2. 產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)

產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)包括有限元分析、核磁兼容性（MRI）、釋放后止血性、釋放后精準(zhǔn)性、近端密封性、2-氯乙醇?xì)埩袅康妊芯浚Y(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計(jì)輸入要求。

(二)生物相容性

該產(chǎn)品包括覆膜支架和輸送器兩個(gè)部分，其中覆膜支架為植入器械，與人體循環(huán)血液長(zhǎng)期接觸；輸送器為外部接入器械， 與循環(huán)血液短期接觸。申請(qǐng)人按照 GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了生物相容性評(píng)價(jià)，覆膜支架部件的生物學(xué)評(píng)價(jià)資料主要涉及細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、急性和亞慢性全身毒性、植入、溶血、凝血、血栓形成、遺傳毒性試驗(yàn)等的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告；輸送器部分的生物學(xué)評(píng)價(jià)資料涉及細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、溶血、凝血、血栓形成的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告。產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受。

(三)滅菌

該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌,無(wú)菌狀態(tài)提供。申請(qǐng)人提供滅菌確認(rèn)報(bào)告，證明無(wú)菌保證水平為 10-6，環(huán)氧乙烷殘留量 不大于 10μg/g 。

(四)產(chǎn)品有效期和包裝

該產(chǎn)品貨架有效期為三年。申請(qǐng)人提供了貨架有效期驗(yàn)證報(bào)告。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)為加速老化和實(shí)時(shí)老化，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性和包裝完整性。

(五)動(dòng)物研究

申請(qǐng)人開(kāi)展了羊模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以評(píng)價(jià)產(chǎn)品的使用性能和安全有效性。該實(shí)驗(yàn)分為兩組，分別為28天和180天存活實(shí)驗(yàn)，每組實(shí)驗(yàn)使用動(dòng)物數(shù)量為6只，在植入即刻和實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)分別進(jìn)行觀察,評(píng)估手術(shù)過(guò)程和治療效果等。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:

? 輸送器可操作性: 評(píng)價(jià)輸送器到達(dá)目標(biāo)位置的能力；評(píng)價(jià)輸送器的操作性和可視性以及植入支架的可視性；評(píng)價(jià)輸送器釋放的準(zhǔn)確性和有效性；評(píng)價(jià)輸送器的回撤能力；評(píng)價(jià)輸送器的止血性；

? 覆膜支架安全性：評(píng)價(jià)覆膜支架植入后和取出時(shí)（28天，180天）的定位性、結(jié)構(gòu)和材料的完整性以及功能性；評(píng)價(jià)取出的覆膜支架(植入物)和相關(guān)組織/器官的組織學(xué)和病理學(xué)；

? 覆膜支架有效性:觀察血管閉塞率和支架所覆蓋部分的通暢率。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物術(shù)后恢復(fù)正常，手術(shù)切口完整，無(wú)發(fā)炎及感染現(xiàn)象發(fā)生，傷口愈合良好，生存健康。胸主動(dòng)脈覆膜支架系統(tǒng)在手術(shù)過(guò)程中定位準(zhǔn)確，材料可視性好，植入后釋放穩(wěn)定性好。植入的支架與血管結(jié)合緊密，支架內(nèi)壁組織光滑，和支架結(jié)合部分的內(nèi)皮組織無(wú)病變，無(wú)明顯有腫脹及有腫脹引起的相關(guān)損傷或炎癥，沒(méi)有巨細(xì)胞或肉芽腫跡象。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)表明產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)要求。

 

三、臨床評(píng)價(jià)摘要

該產(chǎn)品以臨床試驗(yàn)方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，為多中心、同期平行對(duì)照、非劣效設(shè)計(jì)。對(duì)照產(chǎn)品為胸主覆膜支架及輸送系統(tǒng)(國(guó)械注進(jìn)20143465591)。

本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要臨床有效終點(diǎn)定義為成功治療動(dòng)脈夾層的受試者占所有隨訪受試者的百分比，試驗(yàn)組的治療成功率與對(duì)照組的治療成功率做出統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。

成功治療動(dòng)脈夾層是一個(gè)復(fù)合臨床指標(biāo)，該指標(biāo)包含：

? 手術(shù)成功部分：輸送系統(tǒng)導(dǎo)入順利，覆膜支架準(zhǔn)確定位和釋放，輸送系統(tǒng)安全回撤。覆膜支架形態(tài)正常，無(wú)扭曲、打折、狹窄及閉塞，術(shù)后即刻血管造影顯示覆膜支架通暢，無(wú)覆膜破裂，無(wú)導(dǎo)入血管破裂，無(wú)夾層破裂。

? 治療成功部分：術(shù)后12個(gè)月時(shí)假腔血栓化；12個(gè)月時(shí)無(wú) I 型和 III 型內(nèi)漏；12個(gè)月時(shí)無(wú)因覆膜支架引起的新發(fā)夾層破口；12個(gè)月時(shí)無(wú)因覆膜支架覆蓋處異常所致的轉(zhuǎn)為開(kāi)放手術(shù)；和12個(gè)月時(shí)覆膜支架無(wú)移位 (位移≤10mm)。

在主要臨床終點(diǎn)的基礎(chǔ)上，作為次要臨床終點(diǎn)評(píng)價(jià)：覆膜支架在植入30天內(nèi)和6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)的內(nèi)漏情況；術(shù)后12個(gè)月時(shí)覆膜支架移位情況；12個(gè)月時(shí)覆膜支架通暢性； 12個(gè)月時(shí)疾病相關(guān)二次治療的情況；12個(gè)月時(shí)疾病相關(guān)死亡；12個(gè)月時(shí)的全因死亡和12個(gè)月時(shí)的主要不良事件。

臨床安全性指標(biāo)為植入覆膜支架后在圍手術(shù)期內(nèi)（0-30天）臨床主要不良事件（Major Adverse Events，MAEs），包括全因死亡、消化道出血、心肌梗塞、截癱、手術(shù)中失血≥1000 cc、腎衰竭、呼吸衰竭、腦卒中（中風(fēng)）和移植物感染等。

該臨床試驗(yàn)在10家臨床機(jī)構(gòu)開(kāi)展，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院為組長(zhǎng)單位。臨床試驗(yàn)實(shí)際入組患者166例，其中試驗(yàn)組81例，對(duì)照組85例。全分析集(FAS)人群為164例，其中試驗(yàn)組80例，對(duì)照組84例；符合方案分析集(PPS) 人群為156例，其中試驗(yàn)組76例，對(duì)照組80例；安全集(SS) 為166例，其中試驗(yàn)組81例，對(duì)照組85例。

FAS集對(duì)于未能觀察到全部療效評(píng)價(jià)的受試者，按最差原則即治療失敗原則進(jìn)行數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)，治療成功率差值及 95%CI 為 8.04%[-1.1%，17.2%]； PPS 集治療成功率差值及 95%CI 為8.68%[-1.6%，15.7%]，下限大于預(yù)先設(shè)定的非劣效值-10%，試驗(yàn)組非劣效于對(duì)照組（表3）。

 

表3 臨床試驗(yàn)主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果

 

有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)詳見(jiàn)表 4。