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嘉峪檢測網 2018-09-27 21:27
近日，藥監局發布《植入式骶神經刺激系統動物實驗及臨床評價指導原則（征求意見稿）》，現公開征求意見，截止時間為2018年10月26日，具體如下：
關于公開征求《植入式骶神經刺激系統動物實驗及臨床評價指導原則（征求意見稿）》意見的通知
各相關單位：
根據國家食品藥品監督管理總局2018年度醫療器械注冊技術指導原則制修訂計劃的有關要求，我中心組織起草了《植入式骶神經刺激系統動物實驗及臨床評價指導原則》，經文獻調研、企業調研、專題研討、專家研討形成了征求意見稿（附件1），即日起在網上公開征求意見。
如有意見或建議，請填寫反饋意見表（附件2），并于2018年10月26日前以郵件形式反饋我我中心審評一部。
聯系人：張宇晶
電話：010-86452613
電子郵箱：zhangyj@cmde.org.cn
附件：
1.植入式骶神經刺激系統動物實驗及臨床評價指導原則（征求意見稿）（下載）
2.反饋意見表（下載）
國家食品藥品監督管理總局
醫療器械技術審評中心
2018年09月27日
附件
植入式骶神經刺激系統動物實驗及臨
床評價指導原則
（征求意見稿）
為了進一步規范植入式骶神經刺激系統上市前的動物實驗及臨床評價，并指導該類產品申請人在申請產品注冊時動物實驗資料及臨床評價資料的準備，制訂本指導原則。
本指導原則系對植入式骶神經刺激系統在境內上市前的動物實驗及臨床評價的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需需詳細闡述其理由及相應的科學依據。
本指導原則是對申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其它方法，亦可采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于植入式骶神經刺激系統注冊申報時的動物實驗和臨床評價工作。
植入式骶神經刺激系統屬于《醫療器械分類目錄》（2017版）12有源植入器械，通常包括：植入式骶神經刺激脈沖發生器套件、植入式骶神經刺激電極導線套件、植入式骶神經刺激適配器套件(如有)、醫生程控儀、患者程控儀、患者程控充電器（如有）、測試刺激器、手術工具等。
植入式骶神經刺激系統全球已批準的適應證包括：難治性膀胱過度活動癥(Overactive bladder,OAB)（急迫性尿失禁、頑固性尿頻尿急）、非梗阻性尿潴留及大便失禁。因植入式骶神經刺激系統的適應證具有多樣性，現階段各適應證的發展成熟程度不一致，本指導原則以難治性膀胱過度活動癥舉例，其他適應證可參考本指導原則。其他植入式外周神經刺激系統也可參考本指導原則。
二、動物實驗
試驗器械是否符合實際使用情況和預期用途是醫療器械動物實驗的重要內容，原則上，沒有相關臨床數據（相關數據是指本公司的臨床數據）且實驗室試驗無法充分證實安全性的情況下，在進入臨床試驗前，必須進行動物實驗來評價產品的功能。此外，如擬申報產品發生某些變化，也可能需要針對與前代產品的差異部分開展動物實驗，申請人應根據實驗目的進行實驗設計并提供相關依據。
動物實驗通常用于為以下方面提供初步證據：器械的安全性、用于活體系統時的潛在性能及活體系統對該器械的生物反應。在尚未掌握相關臨床數據的情況下，新器械植入、編程和操作的人為因素注意事項（如便利性和用戶友好性）應當通過適當的人因評估來進行評估，其中就包含了必要的動物實驗。
開展動物實驗的機構，應為具有實驗動物相關資質的單位，或可以選擇通過GLP合規性來證明機構的資質。對于GLP的遵守不具備強制性，但與GLP規定的任何偏差都應當予以解釋和論證。
（一）動物實驗的一般要求
動物實驗的設計應盡量接近該產品在人體中的預期用途和研究目的。在動物實驗中，動物實驗模型的建立需要根據客觀條件和研究目的而定。但實驗結果并不能作為醫療器械安全性和有效性評價的唯一客觀證據，而只是轉入人體進行臨床研究的輔助參考。
對植入式骶神經刺激系統，建議通過動物模型的尿動力學測定指標（例如首次逼尿肌收縮的容積及壓力幅度，充盈末期膀胱測壓容積及逼尿肌壓力等）來評估產品的有效性。根據試驗針對的適應證不同，采用相應的動物模型，如膀胱過度活動癥模型采用鹽水灌注、乙酸灌注等模型，慢性非梗阻尿潴留等，采用相對應的模型。動物實驗結束后，對電極周圍組織進行病理檢查，觀察電刺激對周圍組織的影響。
