一、概述

血液凈化療法是指應用物理、化學或免疫學等方法清除體內過多的水分及血中代謝廢物、毒物、自身抗體、免疫復合物等致病物質，同時補充人體所需的電解質和堿基，以維持機體水、電解質和酸堿平衡的治療方法。它包括了一組原理不同的技術。腹膜透析、血液透析、血液濾過等方法治療終末期腎病及急性腎損傷，替代部分腎臟的排泄功能，是臟器功能替代治療中最為成功的范例之一。血液透析器作為透析治療過程中溶質和水交換的場所，是血液透析治療過程中的核心部分，以中空纖維透析器最為常用。現根據《一次性使用透析器產品注冊技術審查指導原則》（以下簡稱《指導原則》）對該類產品的臨床試驗設計展開概述。

二、受試人群的選擇

臨床試驗的受試人群應根據產品的臨床預期使用人群予以制定。通常來說，血液透析器產品一般適用于慢性或急性腎功能不全的患者，用于替代腎臟的部分排泄功能。因此，原則上此類產品臨床試驗的受試人群應選擇慢性或急性腎功能不全的成年患者作為受試者。但是，考慮到急性腎功能不全患者臨床上可能難以篩選，且透析器產品對患者體內毒素的清除能力與腎衰竭疾病的進展程度關系不大，同時結合考慮《指導原則》的要求，如血液透析器的適應證對目標人群無特殊要求時，選擇慢性腎功能不全的成年患者作為此類臨床試驗的受試對象可能更具可行性。需要注意的是，為避免其他不可預知的混雜因素，受試人群建議選擇處于維持性透析期的受試者，比如連續接受維持性血液透析、血液濾過或血液透析濾過治療3個月或以上的慢性腎功能不全患者。如果試驗產品為高通量的血液透析器，受試者選擇時還需要考慮既往是否接受過高通量血液透析，避免部分患者因不耐受高通量血液透析而出現過多的不良事件。

排除標準主要應考慮排除非典型病例以及重癥患者。比如，需要聯合其他血液凈化療法進行治療的患者；肝功能嚴重異常的患者；凝血功能嚴重異常的患者等。

三、對照產品的選擇原則

合理、科學的對照是臨床試驗成功的關鍵，由于透析器自身材料、性能對透析效果有較大影響，因此對照產品的選擇在此類產品臨床試驗設計中相當關鍵。

選擇對照產品前，首先需要弄清楚試驗產品的自身屬性，如是否屬于高通量透析產品，臨床預期用于血液透析、血液濾過還是血液透析濾過等。應選擇屬性相同的透析器作為對照產品。其次，選擇對照產品時還需要考慮試驗產品的技術參數，如膜材料、膜面積、篩選系數、超濾系數等，這些參數均會影響透析器產品的溶質清除性能，在試驗設計時應予以重點考慮。如有同類產品，原則上應選擇膜材料、膜面積相同的產品作為對照產品。如果申報產品為全新的設計，市場上無同類產品時，此時對照產品的選擇應慎重，原則上選擇最近似的產品。但必要時可咨詢CMDE的意見。

若擬試驗產品為新設計、新材料或新的設計參數，則建議進行小樣本預實驗，初步評價產品的安全性及有效性。同時，小樣本試驗可為樣本量計算提供一定的依據。

四、試驗的總體設計

平行對照設計可確保臨床試驗的影響因素在試驗組和對照組的分布中趨于相似，同時平行設計的試驗質量易于控制，因此透析器產品推薦使用經典的平行陽性對照設計。

考慮到慢性腎功能不全為非自愈性疾病，維持性血液透析治療僅為腎臟排泄功能的替代，且與器械相關的不良事件多為短期不良事件，因此亦可考慮采用二階段交叉陽性對照設計。交叉設計可以較好地控制個體差異，且樣本量較少，但需要注意洗脫期的制定，以及洗脫期之間可能涉及的倫理問題。需要注意的是，洗脫期設置長短無明確的醫學定論，且洗脫期內難以保證患者不再接受透析治療。因此，交叉設計可適用的條件越來越窄，建議企業在選擇交叉設計時應考慮周全，不能僅僅因為樣本量少而選擇交叉設計，項目的可行性也是重要考慮因素。

五、主要評價指標與樣本量

根據《指導原則》要求，透析器類產品的主要評價指標為透析器肌酐、尿素氮清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）。相關的計算公式和測量方法在《指導原則》中均有詳細的介紹，在此不多贅述。鑒于透析器類產品原則上需要選擇材料、技術參數等相同或相近的產品作為對照產品，試驗組與對照組的溶質清除率較為接近，故一般建議采用非劣效性檢驗。由于在血液透析過程中溶質濃度隨時間的變化很大，因此透析器肌酐、尿素氮清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）的標準差是比較大的，此時非劣界值的選擇就尤為重要。如果非劣界值選擇過小，臨床試驗將難以達到假設檢驗要求，而界值過大則又沒有臨床意義。建議企業在設置非劣界值時，可參考與申報產品相似產品的臨床文獻，根據這些文獻的數據合理預估非劣界值。需要說明的時，在查閱文獻時除了要關注文獻產品與申報產品的相似性外，還應關注文獻的試驗流程與方案試驗流程的異同。如果兩者差異過大，則數據的選擇反而要更加謹慎。

若產品為全新的設計參數，如膜面積大于現在市面上的所有產品，則此時可考慮進行優效性檢驗，但優效性終點的臨床意義將是需要重點考慮的問題，不能為了做優效而做優效，如果最終試驗結果沒有體現出相應的臨床價值，該臨床試驗結果會很尷尬。建議企業在選擇優效檢驗時應合理評估產品的臨床價值，必要時可進行預試驗以了解真實的情況。

在樣本量的計算過程中，由于涉及多個主要指標，在計算時需要對檢驗效能進行相應的調整，當試驗需要3個主要有效指標同時達到非劣/優效終點時，建議單次檢驗效能調整到93%以上（≈0.93），以控制總體的檢驗效能不低于80%。在選擇文獻進行樣本量計算時，建議同時考慮文獻報告內容與擬進行的試驗之間的差別。

六、觀察周期及隨訪次數

對于常規的血液透析產品，其觀察周期相對較短，臨床試驗只需觀察受試者單次透析治療的情況。一般受試者從簽署知情同意到完成試驗大概3天左右。隨訪次數一般可設置為6次，入組篩選、透析前、0min、15min、60min、透析結束.

需要說明的是：常規的血液透析產品雖然觀察周期較短，但由于測量指標隨時間的變異性很大，每個訪視點的時間窗應設置合理，避免因時間因素導致指標變化異常，從而影響評價結果。

七、結語

透析器類產品臨床應用已經相當成熟，亦有相應的《指導原則》予以參考，因此方案整體的設計思路難度較小。值得一提的是，對照產品的選擇、樣本量的計算、測量偏倚的控制、檢查時間窗的選擇、檢查項目的安排都應在試驗方案中明確，在臨床試驗方案設計的過程中對該方面應予以更多的關注。