹配。受制于對(duì)生物相容性和自愈性能的要求，現(xiàn)有的大多數(shù)水凝膠承受應(yīng)力在Pa與kPa之間。因此，在現(xiàn)有機(jī)理研究的基礎(chǔ)上，應(yīng)更多地關(guān)注水凝膠力學(xué)性能的改進(jìn)。

 

了解自愈機(jī)制對(duì)自愈型水凝膠的設(shè)計(jì)和應(yīng)用具有重要意義，現(xiàn)階段對(duì)原子尺度和分子尺度的研究非常有限，大多數(shù)研究?jī)H基于結(jié)構(gòu)的定性研究和評(píng)估。解決機(jī)械性能不足，以及自愈過程穩(wěn)定性等問題，需要從分子結(jié)構(gòu)-宏觀尺度進(jìn)行理論和實(shí)驗(yàn)研究，定量分析聚合材料結(jié)構(gòu)單元，是未來對(duì)這類材料研究的重點(diǎn)。

 

5 總結(jié)和展望

 

組織工程材料在受到機(jī)械或化學(xué)損傷后，如果可以通過自身的自愈性能完成修復(fù)，將延長(zhǎng)使用壽命，提高安全性，具有更大的使用前景，因此，對(duì)水凝膠自愈機(jī)制的研究至關(guān)重要。同時(shí)，多種功能基團(tuán)的引入，也為自愈型水凝膠的發(fā)展提供了新的方向，例如加入光敏基團(tuán)可以攜帶光敏藥物，包埋神經(jīng)干細(xì)胞用于修復(fù)神經(jīng)及肌肉等[57-59]。

 

現(xiàn)階段已經(jīng)研究出多種結(jié)構(gòu)單元的自愈型水凝膠，這些結(jié)構(gòu)單元具有不同的自愈合機(jī)理，在不同的環(huán)境下實(shí)現(xiàn)自愈合的目的。但是，自愈型水凝膠還存在各種問題，需要在結(jié)構(gòu)分析中進(jìn)一步地研究，在解決這些問題后，相信自愈型水凝膠具有很廣闊的發(fā)展前景。

 

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