動物品種的選擇：一般選用與人的機能、代謝、生理結構和疾病特點相似的動物，建議選用豬或者羊。申請人根據實驗目的選擇動物品種，并提供動物選擇的依據。
（二）動物實驗的過程
植入式骶神經刺激系統動物實驗的研究設計中應分為急性刺激試驗和慢性刺激試驗。急性刺激試驗建議采用乙酸灌注實驗動物同時進行骶神經電刺激，通過尿動力學檢查觀察植入骶神經刺激系統的有效性。建議設置對照組、實驗組，每組10只動物。分別植入骶神經刺激系統后，采用乙酸灌注誘導膀胱過度活動癥，對照組不開機，實驗組采用人體常用參數進行刺激，刺激參數為：頻率14Hz，脈寬210us，觀察植入式骶神經刺激器系統的有效性。
慢性刺激試驗觀察植入骶神經刺激系統對長期安全性及有效性的影響。建議設置對照組、實驗組，每組10只動物。分別植入骶神經刺激系統后，對照組不開機，實驗組采用人體常用參數進行刺激，刺激參數為：頻率14Hz，脈寬210u。分別在術后1周，1個月，3個月，6個月觀察植入式骶神經刺激器系統安全性及有效性。有效性指標（肛門、尾巴的運動反應，產品的電阻抗）；安全性指標（植入部位局部變化，血常規，以及植入6個月后植入物周圍組織的病理），在動物實驗的各流程中應考慮的工作如下：
1.動物模型的構建（舉例）
選取年齡10-13個月，體重約25-28 kg的成年貴州香豬，α-氯醛糖麻醉后，乙酸行膀胱內灌注，誘導膀胱過度活動癥，同時行尿動力學檢測。
2.術中監測：
（1）模擬并驗證骶神經刺激系統植入時，手術室進行臨床操作的便捷性和友好性；
（2）電極導線植入位置確認，在與研究目的相關時，對植入式神經刺激系統的電極植入位置進行確認，可采用影像學方法，如CT、X光片等；
（3）測量植入神經刺激系統的植入產品在動物體內植入過程中能否按照設計模式工作（例如遙測、程控、阻抗測試、動物刺激反應測試等）；
（4）以人體常用參數（刺激參數舉例：脈寬210us,頻率14Hz）進行骶神經刺激，測量刺激前后的膀胱內壓，觀察急性期膀胱容量的變化。
3.中期觀察植入位置狀況：實驗動物傷口愈合情況；
（1）觀察試驗動物局部傷口的愈合情況，是否有紅腫發熱？
（2）觀察動物的體重變化；
（3）觀察產品的性能，包括植入產品的密封性能，連接性能，電極導線、延伸導線（若有）順應性是否滿足設計要求。
（4）測量并驗證植入產品在植入后幾周內，能否按照設計模式工作（例如遙測、程控、阻抗測試、動物刺激反應測試、充電等）。
4.終末研究階段
情況
（三）動物實驗報告
注冊申請人需對上述提及的動物實驗評價內容進行記錄，對獲得的動物實驗數據及產品的風險進行分析，形成報告，得出研究結論。其結論應能支持植入式骶神經刺激系統可以轉入人體進行臨床研究。
動物實驗報告包含的信息應能幫助評審人員再現實驗內容，并能解釋可能的混雜變量、闡明數據的真實性、完成已有數據的測試。驗證的內容包括但不限于手術可操作性、產品性能、生物穩定性和有效性等。報告包含但不限于以下內容：
此外，還應當包含能綜合評價該產品在多項研究中的安全性、性能以及操作性和完成所有動物實驗后對器械設計進行的所有改動。
三、臨床評價
（一）臨床評價總則
1.一般原則
醫療器械臨床評價是指注冊申請人通過臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗等信息對產品是否滿足臨床適用范圍和使用要求進行確認的過程。
參考《醫療器械臨床評價技術指導原則》，臨床評價應全面、客觀，應通過臨床試驗、文獻檢索等多種手段收集相應數據，臨床評價過程中收集的臨床性能和安全性數據、有利的和不利的數據均應納入分析。臨床評價的深度和廣度、需要的數據類型和數據量應與產品的設計特征、關鍵技術、適用范圍和風險程度相適應，也應與非臨床研究的水平和程度相適應。
臨床評價應對產品的適用范圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應證、疾病的程度和階段、使用要求、使用環境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進行確認。
注冊申請人通過臨床評價應得出以下結論：在正常使用條件下，產品可達到預期性能；與預期受益相比較，產品的風險可接受；產品的臨床性能和安全性均有適當的證據支持。
2.適用的臨床評價路徑
