本文結合口服固體制劑一致性評價中的法規、文獻、指導原則，列出了藥學研究中的一些常見問題，并提出了建議，供研究人員參考。

▍參比制劑

迄今，國家藥監局目前已經發布了21批參比制劑目錄，企業在選擇參比制劑時可參考目錄中規定的參比制劑進行研究。目錄中的參比制劑來源包括：美國橙皮書、歐盟上市、日本橙皮書、原研地產化品種、原研進口、原研技術轉移、國內特有品種（規格）等。同一個品種的參比制劑有的來源不同，例如美國橙皮書和原研地產化，此時二者可以任選其一，但二者是可能存在差異的，研究時可主動進行比較差異。

參比制劑是一致性評價的標桿，在對其進行質量考察時，原則上參比制劑每個規格應至少提供3批，應對與一致性評價密切相關的質量屬性進行考察，如性狀、溶出度/釋放度、有關物質、異構體、含量、晶型（原料藥）、水分、硬度、崩解等。要關注多批次參比制劑的批內、批間的一致性，特別是溶出曲線的一致性，如果批間差異較大，可能某批樣品存在問題，選擇是應注意分析。

在對參比制劑的性狀進行分析時，需特別注意是否存在“刻痕”，在申報資料中最好提供類似日本IF文件中那樣片子的照片。FDA在2013年發布了關于刻痕片研究的技術指導原則“Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation”，在2014年發布了“ANDA Submissions Refuse to Receive Standards”，其中提到：除非有很明確的、合理的理由，否則FDA會拒絕與參比制劑刻痕不一致的仿制藥申請。

隨著一致性評價工作的深入開展，逐漸發現國內缺少這方面的技術指導原則，藥品審評中心（CDE）在2019年7月4日在其官網發布了《仿制口服片劑功能性刻痕設計和研究的一般要求》（征求意見稿），為帶有功能性刻痕的仿制口服片劑的研發、申報和上市后變更提供了技術參考，相信不久就會有正式稿發布。一致性評價促進了國內藥物研究指導原則的發展。

▍原料藥

（1）雜質研究

由于有些原料藥的已有注冊標準或備案登記標準與目前現行版國外藥典（如USP、EP）差異較大，而且原申報資料中的質量研究內容在當年確實不夠充分，例如雜質控制少、限度較高、缺少元素雜質和毒性雜質等內容。在一致性評價的申報中就應結合當前的技術審評要求進行原料藥內控標準的研究與提高。

對于殘留溶劑，應結合原料藥、起始原料的合成路線中的試劑進行分析，評估殘留溶劑研究是否已經充分了、限度是否合理，必要時需要增加新的殘留溶劑。

毒性雜質也應進行重新評估。例如對于亞硝胺類雜質，以前原料藥中可能沒有這方面的研究。CDE在2019年1月發布的《關于在原料藥工藝中生成亞硝胺類化合物的風險警示》的通知，要求申請人在原料藥研究和生產中對亞硝胺類化合物進行評估和控制，要采用較高靈敏度的測試方法（如GC-MS、HPLC-MS等）對工藝路線分析得到的亞硝胺類化合物進行檢測和控制，并采用雜質對照品進行完整的方法學驗證，如系統適用性、專屬性、靈敏度和準確度等，保證亞硝胺類化合物能夠準確有效的檢出。

亞硝胺類化合物的控制策略建議參考ICH M7指南的相關規定。此外，這些雜質的限度目前還是暫時限度，仍需要根據國內要求以及參考FDA、EMA等官方通知或指導原則進行研究。

對于磺酸烷基酯類雜質，在EP中有獨立章節進行檢測，如2.5.37和2.5.38。針對這類雜質的檢測問題，國家藥典委員會在2019年7月22日在其官網上發布了《關于磺酸鹽類藥物中磺酸烷基酯類雜質檢測方法草案的公示》，提供了磺酸鹽類藥物中磺酸烷基酯類雜質（甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸異丙酯、甲磺酸丙酯、苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸異丙酯、苯磺酸丙酯、甲苯磺酸甲酯、甲苯磺酸乙酯、甲磺酸苯異丙酯、甲苯磺酸丙酯）的檢測方法，并采用甲磺酸倍他司汀、苯磺酸氨氯地平和甲苯磺酸妥舒沙星進行了方法學驗證，提示申請人在研究類似原料藥的時候應進行評估，并說明控制情況。再一次說明一致性評價促進了國內藥物研究指導原則的發展。

