摘要

目的 為規范原料藥生產企業的生產行為，提升企業的生產質量管理水平，同時為藥品檢查員開展現場檢查提供參考。 方法 匯總近三年甘肅省原料藥生產現場檢查中發現的缺陷，從設備管理、物料管理、驗證與確認、文件管理、生產管理及不合格中間產品或原料藥的處理等方面進行梳理，指出原料藥生產過程中重要且普遍存在的風險點。 結果 原料藥生產企業應強化主體責任的落實，從加強生產安全管理、生產質量管理、技術升級改造等方面，持續提升藥品質量安全。 結論 生產企業應按照法律法規要求，結合本文所提出的原料藥生產過程中的常見問題及相應對策，降低原料藥生產過程中存在的風險，促進原料藥產業的高質量發展。

【關鍵詞】原料藥；生產企業；現場檢查；缺陷；分析及對策

原料藥（Active pharmaceutical ingredient,API） 是指任何作為活性成分并用于醫藥產品生產的物質或混合物。 這類物質旨在預防、診斷、緩解或治療疾病中發揮藥理作用或其他直接效用，或影響人體的結構和機能。 作為藥品生產的基礎原料和有效成分，原料藥是醫藥產業的重要組成部分。2021年，國家發展改革委與工業和信息化部聯合發布了《關于推動原料藥產業高質量發展實施方案的通知》，促進了我國原料藥產業的快速發展，在生產技術、質量水平和產業規模等方面均有顯著提升[1,2]。 目前，我國已成為全球最大的原料藥生產與出口國[3-6]。 原料藥處于醫藥產業鏈的上游，是保障下游制劑生產、滿足臨床用藥需求的基礎，同時也是影響藥品質量和制約產能的主要環節。 只有選用質量穩定、純度高、批間差異小的原料藥，才能確保藥品具有良好的治療效果和藥物安全性[7,8]。 因此，對原料藥的規范生產和有效監管是推動我國原料藥產業高質量發展、提升醫藥產業核心競爭力的重要手段。

截至2024年，甘肅省共有21家原料藥生產企業，涉及登記的原料藥品種76個。 本文對近三年省內原料藥生產企業現場檢查中發現的主要且普遍存在的問題進行了梳理和分析，并提出針對性對策，以期為省內外相關企業規范生產和藥品檢查員開展現場檢查提供有益參考。

01 原料藥生產管理的相關法規要求

原料藥的生產與制劑生產有所不同，既具有一般化工產品的生產特性，又具備藥品生產的特性。 在生產過程中，既要考慮安全環保方面的法規要求，還需遵循藥品生產質量管理規范的相關要求[9,10]。 目前，國際上關于原料藥的藥品生產質量管理的主流規范包括ICH Q7《原料藥的藥品生產質量管理規范》、PIC/S GMP指南(Part Ⅱ:Basic Requirements for Ac-tive Pharmaceutical Ingredients),EU GMP Annex 1 Manufactureof Sterile Medicinal Products 及Annex 2 Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use等。我國于2011年頒布了《 藥品生產質量管理規范》 （ ＧＭＰ）（2010版）及其附錄1《無菌藥品》 和附錄2《原料藥》，并于2023年重新修訂出版了 “ 藥品 ＧＭＰ 指南” 第2版 《 原料藥》[11]。

我國的ＧＭＰ與歐盟的EU ＧＭＰ和PIC／S GMP在結構框架上相似。 這些規范和指南在質量管理、人員、廠房與設施、工藝設備、物料管理、確認與驗證、文件和記錄、生產管理、不合格中間產品或原料藥的處理、質量控制等關鍵章節上基本一致。 然而，我國的ＧＭＰ及其附錄未涵蓋代理商、中間商、貿易商、經銷商、分包裝商、重新貼簽方以及臨床試驗用原料藥的相關內容，但在“藥品GMP指南”第２版《原料藥》中對此部分進行了相應的補充。 此外，ICH Q7《原料藥的藥品生產質量管理規范》將變更管理單獨列為一個章節，要求企業必須建立一套正式的變更控制系統，以評估所有可能影響原料藥或中間體生產和控制的變更；我國的ＧＭＰ在正文中也提出了相應的要求。 通過對比分析可見，我國原料藥質量管理要求基本與國際標準接軌，這不僅有利于我國藥品的出口，也促進了我國原料藥監管質量的提升。

02 生產現場檢查中發現的常見問題

根據我國原料藥品檢查的相關法規和規范，本文將對近三年來甘肅省原料藥生產現場檢查中發現的缺陷進行匯總與分析。 主要從設備管理、物料管理、驗證與確認、文件管理、生產管理以及不合格中間產品或原料藥的處理等六個方面進行探討。