根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》，臨床評價共有三種路徑，豁免臨床、臨床試驗和同品種比對。本指導原則僅針對臨床試驗和同品種比對兩種路徑展開。
開展醫療器械臨床評價，可通過在我國境內或境外開展的臨床試驗，或者同類醫療器械臨床文獻資料/臨床經驗數據進行分析評價。注冊申請人應根據產品特征、臨床風險、已有臨床數據等情形，選擇適合的路徑進行臨床評價。
3.臨床評價流程
（1）明確臨床評價的范圍，確定申報產品的技術特點、預期用途。
（2）確定用于臨床評價的數據，搜集與該產品及其預期用途相關的可用數據，無論有利的或不利的，包括但不限于申報產品的非臨床數據，申報產品上市前數據及上市后數據；中國境內及境外已有的臨床數據等，以及同品種器械（如有）的臨床文獻和經驗數據等。
（3）根據可用數據選擇適合的臨床評價路徑（境內臨床試驗，或境外臨床試驗，或基于同品種器械臨床文獻/經驗數據）；
（4）評估臨床文獻數據，并基于收集到的數據對申報產品的安全性和有效性進行全面、充分的評估、分析。
（5）所有臨床數據進行匯總，形成申報產品臨床安全性和有效性評估結果的結論。
4.臨床評價個人或團隊資質要求
臨床評價應由有資質的人員進行。注冊申請人可通過資格證書和有記錄的經驗證明材料等說明評價人員的資質。植入式骶神經刺激系統的臨床評價團隊成員應符合以下要求：
（1）掌握植入式骶神經刺激系統的相關技術知識及應用，治療標準和技術，替代醫療方案等知識。
（2）掌握臨床方法學、醫學寫作、法規要求、信息管理相關知識。
（3）具有相關教育背景和專業經驗證明。
（二）臨床評價報告內容
注冊申請人在參考本指導原則相關內容的基礎上，結合《醫療器械臨床評價技術指導原則》及2016年版歐盟《GUIDELINES ON MEDICAL DEVICES》內容，撰寫《臨床評價報告》，在注冊申報時作為臨床評價資料提供。
1.概要
總結申報產品在預期臨床應用中的風險獲益比、預期用途、并描述申報產品的臨床性能和安全性，并得出結論。
2.臨床評價的范圍
注冊申請人在進行臨床評價時，應對申報產品進行簡要介紹，包括產品名稱、型號、組成，產品所采用的技術、使用條件及預期用途等信息。
（1）產品信息概述
注冊申請人應對申報產品進行簡要介紹，對預期臨床使用安全性、有效性有直接影響的性能參數和特征應詳細介紹。包括：工作原理及作用機理、結構組成及功能、產品性能參數、其他需要說明的內容。
（2）上市情況
申報產品在各國上市時間、累計植入量、不良反應情況（重點關注與產品相關的不良事件）等信息。
（3）適用范圍
注冊申請人應在產品適用范圍中明確申報產品的具體功能、預期用途、適用人群、適用部位等，并明確其禁忌癥及相關的使用限制。
3.臨床評價背景
注冊申請人就申報產品的臨床背景及當前的知識技術水平，作用機制、潛在的臨床風險等方面進行闡述，包括目前治療現狀、可替代療法的優勢及不足、適用人群、預期用途等方面。
此部分內容以文獻檢索的形式進行，檢索策略應全面、客觀，包括所有有利的、不利的數據，檢索方案具有可重復性，形成檢索報告。
4.評價申報產品
（1）評價的類型
臨床評價基于已經進行的臨床試驗、申報產品和同品種產品在中國境內和/或境外公開發表的科學文獻。
（2）等同性說明
總體原則
確定要進行對比的同品種器械（包括制造商、產品名稱、型號、上市時間等），同品種產品可以選擇一個或多個，將申報產品與每一個同品種產品進行對比，證明二者之間基本等同。
同品種產品的認定
同品種醫療器械是指與申報產品在基本原理、結構組成、制造材料（有源類產品為與人體接觸部分的制造材料）、生產工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業標準、預期用途等方面基本等同的產品。
申報產品與同品種醫療器械的差異不對產品的安全有效性產生不利影響，可視為基本等同。