（2）粒度研究

原料藥的關鍵質量屬性控制中常見問題是原料藥粒度研究的欠缺。根據CDE老師發表的文獻可知，目前審評要求無論原料藥的BCS分類如何，粒度作為影響產品質量的因素之一，均應進行必要的評估和控制。

對于有些粒度影響溶出的品種，采用篩分法或僅控制D90的方法是不夠的。這一點在FDA“質量源于設計QbD”理念應用于ANDA開發實例——速釋制劑和調釋制劑這兩份資料中就能夠得到反映。此時應考慮細化粒度控制，將粒度分布的指標列入內控標準中。

如果原料藥供應商已將原料按制劑企業要求進行了微粉化處理，制劑廠家直接使用，那么粒度分布控制指標應在申報資料中明確，如果原料在使用前不再進行處理，應關注原料藥放置過程中粒度的穩定性。

關于粒度分布的有關問題，在藥事縱橫微信公眾號中已發表了多篇關于其方法開發及控制的文章，研發人員可以在藥事縱橫微信公眾號中搜索關鍵詞進行查詢。其中在“粒度控制不明白的看過來，FDA專家把要點給你歸納好了！”一文中就介紹了FDA專家孫志剛博士等人關于粒度分布觀點，是一篇很好的文章，值得細讀。其中主要包括以下內容：

• 口服固體制劑生產中的物料為何需要制定粒度標準？

• 粉末直壓、濕法、干法、微丸生產的過程產品粒度分布如何考慮？

• 粒度標準如何建立才能達到控制產品質量的一致性？

• 粒度方法學驗證與常規方法驗證的區別是什么？

• 如何科學制定粒度的可接受標準？

（3）晶型研究

API的晶型不同，會造成API的理化性質不同，例如導致體外溶出、體內吸收、穩定性的差異。對于文獻報道存在多晶型的藥物，在一致性評價中，應對原料藥和制劑中的晶型進行詳細的研究。中國藥典2015年版四部通則9015 《藥品晶型研究及晶型質量控制指導原則》對原料藥和制劑晶型的研究思路和研究方法進行了規定，在國家藥典委員會2020年版四部通則增修訂內容（第三批）公示內容中對通則9015進行了修訂，研究時可以參考這版征求意見稿。

仿制藥一致性評價的晶型研究中，應關注原料藥不同晶型的理化數據差異（如XRD、DSC、IR圖譜差異，溶解度、引濕性、粒子形態、密度、流動性、可壓性等）、多批次間晶型的一致性、仿制藥與參比制劑晶型的一致性、晶型藥物在制劑生產過程中（如微粉化、粉碎、制粒、干燥、壓片等）和穩定性考察過程中晶型的穩定性、晶型與制劑關鍵質量屬性（如溶出）的關系等。對于有文獻明確報道在穩定性中會出現晶型轉化的藥物，應在處方工藝開發、工藝驗證、質量研究、穩定性研究中對其進行詳細評估，說明晶型轉化方式，必要時進行定量、定性測定。

（4）原料藥的工藝及其變更

原料藥的合成工藝在審評時要求符合ICH Q11要求，以前不符合要求的應考慮進行變更。2019年7月16日，國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告（2019年第56號，以下簡稱56號文）中對原料藥登記變更情況進行了詳細規定，要求原料藥在備案登記前應取得相應生產范圍的《藥品生產許可證》，并按照《關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）要求進行登記。

在登記平臺中的原料藥如果標識為“A”，說明原料藥已通過審評審批，標識為“I”說明原料藥未通過審評審批，藥品制劑注冊申請人申報藥品注冊申請時，需提供原料藥登記號和登記人的使用授權書。因特殊原因無法在平臺登記的原料藥，也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑注冊申請人一并提供研究資料。

對于標識為“I”的原料，在關聯申報時，申請人應對其研究資料進行評估，共同解決問題。一致性評價中，原則上，如果標識為“I”的原料合成工藝發生了變更，應主動告知藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）開展變更研究，評估原料藥變更是否會對制劑關鍵質量屬性造成影響，但實際上制劑企業必須與原料藥企業建立起良好的溝通才能及時獲得信息。

制劑批準后，對于標識為“A”的原料藥如果發生變更，原則上原料藥登記人應主動開展研究，并及時通知相關藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人），并及時更新登記資料。制劑企業應主動開展研究，評估原料藥變更是否會對制劑關鍵質量屬性造成影響，應按照《已上市化學藥品變更研究技術指導原則（一）》、《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》等技術指導原則開展變更研究或補充申請。