2.1 設備管理

原料藥生產所使用的設備種類繁多，設備的材質、性能和工作原理各不相同。 一項制備反應可能涉及多種反應設備，同時每種中間體的理化性質差異顯著，這給設備的維護、保養和清潔帶來了諸多挑戰。 在現場檢查中，發現設備管理方面的常見問題如下：

2.1.1 設備性能確認方面存在不足：生產用關鍵設備的工藝參數未經過驗證，例如反應釜的密封性未得到確認。 此外，設備驗證的參數未能涵蓋日常生產中實際使用的參數范圍。 例如，真空干燥箱使用的干燥溫度為（60± 10） ℃ ，而驗證溫度僅為（50± 10） ℃ 。

2.1.2  設備清潔規程及相應記錄的制定不夠全面：企業未對設備待清潔的時限進行確認，所制定的清潔操作規程也未經過驗證。 此外，清潔規程中未明確不溶性殘留物清洗所用的溶劑，也未制定潔凈區內用于析晶的反應釜攪拌槳的清潔方法。 清潔記錄中缺少清潔時間、清潔方法、操作人員簽字確認等重要內容。

2.1.3 設備維護方面存在相應的文件規定和操作不夠規范：設備維護保養記錄的內容不夠具體，且可操作性較差。 例如，未明確具體的維護保養要求和周期，無法有效減少設備運行過程中出現的不必要故障；未按照設備維護計劃對設備進行預防性維護和維修。

2.1.4 生產和檢驗用設備的校準不規范：未按照管理規程定期對生產和檢驗用的衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及其他儀器進行校準和檢查；相關記錄未填寫并保存；校準臺賬與現場實際情況不符，未按照規定進行管理；在校準過程中出現的不合格情況，未按照相關規程進行偏差分析和處理；計量器具的校準范圍未涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍。

2.2 物料管理

原料藥的制備過程繁瑣，工藝復雜，所使用的物料種類繁多，包括起始物料、反應溶劑、催化劑等。 由于每類物料的物理和化學性質差異顯著，且對物料的管理法規要求各不相同，這給物料管理帶來了諸多挑戰。 物料管理中常見的問題包括：

2.2.1 特殊物料管理存在不足：在原料藥制備過程中，濃鹽酸作為易制毒試劑，未按照要求實施雙人雙鎖管理，也未按規定設置監控和報警系統。 此外，倉庫中存放的鹽酸分為工業級和分析純級兩種，但企業未能有效區分這兩者。

2.2.2 物料存放未按照操作規程進行管理：不同性質的物料（如易制爆物質、揮發性液體等）未進行分庫管理；酸性物質與堿性物質未分開存放；同種物料混批存放；已過期的原料在銷毀前被放置在合格品區內，未按照過期物料的管理規定進行處理。

2.2.3 部分倉庫物料的標簽信息不完整，缺少生產商、生產日期、復驗期等關鍵信息：企業未能嚴格區分物料的化學名稱與商品名稱，導致部分物料的標簽名稱與合格供應商清單中的物料名稱不一致。

2.2.4 物料效期及抽樣管理存在不足：企業未能有效區分物料的復驗期和有效期，部分按有效期管理的物料在復驗期檢驗合格后仍繼續使用。 此外，部分物料需要充氮氣或真空儲存，但企業在取樣及生產退庫時未按要求進行充氮或抽真空存儲。

2.2.5 溶劑運輸槽車及儲存罐的管理存在不足：缺乏對槽車接收溶劑的相關規定，例如清洗證明和專用情況；未對存放溶劑的儲罐進行定期取樣檢查。

2.3 驗證與確認

在原料藥生產過程中，廠房與設施、設備的確認，以及生產工藝和清潔驗證等工作，都是確保原料藥質量持續穩定的重要因素。 驗證與確認方面常見的問題包括：

2.3.1 清潔驗證內容不完整：例如，未對離心機使用的離心袋進行清潔驗證；僅完成了1批原料藥的清潔驗證取樣檢驗，未按照方案規定完成連續 ３ 批的取樣檢驗；未根據變更后的標準重新評估清潔方法的有效性。

2.3.2 清潔效果評估不夠充分：僅對潔凈區內部分生產設備進行了微生物限度取樣檢測，而未對該區域其他關鍵生產設備進行相應檢測，且設備取樣檢測缺乏合理性。 此外，未對清潔劑、淋洗取樣用溶劑及消毒劑的殘留進行測試；殘留物的分析方法也未經過驗證。

