2018年底，口服制劑一致性評價期限已經到來，然而在200多個品種中，只有50多個品種目前通過，好在“大限”已經取消，下一步國家藥監局如何行動，我們拭目以待。然而不管下一步策略如何，對于藥品質量的提升的總體策略不會改變。對于當下的評價體系，不管是基于美國、中國的BE方案，還是基于日本的四條曲線，溶出都是重中之重，而其中藥物制劑顆粒大小對于溶出曲線都會產生重要的影響。然而大家對粒度檢測現在還是面臨很多困惑，比如不同測試條件的結果有差異，但哪個條件更靠譜？為什么有的品種不同廠家結果差異巨大？誰家的粒度結果更靠近“真理”？今天小編就給您梳理一下。

1.1 為什么不同廠家結果會有差異，甚至有的差異巨大？

一般來說，兩個方面的原因導致結果差異，一是光路結構和算法造成的。激光粒度儀是利用光學模型，通過米氏理論反演計算而得到的粒度分布，但每個廠家在開發儀器的時候，如何知道自己選用的模型是否正確？如何確定檢測器位置以及光路是否合理準確？答案是利用粒徑大小已知的球形標準粒子！因此每個廠家都是根據球形標準粒子來確定自己的模型和算法，從而一步步建立起來檢測體系，一般球形的顆粒衍射光斑是一個個同心圓，而狹縫衍射光斑則是一組條紋。

球形粒子衍射光斑

狹縫衍射光斑

但我們真實的顆粒是啥樣的呢？

乳糖

微晶纖維素

在這個背景下，各種顆粒形態各異，棒狀的微晶纖維素，聚團的乳糖，不規則的各種API，球形的造粒等等，這也就意味著衍射光斑也會異常復雜，因而會導致計算結果產生各種“差異”。這也是為什么出現不同的粒度儀，大家測標樣都非常帥，哪怕不一定都在不確定范圍內，但肯定比較接近，可是一測實際的原輔料和制劑，那結果。。。。。。

API1                                     API2

但有時候引起最大差異的還不在這，更大的差別可能來源于分散方式。一般藥物顆粒分散有兩種方式，即干法和濕法。每家的儀器都會配置分散附件，即將藥物顆粒分散成單個的“粒子”然后通過檢測器，然而由于設計、專利等方面的原因，導致各家在這一塊能量輸送有差異，比如濕法你家的循環管路、轉速和超聲輸出可能跟我家就完全不同，甚至標稱的一樣輸出功率，但里面結構不同，導致實際到顆粒的能量也有差異。如果說濕法還可以通過引進第三方（比如外置超聲，分散處理完成后再加入到儀器中）來減少這種差異和風險，但干法就完全沒有辦法了，因為干法分散管路是跟儀器捆綁在一起的解決方案，是不可分割的。比如知名供應商A家其干法分散主要借助于不同的文丘里管路，早期的是通過軟管連接，比如1號分散附件，后期的則通過直通管路連接，而供應商B則通過“龍卷風”加負壓的方式，將顆粒吸入然后分散，而供應商C則直接將顆粒加壓噴射于開放的空氣中測試，這些處理方式特點各異，差異各異，正是因為這樣，導致干法測試結果差異風險劇增。

A供應商型號1干法分散附件  

    A供應商型號2干法分散附件  

A供應商型號3干法分散附件

B供應商干法分散附件

C供應商干法分散系統

有些朋友可能會立即心生疑惑，不管是哪種管路，只要都給我分散成一個個獨立的“小顆粒”，那結果不應該都是接近的嗎？的確，理想情況是這樣，理論上也應該是這樣，但偏偏實際上卻不是這樣，比如一個原輔料粉體，如果其粘附性很低，流動性很好，分布也不是很寬，那么這個結果確實應該接近，而且跟濕法也應該相差不大，但如果你的樣品“比較粘”、“流動性不好”、“分布寬”，那你還認為你的顆粒出來結果還是一樣？比如一款玻璃珠樣品和一款阿托伐他汀鈣API能一樣嗎？這也就是為什么在做藥物顆粒粒度測試，一旦你選擇干法解決方案的時候，你一定要清楚，這個樣品可能是有管路依賴性的，壓力依賴性的，不同儀器差異可能比較大的。

以上為一款結沙坦原料藥干法測試結果，圖中上中下分別為A供應商型號1干法附件、型號2干法分散附件以及型號3干法分散附件測試的結果，可以看到型號1分散附件測試結果D50在20微米左右，但型號2分散附件卻有80微米，D90差異可能更大。但你可以下結論哪一種管路或者儀器測得更好嗎？No，你沒有辦法證明，三個結果都做過壓力滴定，都具有不錯的精度。同時有的朋友認為可以通過圖像來確認一下，但這種樣品，顆粒從1微米不到，一直到幾百微米，大家范圍都是近似，但比例差異很大，你如何確定呢？粒度分布前面“鼓包”合理呢？無法確定，這就是現在顆粒干法檢測面臨的現狀。

