一、綜述

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根據(jù)藥品注冊管理辦法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑，該類藥物國內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過國內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實。

 

如今的新法規(guī)對仿制藥提出了新的要求，主要是以下幾點：

1、規(guī)范對被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇問題。

2、增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查。

3、按照CTD格式要求提供申報資料，使申報規(guī)范，統(tǒng)一。

4、強調(diào)了對比研究，是判斷兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。

5、強化了工藝驗證，目的是確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。

6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)定性不同。

分析上述新要求和參考指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論:

仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)模化生產(chǎn)，強調(diào)本地化，以實現(xiàn)“替代性”。要求是做到“同”。方法為對比研究。

 

1.安全性“同”：

對于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì)，而液體制劑除控制有關(guān)物質(zhì)外，還需對防腐劑、氧化劑等對人體有影響的物質(zhì)進行控制。因此，必須要將防腐劑含量測定定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對比，單個雜質(zhì)的對比，雜質(zhì)總量的對比。動態(tài)上的對比為影響因素試驗、加速試驗的對比，即穩(wěn)定性對比研究。

 

2.有效性“同”：

對于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是主要的控制指標(biāo)[1]；對于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要，控制點為口感、滲透壓、PH及有無絮凝現(xiàn)象；對于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標(biāo)。

研究的內(nèi)容：分別進行溶出曲線對比；粒度分布對比；滲透壓及黏度對比。

 

3.晶型：

晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相同，從而導(dǎo)致生物利用度不盡相同。而某個藥物的晶型，文獻資料很少；制劑中原料的晶型測定有一定的難度；在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。

但是，鑒于仿制藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線對比來說明；穩(wěn)定性方面可通過影響因素試驗和加速試驗的對比來說明。

 

 

二、仿制藥研發(fā)項目匯總

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（從立項到申報，時間為10—12個月）

	項目	項目內(nèi)容	所需時間
一	產(chǎn)品信息調(diào)研	質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝處方等	一周
二	前期準(zhǔn)備	1、參比制劑的采購： 2、原料采購： 3、色譜柱及對照品采購： 4、輔料采購： 5、包材的采購（可放置中試之前）：	一個月
三	處方工藝研究	1、 原輔料及參比制劑的檢驗： 2、處方工藝摸索： 1）輔料相容性試驗 2）處方篩選 3、初步驗證工藝 1）三批小試 2）樣品檢驗 3）確定處方工藝。 4、中試生產(chǎn)及工藝驗證 1）中試批量： 2）中試生產(chǎn)： 3）工藝驗證	一周 兩個月     半個月       半個月
四	質(zhì)量研究	1、 質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定  2、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證 1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗證（在中試之前） 2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗證（中試產(chǎn)品） 3、質(zhì)量對比研究（穩(wěn)定性研究期間）	一周 中試產(chǎn)品后一個月     一個月
五	穩(wěn)定性研究	1、影響因素試驗 2、包材相容性試驗 3、加速試驗 4、長期試驗 5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價	半個月 與加速及長期同步 6個月 6個月 一周
六	藥理毒理研究	1、藥理毒理資料進行整理歸納總結(jié) 2、試驗委托	資料整理時 用中試產(chǎn)品
七	申報資料的撰寫、整理	1、綜述資料 3、 藥學(xué)研究資料 3、藥理毒理研究資料 4、臨床試驗資料	穩(wěn)定性試驗完成后1個月內(nèi)
八	申報現(xiàn)場核查	1、將資料和電子申報表報省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場核查。 2、動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。	一個月
九	臨床研究	1、固體口服制劑做生物等效性 2、溶液劑一般可免臨床 3、局部用制劑一般需做臨床試驗
十	申報生產(chǎn)	臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。	一至兩個月

 

 

三、仿制藥的研發(fā)具體步驟

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（一）產(chǎn)品信息調(diào)研（約一周完成）

是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料；國內(nèi)及進口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定性資料；專利情況；生產(chǎn)注冊情況（產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報廠家數(shù)情況）；參比制劑來源等。

 

（二）前期準(zhǔn)備（約一個月完成）

 

1、參比制劑的采購：

1）首選已進口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；

2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，可采用進口品。

3）如果無法獲得符合上述要求的對照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進行深入的對比研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。 

4）如果確實無法獲得符合要求的已上市對照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進行相應(yīng)的研究。

 