2.3.3 物料使用和中間產品存儲等方面的驗證不夠科學：有些企業雖然規定了中間體溶劑的回收套用次數，但未經過驗證；對中間產品暫存的溫度和期限沒有明確規定；中間產品的儲存條件及有效期的制定和評估缺乏合理性。

2.3.4 設備驗證確認不完善：未對公用系統的純化水、純蒸汽系統等設備及管道的材質、焊接、鈍化和試壓等進行確認；在對中間體進行烘干時，使用真空干燥箱進行溫度分布確認的過程不夠完整。 例如，雖然對箱體內配置的8層層板均進行了確認，但未對固定使用的第7層層板上不同位置的溫度進行確認。

2.3.5 設備確認報告內容不完整：缺少反應釜的容積、攪拌器的攪拌速度、高位槽的容積及其下位開關的開啟流量、反應釜溫度顯示器底閥溫度計的安裝方式確認；缺少設備性能合格的可接受標準。

2.4 文件管理

原料藥生產中存在分批合批生產、微粉碎操作、回收返工工藝等特殊工藝，這導致生產過程中的文件與記錄復雜且多樣化。 文件管理中常見的問題包括：

2.4.1 文件管理不夠規范：崗位操作規程集中統一存放在車間辦公室，而未放置在生產崗位上；設備自動打印的數據、圖譜等記錄缺乏人員簽名，無法追溯；熱敏紙打印的數據沒有復印件，長時間放置后會褪色，導致無法追溯原始數據。

2.4.2 部分工藝規程內容不夠完整：未對設備運行的關鍵參數（包括溫度、時間、轉速、壓力等） 進行明確規定；工藝規程中缺乏必要的工藝信息、物料信息、設備信息，以及其他法規要求的相關信息。

2.4.3 文件內容制定不夠完善：計量器具管理文件僅規定計量器具每半年進行一次校驗，但未明確校驗的可接受標準。

2.4.4 文件管理缺乏有效控制：部分批生產記錄由車間打印，未進行有效的受控管理；文件版本升級后，舊版本文件未能及時收回；在質檢和生產現場，發現填寫錯誤的記錄紙隨意丟棄在廢紙簍中。 崗位人員表示是填寫錯誤，需要重新填寫，但他們未能意識到原始記錄真實性的重要性，即使需要重新謄寫，也應保留原有記錄。

2.4.5 電子文件和數據管理不規范：未對電子文件、電子數據圖譜及記錄的備份和恢復操作制定明確的規定；未按照管理規程定期對設備的電子數據進行備份；未定期檢查電子數據的可恢復性和完整性。

2.5 生產管理

原料藥的生產步驟繁多，生產周期較長。 從起始物料的投入到目標產物的生成，以及后續的純化、精制、干燥和包裝等工序，生產過程中常常會出現污染和交叉污染。生產管理中常見的問題包括：

2.5.1 廠房維護管理存在不足：潔凈區的干燥間墻面出現銹跡，企業未能及時進行維護；潔凈區產生的廢液通過管道轉送至一般區，但該管道未安裝止回閥，存在一般區空氣倒灌進入潔凈區的風險。

2.5.2 生產過程中風險防控措施不足：成品粉碎間產塵較大，但該功能間缺乏有效捕塵措施；標示為“已清潔”的反應釜底部仍殘留白色粉末；離心機使用的離心袋未進行標識區分，無法滿足企業對品種或步驟專用的要求。

2.5.3 過程控制薄弱：在反應中控測試中采用了薄層法，但未對檢測人員進行培訓；未對中間產品和原料藥的具體取樣操作方法進行規范；在批生產記錄中，未記錄關鍵工序的生產參數（如溫度、時間、轉速、壓力等）以及濾芯完整性測試結果。

2.6 不合格中間產品或原料藥的處理

在原料藥生產過程中，對原料藥的返工、重新加工以及物料和溶劑的回收有著嚴格的要求。 現場檢查中常見的問題包括：

2.6.1 返工過程無法追溯：有些企業雖然對殘留溶劑檢驗不合格的原料藥進行了返工，但其返工記錄中未注明該批返工原料藥的批號，導致無法有效追溯返工過程。

2.6.2 溶劑回收及管理存在不足：企業在制定回收溶劑的質量標準時，未參考最新的溶劑質量標準，也未對回收溶劑質量標準的適用性進行評估；回收溶劑的質量標準中缺乏對雜質（有關物質）的檢驗項目，且未定期對雜質進行檢測；回收溶劑的復驗期制定缺乏依據，缺少相關的評估數據；未對回收溶劑的批次劃分方式進行明確規定；對于存在混批的回收溶劑，未明確具體的取樣方式和混批后溶劑批號的編制方法；新鮮溶劑從首次使用到套用結束的批號不可追溯，無法真實反映相關回收溶劑的實際套用次數。