1.2 作為制劑或者原輔料廠家該怎么面對這種情況？

鑒于上面出現的情況，我們該怎么面對和處理這個事情呢？比如小編就碰到過這種情況，一款微粉化后的乳糖寄給3家不同供應商，結果回來一看，6微米、8微米、10微米，哇塞，等差數列呀！這個時候如果你糾結于6、8和10哪一個是真理的時候，可能就掉到坑里了，因為不管哪一個所謂巨頭給你的測試結果，他都沒法說明他的結果是“唯一的”、“正確的”、“接近真理”的。為啥？這乳糖不是標準品，形態又是各異的，圖像一看也是差不多的，你能說明8微米比6微米準確？應該怎么辦呢？怎么來考察呢？

接下來的問題就很重要，我們為什么要測這些顆粒？無外乎兩個原因，第一個就是這個結果對我制劑工藝影響很大，不同大小的顆粒對我的混合、壓片、溶出以至于最后的BE影響很大，所以我要控制它！！！第二個就是我是上下游供應商，我的原輔料要賣給制劑廠家，或者我要做入廠檢測，因此我要比對數據，沒這個數據我用不了。其實如果是這個過程，你需要的是什么呢？那就是這個測試結果精度是否夠，其次能否反應我的工藝變化或者跟我的工藝產生相關性。或者就是一款原研的和仿制的放在一起，你能否客觀給出這兩個顆粒之間的差異，它倆是一樣的嗎？因此這個時候你更需要的工作，比如給你兩款乳糖，這個工藝是有差異的，結果是有一定差別的，你能否在保證精度的情況下給我正確的對這兩個樣品進行區分。換句話說，我的一個原研的，一個仿制的其實是很接近的樣品，你能否給我測出結果接近并且保證精度，第二就是我有差異的樣品，這個差異你能不能給我區分和看到。而不是一個樣品，寄給4個供應商，雖然可以做一些區分，但可能并不能從根本上解決你的問題。當然是不是我就只測試精度，客觀性和準確性我就不用考慮啦？當然不是，那該如何做呢？那就是把方法學做細致，把驗證工作做嚴謹做好！

1.3 如何來做方法學？如何做驗證工作？

方法學很簡單，其實就是考察可能影響你測試的所有影響因素，從中找到影響你測試粒度的關鍵質量因素（CQA），然后對這些因素進行風險評估和確認。確認了你的條件后，在進行一系列驗證，包括精密度驗證和交叉驗證。比如通過圖像技術、光阻法計數器技術等等，來考察你結果的合理性，比如你超聲了，憑啥呀？你覺得干法將顆粒“打碎”了，憑啥呀？等等，這些證明并不是絕對的，但前提都是用數據說話。而不是我覺得誰家儀器很牛逼，誰的結果很好等等。當然告訴大家一些小的竅門，比如在送樣考察環節，你可以給廠家不同的樣品，其實標簽是一樣的，也可以給樣品標簽不同，但東西是一樣的，可以給同樣的樣品兩種工藝，差別比較細小的，也可以給兩個差別比較大的，甚至混合一些樣品，這些數據對于你判別合理性和以后你的工藝相關性都是大有幫助的，而不是單單給個標準球形顆粒，或者一個樣品寄給4家的，這樣就算結果回來，4個結果，然后你怎么辦呢？

1.4 測試方式選擇之爭？到底干法還是濕法來做呢？

其實這也是客戶很痛苦的，為啥呢？一款粉體我既可以用溶液或者懸液分散后直接測試，也可以用空氣干法加壓吹開測試。但往往這兩種方式都是可以的，甚至藥典也都是認的，但這兩種方式該如何選擇？怎樣做風險更低？其實就目前市面上常出現的現狀，比如干樣干測學說，強調濕法可能會改變顆粒晶型，表面活性劑容易產生氣泡，如果使用溶劑則產生廢物，影響因素多難控制。而干樣濕測學說則強調干法測試容易把顆粒“打碎”，細粉根本“吹不開”，控制因素偏少等。但小編覺得這都不客觀的，舉個例子，一款API，我明明是口服，藥物釋放明明在胃腸，都是在濕法的環境崩解和吸收，何來干法測試更加合理，干法沒有破壞粒子？我又不是干粉吸入制劑DPI。但反過來，濕法測試學說，但有時候我很難找到一種好的溶液或者溶劑將顆粒懸浮怎么辦？表活劑產生增溶或者氣泡怎么辦？多種原輔料，每種一個溶劑？溶解或者微溶怎么辦？實際上很多時候這些學說都是供應商根據自家儀器的優勢來選擇，比如我家儀器干法強所以我選擇干法解決方案，有的則濕法更強，所以推薦濕法解決方案。但我們究竟該怎么辦呢？正確的方式是你要知道干濕法測試的特點，你要了解你家物料的特點。最后通過數據來確定你的測試方法，雖然我的數據也不是絕對的，選擇也可能不同的，但一定要基于你的原輔料、你的制劑做出的判斷，而且這種判斷不是基于你的智慧和美麗，而是數據、數據、數據！當然實際操作中肯定要參考相關企業和以前的做法，這可以給你節省時間，但要牢記一點，隔壁王老五用的方法一定就得用，或者你就必須用，這個觀點是站不住腳的。

最后，不管怎么樣，面對越來越嚴的監管和形勢的變化，希望我們國內的藥企能夠切實把制劑工作做好，藥物質量越來越高，這才是能長久站穩腳跟的唯一方式。