▍輔料

輔料會對制劑質量產生重要影響。在處方工藝開發和大生產過程中，輔料種類、型號、粒度、晶型、晶癖等不同都有可能影響制劑質量的一致性。例如，有的輔料能夠與API發生反應而在制劑中產生新的雜質；有的輔料工藝發生變化后會對制劑的崩解、溶出、有關物質產生重大影響。所以要在研發階段對輔料的性質和功能進行充分研究，申報資料中也要明確列出輔料的種類、用量、型號、級別等信息。

值得思考的是，56號文中雖然列出了一些可以免登記的輔料，如矯味劑、香精、色素、pH調節劑等，但是其制備工藝不一定就簡單、理化性質不一定就穩定、質量不一定可控、使用風險未必就一定會低。

56號文規定對于可免登記的輔料，現行版《中國藥典》已收載的，應符合藥典要求；未收載的，應符合國家食品標準或現行版USP、EP、JP、BP標準。同樣對于免登記目錄之外的輔料，作者認為也應該按照上述思路進行研究。

制劑廠家應對輔料廠家進行供應商審計，盡可能了解到輔料生產工藝、質量控制等信息。有時需要結合制劑項目、輔料的生產工藝、過程控制等信息來制定輔料內控質量標準。根據下圖中提示的輔料對CQAs的影響，在處方工藝的開發部分要關注來源、生產工藝、微觀性質、宏觀性質、批間差異等內容。

如果在產品上市前對處方中的關鍵性輔料進行了比較全面詳細的研究，那么就非常有利于在發生變更時，對變更是否涉及這個關鍵點做出比較準確的判斷，也可以減少不必要的研究。

值得關注的是，國家藥典委員會已在其官網中發布了大量藥用輔料標準，其中一些輔料還沒有收載于中國藥典中，而且有些輔料標準要高于USP、EP標準，這對研發有很大幫助。例如，國家藥典會在2019年7月26日發布了關于《預混與共處理藥用輔料質量控制指導原則》草案的公示，計劃收載于《中國藥典》四部中。該指導原則對規范和指導預混與共處理藥用輔料的控制研究提供了指導。

▍包材

參比制劑和仿制藥的包裝材料都要在資料中明確說明。參比制劑的包材對于產品性質具有一定的提示作用，因此應盡可能結合制劑本身性質，理解參比制劑包材選擇的理由。例如，瓶中加了干燥劑，說明產品可能容易吸濕、降解；采用了雙鋁包裝可能是產品容易吸濕、對光敏感。

此外，不同國家的包材使用習慣也不一樣，例如美國使用瓶裝較多，歐洲和日本泡罩較多，國內鋁塑較多。一致性評價中仿制藥包材的選擇試驗應盡可能在早期階段進行，有時可能需要使用參比制劑按照擬定包材進行考察，一方面關注藥品質量的變化，一方面也要考慮上市后的成本。

▍處方工藝研究

在一致性評價的申報過程中，變更原處方工藝是很常見的，在申報資料中應列明仿制藥變更前后的處方工藝情況、參比制劑的處方工藝情況，以及仿制藥與參比制劑在處方工藝方面的差異，以便審評員了解產品的變更情況及一致性評價情況。

在處方工藝研究過程中，質量源于設計（QbD）的理念是非常值得借鑒的，FDA仿制藥辦公室在2013年就要求ANDA按照QbD相關要求提交申報資料，在國內雖然沒有強制要求，但是從審評思路以及保證產品質量來看，QbD是必然要求和必然選擇。張哲峰老師在CDE電子刊物《仿制藥研發中的幾個關鍵問題》對QbD進行了比較詳細說明，在此推薦細讀。

處方工藝研究的最終目的是商業化大生產，并且保證能夠持續穩定生產出質量符合規定的產品。基于QbD理念，作者認為，對于一致性評價的處方工藝研究而言，重點是闡明以下問題：

• 確定目標產品質量概況（QTPP）

• 確定藥品關鍵質量屬性（CQAs）

• 產品設計和對關鍵物料屬性（CMAs）的識別和理解

• 生產工藝設計和對關鍵工藝參數（CPPs）的識別和理解

• 控制策略包括對原料藥、輔料和藥品質量標準以及生產工藝的控制

• 工藝能力和持續改進

QbD理念強調對過程中每一個“細節”的理解，我想審評人員在對制劑進行審評時的關注點也會是從研發到大生產過程中的每一個細節是否得到了研究，是否有數據支持，只有研究充分了才能證明大生產可行，才有可能不被發補。在處方工藝研究中可采用單因素實驗設計和DOE進行研究，確定最優處方工藝。

