隨著我國醫療衛生事業的快速發展、醫療技術水平的不斷提高及臨床診斷的需要，體外診斷試劑及臨床檢驗儀器得到了越來越廣泛的應用，新產品、新技術層出不窮。體外診斷試劑直接關系到疾病性質的定位、病情程度的把握、治療方案的選擇及治療預后的評判，與民眾生命安全和健康關系重大。因此，體外診斷相關產品的安全有效性顯得尤為重要。其中，上市前的技術審評、規范檢查，上市后的不良事件監測、飛行檢查及再評價等貫穿了產品全生命周期的監管過程。本文站在監管者的角度，對體外診斷相關產品在全生命周期監管中遇到的常見問題進行了匯總分 析，并提出了相應的監管建議。

體外診斷試劑產品上市前監管審評環節常見問題分析

按照我國醫療器械監管法規要求，體外診斷試劑產品在上市前應進行注冊審評審批，擬上市產品應符合《醫療器械監督管理條例》、《體外診斷試劑注冊管理辦法》（原國家食品藥品監督管理總局第5號）、《醫療器械說明書和標簽管理規定》（原國家食品藥品監督管理總局第6號）、原國家食品藥品監督管理總局《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第44號）等相關配套法規規章文件的要求。在技術審評過程中，我們發現，浙江省的二類體外診斷試劑申報產品發現常見問題如下:

1）產品名稱：不符合命名規則或習慣，夾雜英文表述。

2）注冊單元劃分：多項聯檢項目協同診斷意義不明確；已獲得注冊證的多項聯檢項目，注冊申請人試圖通過許可變更途徑新增與預期用途無關的檢測項目；單項檢測項目與多項檢測項目混在一個注冊單元中；單試劑與雙試劑混在一個注冊單元中；藥敏、培養基等產品注冊單元劃分不夠規范。

3）綜述資料：缺少有關生物安全性方面的說明 及證明性文件。

4）研究性資料：研究所用材料的來源不清，評價指標、計算和統計方法不明確；校準品溯源鏈斷裂，質控品未提供在所有適用機型上的定值資料；陽性判斷值或參考區間的樣本選擇與分類統計未依據產品特性充分考慮性別、年齡、地域等差異;參考區間驗證結論與統計學分析結果不一致時，盲目追求與參考文獻的一致性；穩定性研究資料中缺少運輸穩定性、開瓶穩定性、復溶穩定性及多次凍融的研究資 料；長期穩定性研究試驗的起始時間為原材料采購時間或半成品檢驗時間，生產日期、效期、失效日期等概念不清。

5）臨床評價資料：試驗操作未按方案執行；病歷的選擇（陽性病歷數量、范圍、年齡因素、疾病背景）未充分考慮與產品預期用途中表述的臨床適應癥的匹配性；對比試劑的選擇，未充分考慮可比性、方法學、預期用途、參考區間、性能指標、樣本類型等因素；對試驗結果進行統計學分析時，未對不符合的結果產生的原因進行分析等。

6）產品技術要求：經檢驗機構預評價的產品技術要求與申請注冊的產品技術要求不一致；準確度的檢驗方法未經注檢驗證；應變更未及時申請變更的（需申請變更的原則：注冊證及其附件載明的內容有變化，需申請許可事項變更）等。

7）說明書：預期用途的描述不夠客觀、準確；易遺漏“生產日期，使用期限或者失效日期項”等。

體外診斷試劑相關產品上市前、后現場檢查 環節常見問題 

體外診斷試劑在市場準入、生產、銷售以及使用過程中必須符合相關法規規定，以確保產品安全性和有效性。根據《醫療器械監督管理條例》（國務院令第650號）規定，目前對體外診斷試劑生產企業的現場檢查主要包括上市前的注冊質量管理體系核查，以及上市后的日常監督檢查。兩種類型的現場檢查均依據《醫療器械生產質量管理規范》及體外診斷試劑附錄，但檢查目的和側重點不同，現場檢查發現的缺陷類型也有所區別。

▍注冊體系核查發現的主要問題：

1）產品設計開發歷史文檔不全。設計輸入資料與設計輸出技術文件有部分內容無法對應和銜接。設計輸出與注冊申報材料內容有不一致的情況。不能體現體外診斷試劑成分、配置要求、性能指標等關鍵技術信息的來源和依據。

