引子：前不久藥典委公布了《藥包材微生物檢測指導原則征求意見稿》，這一行動標示著藥包材的微生物檢測快要進入藥典了。看了之后，感慨頗多。后臺也接到了一些朋友的疑問。一些困惑和思考，拋磚迎玉，歡迎大家留言表達你的意見。

1國際上沒有要求？

文章的討論部分：“目前，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 、歐盟藥品監(jiān)管局(EMA)、美國藥典、歐洲藥典、日本藥局方等指南或標準中均未明確提出藥包材微生物檢驗的方法及標準，雖然世界衛(wèi)生組織(WHO)第 902號技術(shù)報告附錄 9 藥品包裝指南中明確要求進行藥包材的微生物檢驗，但其引用的是 EMA 1998年的文件，而在 EMA 2005 年的文件中并未要求藥包材的微生物檢驗。國際上對藥包材的微生物標準幾乎沒有明確要求。”

這些標準中沒有要求是不是代表國外的藥包材不要微生物指標監(jiān)控呢？

2國外有要求

無菌藥品：

FDA指南文件無菌產(chǎn)品的容器和密封件對無菌有明確要求。但是更多內(nèi)容是制劑企業(yè)在收到無菌產(chǎn)品藥包材之后的清洗、漂洗和滅菌過程的驗證，還有包裝的無菌屏障性能。

如果對容器和密封件進行滅菌和/或除熱原進行外包，也應符合 cGMP 要求。成品劑型制造商應審查和評估外包商的驗證方案和最終驗證報告。

非無菌藥品：

非無菌藥物劑型的初級包裝的設計、生產(chǎn)和加工方式不得改變藥物的安全性、特性、質(zhì)量和純度。對于某些產(chǎn)品，例如液體制劑或吸入劑，需要解決通過初級包裝引入的微生物污染。在初級包裝而不是藥品本身中使用抗菌活性物質(zhì)可能是一個有吸引力的選擇。本章介紹了一種科學方法，其中根據(jù)應用途徑和與藥物接觸的初級包裝表面來定義標準。許多初級包裝材料可以使用膜過濾法進行測試。

綜合以上無菌藥品和非無菌藥品的相關(guān)內(nèi)容可以看出，國外對藥包材的微生物水平不是沒有要求，只是重點并不在藥包材本身微生物的檢測。

3藥包材微生物檢測本身

按照征求意見稿，藥包材的微生物檢測主要包括下表的內(nèi)容。

表1. 藥包材成品檢測項目、指標要求、檢測頻次

但是，由于藥包材的特殊性，相關(guān)測試的前處理與藥品可以說完全不同，倒是與醫(yī)療器械的處理方式雷同。所以在征求意見稿中直接標明參考了GB/T 19973.1《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌微生物學方法第 1 部分：產(chǎn)品上微生物總數(shù)的確定》，其實就是ISO11737-1標準內(nèi)容。

無菌藥包材：

第一種情況無菌藥包材的無菌檢查其實價值不大，優(yōu)先選擇直接接種法。由于行制和大小問題，還要進行拆散和切碎處理，這些人為操作加大了人為污染的可能。次選擇是洗脫法，因為藥包材也只是要求內(nèi)部無菌，這時候的洗脫方式和洗脫液就更加多種多樣，洗脫效率參差不齊。方法選擇時也可以參考一下GB/T 14233.2《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法》，里面有一些不同類型器械產(chǎn)品無菌檢查方法的舉例，可以參考。

但是，無菌藥包材更應該關(guān)注的是藥包材的滅菌驗證。如果這是由藥包材供應商執(zhí)行的，成品制劑企業(yè)更應該是加大關(guān)注力度。

非無菌藥包材：

第二種和第三種情況的非無菌藥包材檢測的難點就是檢測方法的檢出率的問題。參考GB/T 19973.1，可以有很多方法的選擇，比如擦拭、沖洗、振搖、超聲波等等，以及不同類型沖洗液的選擇。但是不得不承認，最后的效率還是一般。生物負載測定時如何設計多次驗證設定科學的回收率進行后續(xù)補償是主要問題。微生物限度檢查中的控制菌檢查也會遇到低限度水平的藥包材檢出率低的問題，如下圖。

表5 墊片檢出率結(jié)果

在這個研究中，直接投入增菌法檢出率略高于供試液增菌法，但是直接投入法操作簡單，步驟較少，減少了外來污染。

因為測試效率不高，所用方法的選擇和接收指標就要藥包材供應商和成品制劑企業(yè)之間協(xié)商確定。對于非無菌藥包材來說，更重要的時產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，就包括微生物水平。