產品在工藝放大前后兩個階段中，研究重點是不同的，而且口服固體制劑處方與工藝結合緊密，孫亞洲老師在其講稿中建議：從小試到中試放大確定處方和工藝的所有研究情況，放在“處方開發過程”模塊；確定處方工藝后中試以上規模的工藝參數研究放在“生產工藝開發”模塊，這一思路值得在一致性評價中借鑒。

根據文獻報道，處方工藝研究中的一些常見細節問題包括：工藝描述能夠使本專業技術人員根據申報工藝完成大生產過程，得到符合質量標準的藥品嗎？加料方式描述清楚嗎？粘合劑加入方式明確嗎？溫濕度參數范圍可控嗎？設備對工藝參數的監控可靠嗎？關鍵中間體的物料屬性指標全面嗎？參數范圍制定的依據合理嗎，是否過寬？中間體穩定性考察指標全面合理嗎？批量擬定范圍都經過驗證和全面質量對比了嗎？多個亞批間的質量一致性進行了充分驗證了嗎？設備的型號和規格都詳細列出了嗎？這些問題都需要在研究中和資料撰寫中注意。

▍質量研究

（1）有關物質

有關物質是質量研究的關鍵內容之一。一致性評價中有關物質研究也要評估是否“一致”，強調“全面對比”。例如，需要結合原料和制劑制備工藝分析雜質譜；仿制藥與參比制劑進行不同檢測方法下的雜質譜對比；仿制藥與參比制劑在影響因素、加速、長期條件下的雜質譜和雜質增長趨勢對比；仿制藥批量和處方工藝變化前后的雜質譜對比；原料藥與制劑的雜質譜對比等。在研究中，應分析哪些雜質與原料有關，哪些與輔料有關，哪些與工藝有關，哪些與包材有關，哪些與貯藏條件有關等。要重點關注降解雜質和制劑工藝中產生的雜質，弄清楚雜質的來源、去向、產生機理、控制策略。

（2）溶出曲線

不同介質中的溶出曲線比較是控制仿制藥質量的一個關鍵方法。在溶出曲線方法建立時應根據API的溶解度、滲透性、pKa等理化性質，在參考文獻和試驗摸索的基礎上，建立起具有適當區分能力的方法，以此監控仿制藥與參比制劑在原輔料和生產工藝方面的差異，評價批內和批間差異等。

在溶出曲線比較中，應說明相似性的評價方法、檢測方法、溶出方法、溶出介質配制方法等。對于多規格、BCS I類或III類藥物的生物等效性試驗豁免等，可根據相關指導原則進行研究，研究內容和豁免理由一定要充分合理。對于穩定性考察過程中曲線發生變化的品種，也應注意進行與參比制劑的比較和自己與自己比較。

對于相似性評價中溶出曲線不相似或不全相似的情況需要說明理由，只要合理，也是能夠被接受的。

（3）質量標準對比

一致性評價品種應在資料中對該品種的已有標準或單方制劑標準進行對比，應考慮標準中的項目設置是否全面，雜質限度是否符合國內外藥典標準并滿足當前審評要求。作者認為，既然“仿產品不是仿標準”，那么在標準制定時應主要參考參比制劑的質量標準或原研產品的質量標準，而不應該脫離參比制劑實際雜質情況而采用“全球最嚴”標準制定雜質限度。

在制定有關物質質量標準時需要注意的是，根據2020版藥典通則9102 藥品雜質分析指導原則（第二次征求意見稿），原料藥和制劑質量標準應包括如下類型：

• 每種特定的已鑒定雜質

• 每種特定的非鑒定雜質

• 任何不超過鑒定閾值的非特定雜質

• 雜質總量（所有超過報告閾值的特定和非特定雜質或降解產物的總和）

▍穩定性研究

口服固體制劑穩定性試驗包括影響因素試驗、加速、長期、中間條件、開啟后穩定性等，應在不同階段通過設計實驗考察制劑的穩定性特性，有時可與參比制劑同步放樣進行對比考察。一致性評價中變更處方工藝的，需提供商業化大生產規模的加速和長期6個月的試驗數據；未變更處方工藝的，僅需提供長期試驗數據。