依據《醫療器械臨床評價技術指導原則》附件2的要求進行充分對比，應重點關注以下方面：結構組成：植入式神經刺激器應關注電池（類型和容量）、脈沖控制模塊、通信模塊（通訊方式）、外殼（材料、涂層）、充電模塊（如有）和連接模塊（通道數量、固定方法）；植入式骶神經刺激電極導線應關注觸點數量（遠端、近端）、觸點類型、固定錨（數量及錨定方向，如有）、內部連接線材料及設計；體外控制設備應考慮通信模塊、充電模塊；其他產品，根據產品特點對比核心部件。生產工藝：如選擇的同品種醫療器械非注冊申請人設計制造，如使用同品種醫療器械生產工藝，注冊申請人應提交同品種醫療器械相關資料的使用授權書。應當對比生產加工工藝。可采用流程圖的形式。注明關鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。性能要求：植入式神經刺激器應關注（電刺激脈沖的幅度、頻率和脈寬、電池壽命、雙側刺激或單側刺激）；植入式/測試神經刺激器電極導線應關注電極規格（長度、直徑、電極觸點數量、觸點長度、觸點間距）、直流阻抗和電阻等），神經調控充電設備應關注電池類型及壽命、交流電輸入、充電頻率/功率；測試刺激器應脈幅、頻率和脈寬；測試延伸導線應關注直流電阻；神經調控程控儀應關注軟件功能的對比，例如，基本參數修改脈幅、頻率和脈寬）和全新軟件功能的分析。適用范圍；應考慮適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應證、適用的疾病階段和程度和使用環境；
通過對比申報產品與同品種醫療器械，對比的差異不對產品的安全有效性產生不利影響，可視為基本等同。注：與同品種產品進行對比的項目應包括但不限于上述所列舉的項目。在單個產品變更時，對比應考慮增加本次變更的說明和技術分析。
判斷申報產品與同品種器械的差異性是否對臨床應用產生影響，應重點考慮差異性是否會降低申報產品臨床安全性和有效性。
一般情況下，以下工程技術性質的變更情況被認為對臨床應用無影響，可通過非臨床數據進行驗證或確認：
產品名稱文字性改變；
脈沖發生器電池容量（電池制造商已有同品種產品在臨床中應用）改變；
電極及適配器的長度變化、觸點數量和/或間距變化；
產品結構組成中增加或改變的原材料（不與人體接觸材料）、零部件不降低產品的安全性和有效性；
產品技術要求中的參數變化不降低產品的安全性和有效性；
產品與人體接觸材料（首次應用于人體的材料除外）的變化，不降低產品的安全性和有效性；
產品配合使用關系的變化，例如體外控制產品所控制脈沖發生器種類數量的變化。
一般情況下，以下情況被認為可能影響申報產品的臨床應用，注冊申請人應提交申報產品自身的非臨床和/或臨床數據進行進一步分析和評估：
產品基本原理發生改變；
注冊申請人首次應用充電技術或充電原理發生改變；
注冊申請人首次應用于申報產品的功能（例如MRI兼容、遠程程控、雙側刺激模式），影響到臨床應用；
注冊申請人首次應用于申報產品的新技術（例如申報產品使用新的工作原理、首次應用的新材料（與人體接觸））；
新進入植入式神經刺激領域的制造商注冊；
脈沖發生器頂蓋連接部件的變化（例如連接器）。
（3）臨床數據
申報產品和同品種器械的臨床試驗或臨床使用獲得的數據可來自中國境內和/或境外公開發表的科學文獻和合法獲得的相應數據，包括臨床研究數據、臨床文獻數據、臨床經驗數據、投訴和不良事件數據（重點關注：與產品技術/故障/誤操作相關的不良事件）和與臨床風險相關的糾正措施數據等。注冊申請人可依據產品的具體情形選擇合適的數據來源和收集方法。
臨床研究數據
搜集申報產品、同品種產品所有已完成的臨床研究數據。申報產品在原產國上市前進行的臨床試驗資料，上市后為確定產品的安全性或有效性（例如：某類疾病的治療效果）進行的臨床試驗資料，應提交倫理委員會意見、臨床試驗方案和臨床試驗報告。試驗試驗要求見附錄I。
根據《接受醫療器械境外臨床試驗技術指導原則》，境外臨床試驗數據是指，全部或同期在境外具備臨床試驗開展所在國家（地區）要求條件的臨床試驗機構中，對擬在我國申報注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全有效性進行確認的過程中所產生的研究數據。
對于在境外進行臨床試驗的進口醫療器械，如其臨床試驗符合中國相關法規、注冊技術指導原則中相應技術要求，如樣本量、對照組選擇、評價指標及評價原則、療效評價指標等要求。注冊申請人在注冊申報時，應提交在境外上市時提交給境外醫療器械主管部門的臨床試驗資料，同時提交臨床試驗摘要，摘要內容包括臨床實施單位、入排標準、是否對照、入選人群簡介、入組病例數、隨訪時間、評價標準、試驗結果等。
同時，注冊申請人還應考慮以下方面，存在以下條件之一，注冊申請人應提交在境內進行的臨床試驗資料，且臨床試驗應符合本指導原則的規定：
2)投訴和不良事件數據