2、原料采購：

可選用幾個廠家的小樣進行對比后，采購質(zhì)量較好的（需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文件）。

 

3、色譜柱及對照品采購：

在對原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定標(biāo)準(zhǔn)草案。向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進行采購。包括：色譜柱的型號，規(guī)格，生產(chǎn)廠家；對照品的種類（含異構(gòu)體）；對照品的規(guī)格；對照品的用途（UV或含測用）；對照品采購量（注明價格）。

 

4、輔料采購：

根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對原研藥的處方組成進行合理分析后確定輔料的采購（廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件）。

輔料選用標(biāo)準(zhǔn)：首選藥用級；無藥用級，口服制劑及局部用制劑可選用食用級。若也無食用級，考慮更換輔料。

 

5、包材的采購：在參比制劑購買以后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司情況，擬定包材種類（廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標(biāo)準(zhǔn)、購銷合同等證明性文件）：包材的種類（口服或注射級）；包材的規(guī)格（包裝規(guī)格）；包材藥用標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊標(biāo)準(zhǔn)）；采購量。 此項工作可放緩。

 

（三）處方工藝研究

 

1、原輔料及參比制劑的檢驗（約一周完成）：

確定原輔料的合法來源；參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對原、輔料進行檢驗；出具檢驗報告書。

對參比制劑進行全面的檢測，檢測項目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如固體口服制劑應(yīng)對參比制劑進行溶出曲線的測定，對PH值敏感的藥物制劑測定5%混懸液PH值；液體制劑應(yīng)加測黏度、滲透壓及PH值等。檢驗結(jié)果匯總。

通過這一項目，可以基本了解制劑要達到的基本性能。

 

2、處方工藝摸索

 

1）輔料相容性試驗

 

（1）口服固體制劑：

通過前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時：

若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。

具體做法:

選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的實驗方法，在高溫60度、強光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。

對原料性質(zhì)完全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對輔料及保存條件有特殊要求時：

即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。在這種情況下做法可以相對簡單一些。

例：經(jīng)過查找原研藥的處方，所用輔料為：XXX XXX XXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對照，在高溫60度、強光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。

 

（2）液體制劑：液體制劑可不進行此項試驗。

 

2）處方篩選（一般采用單因素試驗的方法）

通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認(rèn)識。

 

(1)固體口服制劑：

①先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，以制劑基本性能（如口服固體制劑顆粒的可壓性、流動性及藥片的硬度、脆碎度、水分等）為指標(biāo)進行初步篩選。

②選出兩到三個基本性能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研制劑進行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達到一致。

③確認(rèn)兩個或三個最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品對比進行影響因素研究，研究項目根據(jù)輔料相容性試驗的結(jié)果來確定，基本上選用主藥敏感的因素即可！不要求全部因素都做。

④初步確定處方工藝。

 

（2）液體制劑：

①根據(jù)參比制劑的基本性能如黏度、口感、滲透壓、PH值等來進行輔料的用量選擇。

②對于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。若沒有文獻資料，需做一抑菌性試驗，選用最低有效量。

具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個濃度，可以用等比的濃度。例如X的常規(guī)用量為0.2%—1.0%，可選用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四個濃度來進行試驗。試驗操作和判定標(biāo)準(zhǔn)參照中國藥典附錄。

③選出一至兩個基本性能合格的處方樣品，與原研進行影響因素試驗，實驗項目可適當(dāng)簡化，如只進行高溫60度這一條件即可，初步判定穩(wěn)定性。

④初步確定處方工藝。

 

3、初步驗證工藝

1）用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，液體制劑可為500g/批。并填寫生產(chǎn)批記錄。

2）樣品檢驗（檢驗標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)）。產(chǎn)品合格，確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進行處方工藝篩選。

3）在證實擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。

4）檢測結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并與參比制劑一致，出具檢驗報告單。

 

4、中試生產(chǎn)及工藝驗證

根據(jù)公司條件及相關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗證同時進行。因此，要求上一階段的工作必須扎實，檢測結(jié)果必須準(zhǔn)確無誤。

 

1）中試批量：

根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據(jù)此重量來折算萬片數(shù)；液體制劑也為10公斤左右。

法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10。

2）中試生產(chǎn)：

用確定的工藝在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫生產(chǎn)批記錄。

3）工藝驗證：

收集、評估整個工藝設(shè)計階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。

資料內(nèi)容包括：工藝驗證的立項、方案、審批、報告、評價和建議、工藝驗證證書。

 