03 存在問題的解決對策

原料藥企業應高度重視生產管理。 在生產過程中，任何質量問題都可能帶來安全風險。 因此，必須綜合考慮各方面因素，確保整個生產過程始終處于受控狀態。

3.1 強化原料藥生產企業的主體責任落實

原料藥生產企業是藥品質量的第一責任人，應建立健全藥品質量管理體系，依法對藥品研發、生產、經營和使用全過程中的安全性、有效性及質量可控性負責。 企業應加強原料藥的全生命周期管理，采用新技術和新方法不斷優化生產工藝。 對于實施的變更，需按照法律法規和技術指導原則的要求進行研究驗證，評估變更類別，并執行與變更類別相應的變更補充申請或備案。同時，企業應及時通知藥品制劑生產企業，對制劑開展相關研究和評估，并及時進行登記、備案或申報審評審批。

3.2 加強生產安全管理

安全生產是藥品生產企業，特別是原料藥生產企業的重中之重。 安全生產不僅是原料藥生產企業發展的重要保障，還直接關系到員工的安全、經濟效益和社會效益，是企業生產和可持續發展的關鍵所在。 在原料藥生產過程中，原料的運輸、裝卸及使用等環節涉及多種有毒有害和易燃易爆的危險化學品，各個環節均存在火災、爆炸、中毒和窒息等事故風險。 針對這些風險，原料藥生產企業應建立全面的風險識別與評估機制，落實各項安全管控措施，定期組織員工進行安全技能培訓和應急演練，確保設備設施的定期維護保養及日常隱患排查，及時消除隱患，確保各環節的風險可控。

3.3 加強生產質量管理

在人、機、料、法、環、測（５Ｍ１Ｅ）相互配合與協調的基礎上，企業持續加強藥品ＧＭＰ要求的生產管理體系建設，動態更新和完善文件管理體系，持續開展并完善驗證與確認工作，確保整個生產活動處于受控狀態。 嚴格按照批準的藥品注冊工藝進行生產，生產過程中采用經過驗證的關鍵工藝參數，并如實在批生產記錄中進行記錄和復核。同時，在全生命周期的生產過程中，控制或避免污染、交叉污染、混淆和差錯的發生。

3.4 加強技術升級與改造

原料藥生產技術更新迅速，新設備、新方法、新材料和新技術層出不窮。 原料藥生產企業應順應這一技術新趨勢，加快合成生物技術、連續流微反應、連續結晶和晶型控制等先進技術的開發與應用。 通過現代技術改造傳統生產過程，企業可以實現技術升級，淘汰高污染、高能耗的舊工藝，從而提升競爭力。

04 結語

原料藥的生產具有化工和藥品的雙重屬性，其生產工藝相對復雜，且存在高風險和高污染的特點。 同時，原料藥的質量直接影響后續藥品的生產質量。 因此，原料藥生產企業必須落實持有人注冊責任，在生產過程中有效結合安全生產與質量管理，通過技術創新不斷提升原料藥的質量，確保人民群眾用藥的安全。

參考文獻

[1]荊文娜.綠色轉型與產業升級并重助推我國成為原料藥生產強國[N].中國經濟導報.2021-11-11(04).

[2]劉龍剛:化學原料藥企產業升級及途徑研究[J].產業創新研究,2023,(14):51-53.

[3]赫玉芳,張成葉,沈凱月.高質量發展背景下我國化學原料藥行業發展升級策略探討〔J].應用化學,2023,40(3):460-462.

[4]林松,喬智濤,陳洪:中國原料藥的發展現狀與趨勢(J].流程工業,2023,(8):54-58,60-61.

[5]張熊:中國原料藥產業的現狀與發展(J].精細與專用化學品,2023,31(1):6-8.

[6]李建軍:醫藥企業原料藥出口市場分析[J〕.商業 2.0,2023,(21):62-64.

[7]陳明.化工原料藥的生產風險管理策略[J].當代化工研究,2022,(18):15-17.

[8]盧衍明.化學原料藥生產過程中質量風險管理研究[J].化工設計通訊,2023,49(8):198-200.

[9]肖澤宇,莊維茲,李淼:影響原料藥質量的主要因素及提升策略〔J].化工管理,2022,(33):20-22.

[10]陳煒,楊凱,徐一鳴,等.質量風險管理在原料藥生產中的應用研究〔J].中國醫藥工業雜志,2022,53(3):399-406.

[11]高天兵,鄭強·原料藥〔M〕.北京:中國醫藥科技出版社,2023:1-9.