注冊申請人應收集包括其建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國監管機構發布的不良事件資料庫中相應不良事件數據，如國家食品藥品監督管理總局發布的《醫療器械不良事件信息通報》《醫療器械警戒快訊》，美國食品藥品管理局申請人與用戶機構設備使用數據庫（MAUDE），英國醫療器械警報（MDA）等。
注冊申請人需提供申報產品及同品種產品醫療器械投訴及不良事件相關情況總結。對投訴和不良事件發生的原因進行歸類，并分析各類別事件發生的原因、頻次、嚴重程度、和產品的關系、處理措施、處理結果等。對于嚴重不良事件，應以列表的形式提供所有事件描述、原因分析、處理方式、處理結果等具體信息。
3)與臨床風險相關的糾正措施數據
注冊申請人應收集并提供申報產品和同品種醫療器械與臨床風險相關的糾正措施（如召回、公告、警告等）的具體信息、采取的風險控制措施等信息。
召回的情況應描述召回的原因、級別、處理措施、處理結果等。
4)臨床文獻數據的檢索和分析
注冊申請人應搜集申報產品、同品種產品所有相關的臨床文獻資料，用于臨床評價。闡述文獻篩選標準，形成文獻檢索報告。簡要總結臨床文獻，包括研究目的、研究方法、研究結果、結論等方面，文獻質量控制措施、與臨床評價的相關性及其局限，得出結論。
臨床文獻數據的收集應保證查準、查全。注冊申請人應根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求進行文獻的檢索和篩選，并完成文獻檢索和篩選方案和報告。臨床文獻的檢索和篩選應具有可重復性。文獻檢索和篩選人員應當具有相應的專業知識和實踐經驗。
確定要檢索的科技出版物數據庫。建議選擇只包含同行審核出版物的數據庫，比如Pubmed、Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE、美國食品藥品管理局申請人與用戶機構設備使用數據庫（MAUDE），英國醫療器械警報（MDA）等。
應確定檢索的時間范圍及依據，例如：申報產品在境外上市的時間，同品種器械在境內或境外上市的時間等。
文獻檢索后，應通過對文獻題目/摘要、全文的閱讀，識別并排除與臨床評價無關的文獻。常見的臨床文獻篩選標準包括但不限于：
注冊申請人應對檢索和篩選到的臨床文獻數據是否適用于申報產品的臨床評價進行分析評估，通常需要考慮文獻的質量以及其與臨床評價目的相關性。評估的方法應在文獻檢索和篩選方案中預先規定。
（4）臨床數據的評估
1）總則
臨床數據評估階段，評估者需要根據申報內容對所有數據集進行分類，對待評估器械相關的安全性和有效性數據進行確認。
2）評估的內容
臨床數據的評估基于文獻全文及完整的臨床試驗，評估者對臨床數據的評估主要從以下方面進行：
對與臨床文獻與臨床評價目的的相關性，建議注冊申請人綜合考慮以下方面，來評估文獻數據是否適合用于申報產品的臨床評價：
對文獻質量的評估，注冊申請人可根據實際情況選擇適合的、公認可用于文獻質量分級的評價工具，例如：由“推薦、評估、發展和評價分級工作組（the grading of recommendations assessment、development and evaluation working group）”建立的GRADE系統，牛津循證醫學中心制定的OCEBM證據水平評價標準等。
GRADE評價系統是一種廣泛用于評價臨床證據質量和強度的工具，至今已在系統評價、衛生技術評估及多個領域的醫學臨床實踐指南中被應用于評估臨床證據的質量和推薦強度評級。GRADE根據對試驗數據與真實值接近程度的確信度，將數據質量分為高、中、低、極低四級，評估結果的等級越高，提示進一步研究結果導致該評估結論被改變的可能性越低，即對數據結論的確信度越高。
OCEBM證據水平評價標準由牛津循證醫學中心制定。通過OCEBM系統，使用者可以評價流行情況、診斷測試的準確性、預后、治療效果、罕見損傷、常見損傷、及篩查（早期）的益處等數據的證據級別。證據分級可能受多種因素的影響，包括研究的質量、研究的設計是否嚴謹、間接性（即研究的PICO與待評估問題的PICO不相符）、研究之間的不統一、或研究的絕對效應量非常小；而如果研究的效應量非常大，證據級別則可能上升。在OCEBM系統中，通常系統性綜述優于單個研究。
（5）臨床數據的分析
1）總則
注冊申請人應明確臨床數據的評價目的（用于支持差異性或闡明同品種器械的安全和有效性從而間接支持申報產品的臨床性能和安全性）。臨床評價人員應當選擇適當的方法綜合分析臨床數據，確定是否需要追加臨床試驗或上市后臨床研究。
2）臨床數據分析