（四）質(zhì)量研究

 

在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成四個部分：質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證；質(zhì)量對比研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。

 

1、 質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定：可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立（此項工作應(yīng)在輔料相容性試驗之前完成）。

1）遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）和藥典對具體劑型的要求，確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對相應(yīng)的輔料進行定量研究。

對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測方法。

2）若有關(guān)物質(zhì)檢測方法多種并存時，建議初步對比研究來確定方法。如有雜質(zhì)對照品，用雜質(zhì)對照品來確認(rèn)方法的可行性；如沒有雜質(zhì)對照品，可做一強制降解試驗（需要特別注意的是降解程度為10%左右，在此情況下判定物料平衡才有意義），來初步判定檢測方法的可行性。

判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、分離度、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性。

無雜質(zhì)對照品時，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平衡。

3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。

 

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證：

具體分為兩個方面：方法的初步驗證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。

1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗證（在中試之前完成）：

①在配合處方工藝篩選檢驗時，就是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗證的過程。例如輔料相容性試驗、參比制劑與小試產(chǎn)品的對比檢驗、小試產(chǎn)品的影響因素試驗等，就可以對方法的可行性進行一個初步的判斷。

在這時，方法學(xué)研究偏重于驗證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適用，重點考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用，應(yīng)首先分析原因，通過調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無法確認(rèn)的一些極端條件下，才考慮建立新的檢測方法，但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進行研究，還需通過比較研究證實與原方法具有同等的控制程度。

因此，原則上不要更換已有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。當(dāng)分離度達不到時，可適當(dāng)調(diào)整流動相的比例。

討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒有真正建立，最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。這種情況下，認(rèn)為處方篩選的數(shù)據(jù)仍然可以放入申報資料中，這和處方篩選的目的并不背離，同時也反映出質(zhì)量研究的開展過程。

②出具三批小試樣品的檢驗報告書。

 

2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗證：

在初步驗證的基礎(chǔ)上，需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行系統(tǒng)的方法學(xué)驗證。方法學(xué)驗證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。

驗證項目（品種及劑型不同檢測項目不同）：

• 性狀；鑒別(理化鑒別和光譜鑒別)；一般檢查項（按中國藥典制劑通則）；微生度檢測（需進行完整的方法學(xué)驗證試驗）；溶出度，有些可以和含量一起驗證；

• 有關(guān)物質(zhì)（需進行完整的方法學(xué)驗證試驗）；含量測定（需進行完整的方法學(xué)驗證試驗）、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗證。

其中重點是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗證。

 

有關(guān)物質(zhì)驗證的內(nèi)容有：

 

• 系統(tǒng)適用性：

取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進樣，記錄圖譜。理論板數(shù)應(yīng)

符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。

有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可獲得的：配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液進行分

析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 2.0%，保留時間的相對標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不

大于 1.0%。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于 2.0或符合規(guī)定、拖尾

因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定。

 

• 專屬性：

空白溶劑干擾試驗、空白輔料試驗、強制降解試驗（高溫、強光、強氧化、強酸、強堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗、峰純度檢查（二極管陣列檢測、質(zhì)譜檢測）。

 

• 檢測限與定量限：

一般采用信噪比法。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，須用已知雜質(zhì)對照品同時做。信噪比10：1，為定量限；信噪比為3：1，為檢測限。

• 線性關(guān)系試驗：

    至少要做五個濃度，如 60%、80%、100%、120%、140%（相對于自身對照濃度）的系列溶液。取該系列溶液進樣，記錄色譜圖，計算回歸方程。

    若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對照品可得的，則取已知雜質(zhì)對照品另作線性關(guān)系試

驗，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。

 

• 精密度：

只做重復(fù)性和中間精密度即可。

 

• 溶液穩(wěn)定性：

準(zhǔn)確度：

一般以回收率試驗進行驗證。無已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜質(zhì)的，須做加樣回收試驗驗證準(zhǔn)確度。

討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測中，要檢測的是雜質(zhì)，而不是原料。因此，認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對照品，并且在標(biāo)準(zhǔn)中對此雜質(zhì)進行了單獨控制的時候，方法學(xué)驗證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開，不可以用原料來代替。當(dāng)無已知雜質(zhì)對照品時，才用原料代替。

