在FDA對(duì)Hikma Pharmaceuticals USA Inc.的完整回復(fù)函（CRL）中提及關(guān)于收率的相關(guān)缺陷，該完整回復(fù)函（CRL）源于該公司提交的新藥申請(qǐng)(NDA)，F(xiàn)DA在對(duì)該公司的審查中發(fā)現(xiàn)批記錄中的收率、未設(shè)定pH、粘度、密度的中控限度等問(wèn)題，就收率問(wèn)題，F(xiàn)DA表示收率的測(cè)定是衡量工藝穩(wěn)健性的一項(xiàng)指標(biāo)，并表示該公司在批記錄中使用物料平衡計(jì)算收率的做法不可接受，要求其在批記錄中增加每個(gè)工序的收率和總收率：

Measurement of yield is an estimation of robustness of the process, since deviation investigations are typically performed if yield in the reconciliation section is outside of the specification limits. Your use of reconciliation yield limits for batch reconciliation in commercial MBR are not acceptable and is not an accurate reflection of manufacturing process performance. Per CFR 211.103 and CFR211.186(b)(7), revise your proposed commercial MBR in 3.2.P.3.3 to include actual yield and actual yield target specification for each unit operation and total production, wherever is applicable.

收率的測(cè)定是衡量工藝穩(wěn)健性的一項(xiàng)指標(biāo)，因?yàn)樵谂魏馑阒校缡章食鲆?guī)定標(biāo)準(zhǔn)，通常會(huì)啟動(dòng)偏差調(diào)查。你們?cè)谏虡I(yè)批生產(chǎn)記錄（MBR）中用于批次衡算的“物料平衡收率標(biāo)準(zhǔn)”是不可接受的，不能準(zhǔn)確反映生產(chǎn)過(guò)程的實(shí)際性能。根據(jù)CFR 211.103和CFR 211.186(b)(7)的規(guī)定，請(qǐng)修訂你們擬定的商業(yè)批生產(chǎn)記錄，在適用的每個(gè)單元操作及整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程，加入實(shí)際收率及其目標(biāo)收率標(biāo)準(zhǔn)。

FDA在CRL報(bào)告中明確該公司的新藥申請(qǐng)(NDA)不被批準(zhǔn)。

GMP中的收率要求

GMP 中關(guān)于收率的要求主要包括：

建立書(shū)面規(guī)程來(lái)規(guī)定每個(gè)工序及最終的物料平衡和收率的計(jì)算方法、接受標(biāo)準(zhǔn)，以及確保計(jì)算結(jié)果準(zhǔn)確性的控制方式，例如是否進(jìn)行雙人復(fù)核、由誰(shuí)復(fù)核、如何進(jìn)行復(fù)核，并有相關(guān)記錄。

當(dāng)物料平衡和收率超出規(guī)定接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需要啟動(dòng)偏差調(diào)查，根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果判定后續(xù)如何操作。

同時(shí)，對(duì)物料平衡 / 收率結(jié)果定期進(jìn)行回顧分析，以評(píng)價(jià)產(chǎn)品工藝的持續(xù)穩(wěn)定性，并為工藝改進(jìn)提供支持性數(shù)據(jù)。

在早期臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)階段，生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)批量的變化頻繁，收率要求不是必須的，可以只對(duì)實(shí)際收率進(jìn)行記錄。當(dāng)進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)用藥品及之后的商業(yè)生產(chǎn)階段，積累了一定數(shù)量的批次數(shù)據(jù)后，應(yīng)根據(jù)對(duì)歷史數(shù)據(jù)的評(píng)估建立收率限度。

其他收率相關(guān)缺陷

有關(guān)收率的其他缺陷包括：

工藝規(guī)程未規(guī)定收率的限度

批記錄缺少收率的計(jì)算公式

批記錄中收率計(jì)算錯(cuò)誤

批記錄中使用理論投料量計(jì)算收率，沒(méi)有按實(shí)際投料量計(jì)算

年度回顧報(bào)告中未對(duì)收率數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)

年度回顧報(bào)告未對(duì)收率異常波動(dòng)進(jìn)行調(diào)查

工藝驗(yàn)證未對(duì)收率進(jìn)行評(píng)價(jià)

驗(yàn)證導(dǎo)致收率低，未進(jìn)行調(diào)查