臨床評價人員應全面評定搜集到的臨床數據。某些文獻的數據可能不適合證明產品的有效性，但仍有適合證明產品安全性的數據；反之亦然。
臨床評價人員應評估臨床數據中研究方法的科學合理性（例如，防止潛在的數據偏倚）、報告的結果和結論的正確性。應針對文獻中所陳述的不利結果，分析造成這一結果的原因，是由于產品的作用還是由于其他因素的影響，例如：由于治療方法差異，或聯合使用藥物的影響，或是由于偏倚。
建議根據臨床評價的目的，將相關的臨床數據分別進行分組分析，從而總結出與待評估器械的安全性和有效性有關的信息。
臨床評價人員應全面評定搜集到的臨床數據。某些文獻的數據可能不適合證明產品的有效性，但仍有適合證明產品安全性的數據；反之亦然。
注冊申請人可選擇上述一種或結合多種數據分類匯總方式（例如根據不同適應證，分別對有效性和安全性數據進行匯總分析），或根據產品及可用數據的具體情況自行建立數據分類方式，對可用數據進行充分、科學、全面的分析評價。
安全性考慮
綜合考慮臨床研究數據、臨床文獻數據、上市后臨床使用數據中關于不良事件發生的類型、發生率及其與設備相關的關系，如脈沖發生器植入部位及電極植入部位疼痛，植入部位感染，新發疼痛、腸道功能變化、電極移位，電極斷裂，脈沖發生器故障，非預期刺激感，二次手術干預等。
有效性考慮
綜合考慮臨床研究數據、臨床文獻數據、上市后臨床使用數據中報道的臨床治療成功率，患者癥狀及生活質量改善情況等。
受益/風險比考慮
綜合分析臨床數據中患者可能獲得的受益及存在的潛在風險、副反應，得出患者受益是否大于風險的結論。
副反應考慮
詳述申報產品、同類產品在臨床研究數據、臨床文獻數據、上市后臨床使用數據中的副反應、發生頻次、持續時間，明確副反應是否可接受并詳述理由。
（6）結論
注冊申請人通過臨床評價報告應得出下述結論：正常使用條件下，產品可達到預期性能；與預期的受益相比，產品的風險可接受；產品的臨床性能和安全性均有適當的證據支持。
如果經過評估，現有臨床及非臨床證據尚不充足，無法得出上述評價結論，則注冊申請人應收集更多的臨床及非臨床數據進行進一步分析評價，例如：針對差異性開展動物實驗等非臨床驗證、開展境內或境外臨床試驗，擴大文獻檢索范圍、繼續收集臨床使用獲得的數據、上市后的臨床數據收集等。
（7）日期和簽名
臨床評價報告的日期，評價者申明對臨床評價報告中的內容負責并簽字。
（8）臨床評價者的資質
根據臨床評價中關于評價者的要求，提供負責臨床評價的評價者的資質。
（9）參考資料
列出臨床評價過程中使用的臨床文獻、期刊網址等。
附錄I
植入式骶神經刺激系統臨床試驗要求
一、總則
植入式骶神經刺激系統在我國境內進行臨床試驗時，應遵循以下基本原則：
（一）植入式骶神經刺激系統的臨床試驗應符合國家藥品監督管理局頒布的相關法律、法規。
（二）開展臨床試驗的植入式骶神經刺激系統應已完成試驗用醫療器械的臨床前研究，包括產品設計（結構組成、工作原理和作用機理、預期用途以及適用范圍、適用的技術要求）和質量檢驗、動物實驗以及風險分析等，且結果應當能夠支持該項臨床試驗。臨床試驗前，注冊申請人應完成自檢報告或者在國家藥品監督管理局認可的醫療器械檢驗機構獲得產品注冊檢驗報告；
（三）對以擴大已上市產品適應證或適用人群為目的的臨床試驗，若產品無任何變化，則無需提供新的注冊檢驗報告；若產品發生改變，則需提供發生改變部分的檢驗合格報告。
（四）植入式骶神經刺激系統的臨床試驗應以驗證植入式骶神經刺激系統在正常使用條件下的預期安全性和預期有效性為試驗目的。
（五）根據試驗對象，可將植入式骶神經刺激系統的臨床試驗分為以下兩種：
1.針對系統的臨床試驗：基于不同的臨床試驗目的，如有必要，可將植入式骶神經刺激系統中涉及到的所有產品或相關配合使用的產品作為一個試驗項目進行。選擇此種試驗設計需要在試驗方案中明確試驗的各個產品的具體型號、需評估的相關臨床終點及評估方法。試驗完成后，應出具植入式骶神經刺激系統的臨床試驗總報告，在報告中針對各個產品，分別提供對其臨床試驗結果的分析評價；
2.針對單產品的臨床試驗：基于不同的臨床試驗目的，如有必要，也可針對植入式骶神經刺激系統的單個產品進行臨床試驗。選擇此方式時，除需要考慮試驗產品本身的評價指標外，應考慮該產品對系統的影響，并將受到影響的情況如實反應在臨床試驗報告中。
二、臨床試驗前的準備