在做強制降解試驗時，建議同時用空白輔料平行做強制降解試驗，特別是含有特殊輔料的，如防腐劑等在紫外有吸收的輔料。

關(guān)于強制降解試驗，不僅是方法學(xué)驗證的內(nèi)容，而且是對產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定的過程。仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研藥平行進行強制降解試驗（均約10%），這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致；降解物是否有差異；檢查方法對兩者的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測方法）。平行對比破壞性試驗研究，是評價研制藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。

 

關(guān)于強制降解試驗中物料平衡的問題：

①首先，降解強度為10%左右，不超過10%。

②有雜質(zhì)對照品時，計算出校正因子，將校正因子代入計算。

③做峰純度檢查（二極管陣列檢測），二極管陣列檢測的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況。可以計算在不同波長處的物料平衡情況（按具體品種而定）。

④計算方法：通過與正常樣的總峰面積對比。具體做法：建議取一定量的樣品溶解，作為母液，分別從母液中取一定量進行個因素的降解試驗，再與此母液做的正常樣進行對比，這樣做出的結(jié)果才可靠。

3）出具三批中試樣品檢驗報告書。

 

3、質(zhì)量對比研究（采用中試產(chǎn)品）：

質(zhì)量對比研究是判斷仿制藥與被仿制藥質(zhì)量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為仿制藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。

1） 溶出曲線對比研究：

一般采用在四種溶出介質(zhì)（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出曲線對比的方法，用f2因子法（f2>50）來比較原研藥和仿制品的曲線相似性。

注意事項：

①用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以內(nèi)。

②計算時所選取的時間點間隔無需相等，但兩制劑所取時間點必須一致；且計算時間點應(yīng)不少于 3個；由于該計算結(jié)果有依賴于比較時間點個數(shù)的特性，故在溶出率 85%（緩釋80%以上）以上的時間點應(yīng)不多于一個。溶出量應(yīng)按累計溶出量來計算。

③除 0時外，第一選取時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 20%，自第二時間點至最后時間點溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過 10%。如超出，應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。

2） 雜質(zhì)的對比研究（此項內(nèi)容可與方法學(xué)驗證同做）：

對于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此要求進行對比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情況。

①可通過強制降解試驗及影響因素試驗的對比研究，來比較仿制藥與原研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及雜質(zhì)大小。

②對于復(fù)方制劑來講，首先應(yīng)對雜質(zhì)進行歸屬。采用方法：分別做單個原料、空白輔料及制劑的強制降解試驗。

要求如下：

如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則建議首先通過改進處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類，使不高于被仿制藥。否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗。如果國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實測值，雜質(zhì)種類也不得更多，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時應(yīng)進行相關(guān)的安全性試驗。

3） 檢測方法的對比研究（與方法學(xué)驗證同時進行）：

如研究發(fā)現(xiàn)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測方法不適用于研制產(chǎn)品，為進一步驗證是檢測方法存在問題，還是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問題，可以采用被仿制藥進行對比研究。

 

4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（結(jié)合對比研究結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定）：

1）可在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，參考國外藥典及參考文獻，增加必要的檢測項目。

2）檢測方法：如新建方法與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無明顯優(yōu)點時，因國家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過較長時間和多家單位的驗證，建議仍采用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。

3）限度：有多種方法可參考時，限度的制定遵循“就高不就低”的原則。

4）分別制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn)，即注冊標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，寫入申報資料。

 

（五）穩(wěn)定性研究（中試產(chǎn)品）

 

1、影響因素試驗：

取中試一批和參比制劑，除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進行。一般包括高溫（60或40度）、高濕（92.5%、75%）、光照試驗。分別于第5天和第10天取樣檢測，重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕增加吸濕增重項。

以上為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時可以設(shè)計其他試驗，如考察pH 值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。對于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無菌粉末、溶液片劑、干混懸劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。

 

2、包材相容性試驗：

包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。對于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗及長期試驗即可；對于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。

就公司現(xiàn)有條件來講，這項是難點，只有通過與包材商的溝通，請包材商進行自我控制。

 

3、加速試驗：

取擬上市包裝的三批樣品進行，建議在比長期試驗放置溫度至少高15℃的條件下進行。一般可選擇 40℃±2℃、RH75％±5％條件下進行 6 個月試驗。在試驗期間第 0、1、2、3、6個月末取樣檢測考察指標(biāo)。如在 6 個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件 30℃±2℃、RH65％±5％同法進行 6個月試驗。具體溫度，可以參考原研藥的說明書中貯藏一項。