2）設計轉換未完成。研發階段體外診斷試劑的生產主要由研發人員通過手工配置調試的方式生產，但產品定型申請注冊時，需要將研發階段的小批量試樣轉換為正式生產的大批量生產模式，但企業為了節約時間盡快上市，申請注冊時往往尚未完成轉換工作，現場檢查時就容易發現在原材料的批量采購驗證、批量生產工藝研究等方面存在缺陷。

3）樣品試生產階段管理存在缺陷。研發過程及樣品試生產過程質量管理體系運行不夠完善，對研發階段生產的樣品、原材料往往缺少購買記錄，生產過程和檢驗過程的原始記錄保留不全，導致對整個研發過程的樣品真實性判定存在風險。

▍日常監督檢查發現的主要問題：

1）生產、銷售、使用未取得醫療器械注冊證的體外診斷試劑。已廢止的《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》第十五條規定：“僅用于研究、不用于臨床診斷的產品不需要申請注冊，但其說明書及包裝標簽上必須注明‘僅供研究、不用于臨床診斷’的字樣”。有些不法分子利用該條規定，將未經注冊的試劑通過臨床研究的借口供臨床違規使用。

2）生產、銷售或贈送、使用無產品注冊證書的校準品、質控品。按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》第十九條的相關規定，體外診斷儀器使用的標準品、質控品是按醫療器械進行管理的，并且需要注冊。而在現實中，部分廠家在進行有證試劑銷售時，會提供無證的校準品、質控品供臨床配套使用。

3） 冷鏈運輸無法保障。體外診斷試劑不少是生物試劑，對其生產、運輸、儲存都有嚴格的條件要求。目前冷鏈物流的硬件設施不足、市場化程度較 低、運輸費用較高，而且體外診斷試劑發貨散、少，目前利用冷鏈車運輸體外診斷試劑的并不多。大多數體外診斷試劑仍采用泡沫箱加冰袋的包裝形式來控制試劑運輸過程中的溫度，這樣的運輸模式并不能完全達到體外診斷試劑運輸穩定性的要求。

體外診斷試劑相關產品上市后不良事件監測環節常見問題

自2012年1月至2017年2月，浙江省上報的診斷試劑及臨床檢驗儀器的不良事件報告共592份，詳見下表1。總體來看，近5年我省不良事件的上報水平逐漸提高。

▽近5年診斷試劑及臨床檢驗儀器不良事件報告數量分析

▍診斷試劑產品發生不良事件的主要原因有：

1）使用場所為家庭。涉及的產品有人絨毛膜促性腺激素檢測試紙、血糖試紙和排卵預測試紙，事件發生的原因主要為產品本身質量問題或使用者操作不當。

2）使用場所為醫療機構及其他。質量問題：產品本身存在的；運輸問題：產品在運輸過程中發生倒置、擠壓、碰撞，運輸不符合冷鏈運輸要求等；儲存問題：溫度過低(導致產品結冰)，受潮等；包裝、標識問題：試劑缺失，標簽打印錯誤或貼 反，條碼錯誤或異常等；配套儀器問題：儀器不配套，產品配套儀器部件故障(包括清洗不徹底、加樣針污染等)，儀器老化等；操作不當問題：未正確進行校準程序（包括使用非配套校準品、校準品使用 不規范、更換批號后未進行校準、未進行空白校準、儀器檢修后未進行校準等)，誤拿誤用，試劑混批使用，樣本處理操作不當或污染等。

▍臨床檢驗儀器發生不良事件的主要原因有:

1）使用場所為家庭。涉及的產品全部為血糖儀，其發生不良事件的原因主要為患者操作有誤、血糖儀質量問題或測量有偏差。

2）使用場所為醫療機構及其他。儀器質量問題、性能不穩定；儀器內部、配件/零件故障或損壞：內部電路損壞、主板故障等，進樣針磨損或堵孔、連接管老化、芯片損壞等；軟件問題（包括電 腦中病毒）；配套試劑問題：不配套或配套試劑質 量問題；儀器操作不當。

從發生不良事件的成因看，主要原因以運輸、儲存、試劑與儀器的配套性、使用者操作的規范性 等為主。

全生命周期監管建議

近日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，明確了加強藥品醫療器械全生命周期監管的理念。通過對診斷試劑相關產品在全生命周期監管中存在的問題進行梳理，形成以下幾點建議:

1、是應重視對診斷試劑和臨檢儀器的聯合評價。按照我國的醫療器械監管法規規定，診斷試劑是按照NMPA的2014年第44號公告“體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明”（以下簡稱44號公告）中的相關要求提交申報資料的，而臨床檢驗儀器是按照NMPA的2014年第43號公告“醫療器械注冊申報資料要求及說明”（以下簡稱43號公告）中的相關要求提交申報資料的。從法規體系的角度講，對診斷試劑和臨檢儀器的申報資料要求，安全有效的評價路徑是完全不同的。在現實中，企業為了實現將國產試劑和儀器替代進口試劑和儀器，往往不是通過系統與系統的比對進行評價的，而是通過在申報診斷試劑產品時，將待評價試劑與國外已注冊設備作為系統做臨床試驗，取得試劑的注冊證，再通過診斷試劑許可事項變更新增適用機型，新增其國產設備。此時，僅通過提交相應的分析性能評估資料即可，而不需要通過第三方檢驗或臨床試驗的驗證。對于國產臨檢儀器注冊時，則往往是按照普通器械注冊的法規要求，走免臨床目錄或同品種比對的路徑，獲得注冊證，也規避了國產儀器與其生產的配套試劑的聯合臨床試驗。在不良事件監測過程中，我們也發現了存在儀器與試劑不配或二者作為系統測量有偏差的問題，如血糖儀等。因此，從監管法規的角度，要求診斷試劑與其配套儀器作為系統進行聯合評價，并做相應的指標要求，對于產品的安全有效性的評價，十分有必要。

2、是應對現行法規進行不斷的修訂和完善，使得相對人不論通過哪種申請途徑想要達到同樣的目的，法規要求應保持一致。如在44號公告中，首次注冊時，要求提交產品注冊檢驗報告（《條例》修訂的征求意見稿中將此要求修訂為注冊檢驗報告、自檢報告、委托檢驗報告均可），而在許可事項變更時，若企業申請變更產品儲存條件和/或有效期，及修改產品技術要求但不降低產品有效性的變更，僅需提交相應的穩定性研究資料或分析性能評估資料即可，不需要提交注冊檢驗做第三方驗證。這與首次注冊時需做第三方驗證的要求有偏差，即在變更時將主動權交給 了企業。而在43號公告中，首次注冊時，要求提交產品注冊檢驗報告，在申請許可事項變更時，針對變化部分需提交注冊檢驗報告，仍需第三方做驗證。這與診斷試劑在變更時將主動權放給企業的思路是完全不同的。即從法規體系的角度講，普通醫療器械產品，首次、變更、延續，不論通過哪種注冊方式，想要達到同樣的目的，所提交資料要求基本一致；而對于體外診斷試劑產品，企業可通過首次申報取得注冊證后，再申請變更，修改性能指標、穩定性等要求，而規避了提交檢驗報告的要求。盡管目前申報資料真實性的主體責任在企業，但通過上市后的監管去實際驗證產品的安全有效性，從風險收益比的角度考慮，增加了使用者和患者的承擔成本，風險較高。從上市后監管環節看，診斷試劑的穩定性和效期等問題也是占了不小的比例，因此，建議完善法規，加強監管。

3、是應完善對注冊證及其附件的核發與管理，便于操作和監管。我們知道，我國目前的注冊法規，診斷試劑產品，核發的是產品注冊證及其附件（附件含產品技術要求和產品說明書），而普通器械產品，核發的也是產品注冊證及其附件（但附件僅含產品技術要求）。根據《醫療器械注冊管理辦法》（原國家食品藥品監督管理總局第4號)、《體外診斷試劑注冊管理辦法》（原國家食品藥品監督管理總局第5號）中第五十二條、第六十二條的規定，取得注冊變更文件后，注冊人應當根據變更內容自行修改產品技術要求、說明書和標簽。而在實際操作層面，企業根據變 更批件修訂其相應附件的能力，修訂的尺度把握，準確與否，是否有超范圍修訂的情況，均不可控；對于上市后監管環節，監管人員也往往面臨同一個產品多個產品技術要求和說明書的情形，由于自行修訂的相應附件均無藥監局核準簽章，監管人員現場去辨識哪一版是企業應實際執行的版本也有一定的難度。建議進一步完善對注冊證及其附件的核發與管理，更便于實際操作和監管工作。