開展醫療器械臨床試驗，應當按照醫療器械臨床試驗質量管理規范的要求，在具備相應條件的臨床試驗機構進行，并向臨床試驗提出者所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門備案。
臨床試驗前應按照《關于醫療器械臨床試驗備案有關事宜的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2015年第87號）要求備案。
三、臨床試驗醫療機構要求
臨床試驗醫療機構相關要求應符合《醫療器械監督管理條例》《醫療器械注冊管理辦法》和《醫療器械臨床試驗質量管理規范要求》，并依照《醫療器械臨床試驗機構條件和備案管理辦法》完成備案。
臨床試驗醫療機構在制定臨床試驗方案時，參與人應包含臨床專家，統計專家等。
四、臨床試驗方案
植入式骶神經刺激系統的適應癥具有多樣性，現階段各適應癥的發展成熟程度不一致，本臨床試驗方案以成人難治性膀胱過度活動癥舉例，其他適應癥可參考本臨床試驗方案。
（一）臨床試驗的目的
臨床試驗方案中應明確臨床試驗的目的，明確安全性評價和有效性評價預期要達到的目標。
（二）臨床試驗總體設計
臨床試驗是一種事先提出假設并對其進行統計學檢驗的研究方式，臨床試驗方案設計應以科學性為基礎，客觀、真實地評價。臨床方案中應明確研究設計的制定依據，試驗設計應當與產品治療法及技術成熟度相適宜。
為避免研究偏性，建議采用前瞻性隨機對照研究設計，可采用優效或非劣效等的比較方法。優效比較方法可以采用延遲開機對照、延遲植入對照、優化藥物治療對照等方法。非劣效性比較方法可以與同品種已上市產品進行比較。
（三）納入/排除標準
注冊申請人應根據產品的特點、適用范圍、臨床試驗目的，設計適當的納入排除標準，并提供合理的依據。
1.納入標準
（1）年齡≥18歲；
（2）符合難治性OAB診斷標準；
（3）正常的上尿路功能，膀胱容量>100ML;
（4）經骶神經電刺激體驗治療后，符合以下條件：
對于存在尿頻癥狀的患者，24小時排尿次數較基線減少≥50%，或恢復正常（小于8次每天）或對于急迫性尿失禁患者，日均漏尿次數較基線減少≥50%；
（5）自愿參加本次臨床試驗，并簽署知情同意書；
（6）能夠與研究者良好交流并愿意遵照整個試驗要求。
2.排除標準
原則上應排除具有嚴重并發癥以及難以評價有效性的患者。舉例如下：
（1）懷孕、哺乳期的婦女；
（2）OAB癥狀是由尿路感染、尿路梗阻、泌尿腫瘤或前列腺癌引起的患者；
（3）合并有未控制的泌尿系感染者；
（4）合并上尿路損壞患者；
（5）伴有嚴重或未控制的糖尿病、或存在神經損害的患者；
（6）合并有手術禁忌癥者；
（7）體內已植入任何神經刺激器、心臟起搏器、植入式除顫器者；
（8）病因不明的盆底疼痛或神經源性病變，包括不限于癲癇患者，老年性癡呆、腦萎縮、腦血管疾病急性期或后遺癥、認知能力障礙者；神經系統疾病（中風、多發性硬化癥、帕金森、脊柱完全損傷）的患者。
（9）精神疾患不能與醫生合作者；
（10）原發性壓力性尿失禁或以壓力性尿失禁癥狀為主的混合性尿失禁
（11）存在惡性腫瘤等嚴重影響健康的伴隨性疾病；
（12）近12個月內接受過肉毒毒素治療者；
（13）嚴重的盆腔器官脫垂；
（14）存在影響試驗/手術療效的其他伴隨疾病。
（15）已計劃行MRI檢查、透熱療法、或暴露于微波、高輸出超聲、射頻治療環境中的患者。
（16）試驗前3個月參加過其它臨床試驗者；
（17）研究者認為不宜參加研究的其他情況。
（四）臨床評價指標及評價方法
臨床試驗應明確主要終點、次要和或其他終點目標，應同時觀察安全性和有效性。
1.主要療效評價指標：
植入式骶神經刺激器植入術后3個月時的治療成功率：滿足下列任何一項指標即為成功，具體指標包括：
24小時排尿次數較基線減少≥50%；
或日均漏尿次數較基線減少≥50%；
或24小時排尿次數恢復正常（＜8次/天）；
對于同時存在尿頻(UF)和尿失禁（UI）患者,同時滿足上述24小時排尿次數和日均漏尿次數改善有效，應記為1次。
2.次要療效評價指標：
受試者對試驗用產品使用性能的評價；
研究者對試驗用產品使用感受的評價；
經驗證的生命質量（Quality of Life，QoL）評價
排尿日記中除主要評價指標之外的其他指標；
已被驗證過的精神障礙評估量表
3.安全性評價指標：
（1）全身功能安全性指標：術前、測試階段植入裝置后一周、植入式骶神經刺激器永久植入裝置后一周各測量一次血常規、尿常規、肝腎功能，異常有臨床意義跟蹤補測至正常或穩定；
（2）排異反應（對植入材料過敏、植入部位腫脹、植入部位出現侵蝕等）