在申報中應根據2020版藥典通則中的原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則（目前為征求意見稿）和ICH穩定性指導原則開展研究，考察指標選擇時可結合產品特點或參考FDA、IF文件等資料進行設計。對于中國藥典中常見的“陰涼”處保存的，長期穩定性可以在陰涼庫中進行放置。在穩定性考察資料中應根據長期穩定性考察結果確定貯藏條件和有效期，原則上長期穩定性在什么溫度下考察就應該寫什么溫度下放置，避免使用“室溫”等不確切的表達。

在穩定性考察過程中可能發生分析方法變更。此時應詳細對比變更前后的分析方法，并說明變更理由。應對比并驗證分析方法變更對試驗結果的影響（采用變更前后的方法對相同的樣品進行檢驗），如果方法變更前后的測定結果一致，則可采用變更后的方法進行后續的穩定性試驗，如果方法變更前后測定結果差異較大，則應考慮兩種方法平行測定后續的時間點，通過對兩組試驗數據的比較分析得出結論，或是重復進行穩定性試驗，以獲得包括前段時間點在內的完整的試驗數據。

▍變更

在產品的生命周期中，變更是很常見的，這其中有企業自身原因，也有外部原因。一致性評價申報過程中和批準后都可能發生變更。對于在申報過程中發生的原輔包變更應在資料中說明理由，發生變更后應對制劑進行研究，評估這些變化是否會對制劑的關鍵質量屬性造成影響。

根據56號文規定，對于已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應商的，應按照《已上市化學藥品變更研究技術指導原則（一）》《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》等要求開展研究。此時，可按照現行藥品注冊管理辦法的規定進行補充申請。

為了避免供貨不及時的風險，有的品種同一原料或輔料會有多個供應商。以原料藥變更場地（如變更生產場地、新增產地）為例，如果原料藥變更前后質量一致，變更原料藥后制劑質量沒有發生變化，而且原料和制劑中沒有出現新的雜質，制劑穩定性沒有降低，那么這類變更大部分為II類變更。

研究中一般需要關注原料藥合成工藝和路線的差異，提供變更前后原料標準對比，對雜質譜、晶型、粒度、熔點、溶解度、流動性、比表面積、堆密度、旋光性、水分等影響制劑質量屬性的關鍵理化指標進行對比。對于制劑，要研究原輔料相容性、可壓性、混合均勻性、雜質譜、不同介質中的溶出曲線、關鍵工藝步驟和工藝參數，對變更前后制劑的質量進行比較，重點證明原料變更并未引起制劑質量發生變化，還需要考察現有質量標準中的有關物質、含量測定等檢測方法是否仍然適用，對于原申報資料中缺失的研究項目進行增加研究，新3批制劑的穩定性考察和對比等。

總之，需證明變更前后原料藥質量的一致性，以及變更前后制劑質量的一致性。I類、III類變更的具體要求可見《已上市化學藥品變更研究技術指導原則（一）》規定。

基于QbD理念，即使在產品獲批后，也應該持續關注參比制劑或該品種的最新信息，如相關指導原則、質量標準等，必要時開展變更研究，持續改進產品質量。

▍記錄和文件管理

好的記錄和文件管理關系到研發效率以及經驗積累。藥品處方工藝研究、質量研究、穩定性研究、BE試驗等各個階段成功的、失敗的記錄都要詳細記錄當時試驗設計的思路、指導原則、具體操作、得到的結果和結論。做了什么要記錄，想到了什么最好也要記錄。對于項目關鍵階段的各種決策和依據也要充分記錄、歸檔并進行內部審核與批準，這些文件在今后產品的整個生命周期里都有借鑒價值。

▍電子資料提交格式

CDE在2019年7月發布了《關于規范電子資料提交文件格式的通知》，規定申請人在中心網站申請人之窗電子資料提交欄目中進行電子資料提交工藝資料、質量標準、包裝標簽、說明書等相關電子資料時只允許使用后綴為.docx格式的文件進行提交，不再支持后綴為.doc格式的文件，因此應注意文件格式的統一。

近期，國家局、CDE、藥典委發布了很多對一致性評價有指導作用的技術文件，非常給力，大家仍需要加強學習。以上僅是作者對口服固體制劑一致性評價中部分藥學問題的淺顯分析，僅供學習交流，因水平有限，不足之處，在所難免，敬請大家指正。