討論：關(guān)于穩(wěn)定性試驗對比研究，法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在通過強制降解試驗和影響因素試驗的對比以后，對兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。

①若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)定，參比制劑可只取0月和加速6月時樣品來進行對比。

②若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和三批中試制劑同步進行對比。

 

4、長期試驗：

長期試驗是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進行，目的是考察藥品在運輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。

取三批中試樣品在 25℃±2℃、RH60％±10％條件進行試驗，取樣時間點

為0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。

長期試驗時間的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性情況、與被仿制藥穩(wěn)定性的比較情況、擬定有效期等綜合考慮。申請注冊時，一般應(yīng)提供不少于6個月的長期穩(wěn)定性研究資料。

 

5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價

根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效期。

 

（六）藥理毒理研究

1）大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻研究資料即可，這中情況下可以查閱國內(nèi)外文獻數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進行整理歸納總結(jié)。

2）局部用制劑應(yīng)在GLP實驗室，根據(jù)品種需進行刺激性、過敏性、溶血性試驗。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進行刺激性試驗。

 

（七）申報資料的撰寫、整理（穩(wěn)定性試驗完成后1個月內(nèi)）

 

1、綜述資料

1）藥品名稱。

2）證明性文件。需注意科技查新報告的委托查詢，一般在穩(wěn)定性試驗中期委托查詢。

3）立題目的與依據(jù)（有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在查詢資料后即可撰寫）。

4）對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價（有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在進入穩(wěn)定性考察后撰寫）。。

5）藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻（根據(jù)原研藥的說明書）。

6）包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。

 

2、藥學(xué)研究資料（附件2為7—15項）

仿制藥（六類）按照國家局頒布的CTD格式來撰寫。5類藥，暫時按照附件2提交。

1） CTD格式申報主要研究信息匯總表

2） CTD格式申報資料撰寫要求

 

附：色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求

藥品注冊申報資料所附的色譜數(shù)據(jù)和圖譜的紙面文件可參照國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）》的相關(guān)內(nèi)容準(zhǔn)備，建議對每項申報資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的試驗內(nèi)容。

用于準(zhǔn)備藥品注冊申報資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件應(yīng)采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動形成的輸出文件形式，內(nèi)容應(yīng)包括如下相關(guān)信息：

 

一、標(biāo)明使用的色譜數(shù)據(jù)工作站，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實驗者、試驗內(nèi)容、進樣時間、運行時間等，進樣時間（指injection time）精確到秒，對于軟件本身使用 “acquired time”、“作樣時間”、“試驗時間”等含糊表述的，需說明是否就是進樣時間。
 

二、應(yīng)帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件名。這是原始性、追溯性的關(guān)鍵信息，文件夾和文件名的命名應(yīng)合理、規(guī)范和便于圖譜的整理查閱。
 

三、色譜峰參數(shù)

應(yīng)有保留時間（保留到小數(shù)點后三位）、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理論板數(shù)等。

申報資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件還應(yīng)包括色譜數(shù)據(jù)的審計追蹤信息（如色譜數(shù)據(jù)的修改刪除記錄及原因）。

 

說明：對于選用CTD格式提交申報資料的申請人，應(yīng)按照本要求整理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜。申報資料的格式、目錄及項目編號不能改變。即使對應(yīng)項目無相關(guān)信息或研究資料，項目編號和名稱也應(yīng)保留，可在項下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容”或“不適用”。對于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項下注明“參見附件（注明申報資料中的頁碼）。

 

3、 藥理毒理研究資料

16）藥理毒理研究資料綜述（根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則）

21）局部用制劑提交：過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、黏膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性試驗資料和文獻資料。

 

4、臨床試驗資料

28）國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料綜述。

29）臨床試驗計劃及研究方案。

30）臨床研究者手冊。

31）知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。

32）臨床試驗報告。

后兩項為報生產(chǎn)時所需資料。

 

（八）申報臨床及申報現(xiàn)場核查

 

1）將資料連同電子申報表報省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場核查。

2）動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。

 

（九）臨床研究

 

固體口服制劑做生物等效性；溶液劑一般可免臨床；局部用制劑一般需做臨床試驗。

 

（十）申報生產(chǎn)

 

臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。