（3）裝置工作異常；
（4）并發癥（植入位點疼痛、新發疼痛、感染、腸道功能變化、短暫輕度的電擊感，以及由電極移位、技術或設備問題引起的不良反應等）；
（5）不良事件、嚴重不良事件的類型及發生率
4.評價方法
評價方法主要是排尿日記，建議連續記錄不少于3天的排尿日記以評估受試者的排尿癥狀改善情況，包括24小時平均排尿次數、平均尿失禁次數、平均次排尿量及急迫程度等評價指標。排尿日記內容及格式詳見附加2。
對于生命質量的評價，采用經過驗證的生命質量（Quality of Life，QoL）評價。評價QoL時，需要受試者針對一定期間內的狀態自行填寫調查問卷。鑒于QoL可以反映出包括排尿狀態在內的受試者的整體狀況，因此，QoL評價可作為癥狀評價的補充和再確認方法，可在研究中作為次要和或其他終點指標進行評估。
臨床試驗統計分析方法的選用以及樣本含量的計算，與試驗數據資料類型密切相關。樣本量應根據臨床試驗的主要評價指標進行估算。需在臨床試驗方案中說明樣本量估算的相關要素及確定依據以及樣本量的具體計算方法。
1.平行對照設計樣本量估算
以下公式中，nT、nC分別為試驗組和對照組的樣本量；Z1-α、Z1-β為標準正態分布的分數位，當α=0.025（單側）時，Z1-α=1.96，當β=0.2時，Z1-β=0.842；（Z1-α+Z1-β）2=7.85
優效性試驗
當試驗組和對照組按照1:1隨機化分組，主要評價指標為事件發生率，其樣本量估算公式為：
例如：本研究樣本量基于主要療效評價指標計算，建議主要評價指標為脈沖發生器植入手術后3個月時的成功率，假設開機組（試驗組）成功率為70%，假開機組（對照組）成功率為40%，在α=0.025（單側），β=0.2時，試驗組與對照組比例為1：1，樣本量計算為40對，考慮20%脫落剔除率，共納入受試者50對。
非劣效試驗
當試驗組和對照組按照1:1隨機化分組，主要評價指標為預期事件發生率，其樣本量估算公式為：
舉例：本研究樣本量基于主要療效評價指標計算，主要評價指標為脈沖發生器植入手術后3個月時的成功率，假設試驗組成功率為70%，假對照組成功率與試驗組相等，而根據既往文獻，對照組成功率與假開機組之間凈效應為30%，非劣界值取凈效應的1/2，為15%，在α=0.025（單側），β=0.2時，試驗組與對照組比例為1：1，樣本量計算為147對，考慮20%脫落剔除率，共納入受試者184對。
（六）隨訪時間
所有入選病例均應進行隨訪，取得主要終點指標。不同產品的臨床試驗持續時間及其確定的理由不盡相同。
用于難治性成人OAB的植入式骶神經刺激系統，術后2周、3個月、6個月各隨訪一次，之后每6個月1次。因為是慢性疾病，需要至少覆蓋3個月的有效性數據和12個月的安全性數據，并確立新的治療干預的長期安全性。每次隨訪涵蓋體格檢查、排尿日記、骶尾部X線正側位片及生活質量評估。
對于首次在境內進行植入式骶神經刺激系統注冊申報的注冊申請人，應在產品上市后，進行不少于5年的安全性監測，并提供相應安全性數據報告。如有必要，應成立由獨立醫學顧問組成的臨床事件委員會根據其確定的工作章程審查并裁定研究中的安全性事件。
為了保證病人的安全性及數據的完整性，所有參加試驗受試者的鑒認信息均應采用中央隨機系統或中央注冊登記系統（如適用）進行記錄，以備相關法規部門進行核查。
（七）統計分析
數據分析時應考慮數據完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的試驗對象必須納入最終的統計分析。應分析受試者退出或脫落的嚴重程度和產生原因。數據剔除或偏倚數據的處理必須有科學依據和詳細說明，并應進行靈敏度分析，以評價其對研究結果的影響。
數據分析應采用國內外公認的統計分析方法。試驗方案應明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應有依據。
療效分析時不能僅報告p值，還應給出組間療效的差異及其95%置信區間的估計，并作統計學檢驗。
安全性評價：按試驗組和對照組分別描述治療前正常、治療后異常例數及所占比例。不良事件用不良事件發生例數及發生率進行描述，并對此比例進行χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。應對所有試驗過程中發生的不良事件進行評價，并描述其種類、發生頻率以及與被驗證器械的關系等。
來源：國家藥監局
