2025年5月9號藥品審評中心第5期云課堂的第3講內容是對藥審中心2025年1月發布的《化學仿制藥口服制劑經腸內營養管給藥體外對比研究技術指導原則》進行解讀。目前腸內營養管給藥主要是通過鼻胃管的形式進行給藥，隨著全球老齡化日益加劇，老年人吞咽能力有限，故鼻胃管給藥方式可能會越來越多。筆者結合自己的以往工作經驗及CDE老師的PPT內容對鼻胃管給藥方式體外試驗的關注點進行分享，以期對大家有所幫助。

二、鼻胃管給藥體外試驗研究的關注點

首先需要強調的1點是，指導原則針對的是口服仿制藥，且說明書中有鼻胃管給藥方式時才會啟動該體外對比研究；對于仿制藥，針對該給藥途徑一般未要求進行額外的體內生物等效性研究，因此，科學合理的體外對比研究對確保該途徑體內安全有效至關重要。下面就對其體外對比研究的關注點進行進一步介紹。

2.1 體外試驗的影響因素

一般情況下，體外試驗的操作流程是先將藥物分散在合適的分散介質中通過適當的方法使藥物分散均勻，然后在說明書規定的時間內使用注射器將藥品分散液通過鼻胃管輸送到收集容器中，接下來再對容器中收集的樣品進行相應的分析研究。從整個試驗操作過程可以看出影響體外試驗的因素主要包括分散介質和鼻胃管選擇是否合理，研究用樣品是否具有代表性，試驗操作方法及取樣時間點的選擇是否符合要求等，此外還有1個需要重點考慮的因素即產品的處方工藝。

關于分散介質、鼻胃管、試驗操作方法及取樣時間點一般情況下均是參照產品的說明書進行選擇和操作；產品的處方工藝是進行體外試驗項目設計的依據，需關注處方中是否存在以下幾種情況：如仿制制劑處方工藝與參比制劑存在較大差異、處方中有不溶性成分存在、產品的粒徑較大、原輔料與鼻胃管發生吸附或黏附等相互作用等。①粒度大的產品一般需考察粒度分布；②腸溶制劑需考察耐酸穩定性；③緩釋制劑需考察溶出度對比分析，以確保產品通過鼻胃管遞送藥物過程中不影響產品的緩釋行為。

2.2 體外試驗項目應如何合理設計

體外試驗項目設計的總體原則是根據仿制藥的產品特性進行風險評估，根據風險評估結果合理設計體外對比研究項目。針對腸內管給藥途徑的產品其涉及的體外試驗項目主要包括以下6種，包括回收率、沉降體積及再分散性、粒度分布、指定分散介質的使用中穩定性、耐酸穩定性及溶出度。具體品種需要做哪些體外試驗項目需根據產品特點及風險評估結果而定，并非要完成該指導原則中列出的所有體外試驗項目，如果產品的分散性好，粒度小，堵管風險低，那么就不需要進行粒度分布考察；如果所申報的產品既不是腸溶制劑也不是緩釋產品，那么就無需開展耐酸性試驗和溶出度試驗。

回收率試驗：對于保證產品給藥劑量的準確性至關重要，所有采用腸內管給藥途徑的產品均需開展仿制制劑和參比制劑的回收率對比分析。

針對回收率試驗的注意事項主要有以下幾點：回收率的分析方法需經過驗證，確保方法可行性；連續給藥回收率需使用同一個腸內管開展研究；同時需在試驗的整個過程中拍攝代表性圖片或視頻以證明所提供的定性描述結果的可靠性。

沉降體積和再分散性：藥品中的不溶性成分可能會沉降，從而增加堵塞風險。沉降體積試驗目的是評估藥品在腸內管中的沉降程度，再分散性試驗目的是確定沉降固體是否可以再分散給藥。為方便操作，可以使用注射器代替腸內管進行該試驗，試驗時，注射器的尖頭朝上，在藥品分散液制備后的0min和說明書中規定的最大允許保持時間點記錄沉降高度。其可接受標準是仿制制劑的沉降程度應與參比制劑相當；放置后如有沉淀物，經振搖應易再分散。需要注意的是在整個試驗過程中也需要拍攝代表性圖片，證明藥品分散液未發生明顯黏連、聚集等現象。

在指定分散介的使用中穩定性考察：如參比制劑說明書中明確規定了藥品分散液在腸內管給藥前的保存時限，則應進行使用中穩定性研究。主要為藥品分散液在擬定貯存條件及擬定保存時限內的理化穩定性提供保證。推薦的操作方法：在擬定的分散介質和擬定的時間間隔，考察擬定貯存條件下與藥品分散液物理化學穩定性相關的關鍵質量屬性，如含量、有關物質及其它經評估影響產品質量的考察指標。可接受標準：各擬定考察指標均應符合質量標準要求，同時與參比制劑相當。需要提示申請人注意的是對于藥品分散后、給藥前室溫下保存超過4h或冷藏超過24h的延長保存時間，考察指標應包括微生物學研究。

粒度分布研究：對于粒度較大，造成腸內管堵塞風險較高的產品一般需進行粒度分布研究。粒度分布試驗的目的是預測腸內管被堵塞的風險；該指導原則已明確要求在藥品分散液通過腸內管給藥前及給藥后均需測定產品的粒度分布情況，以確保高風險產品能順利通過腸內管遞送藥物，保證給藥劑量的準確性。一般情況下的可接受標準是仿制制劑的粒度分布應與參比制劑相當。這里有2點注意事項，1個是粒度測定方法需經過驗證，確保方法重現性和靈敏度；另外1點是要提供D10、D50、D90水平下的粒徑數據，對高風險產品的粒度分布情況進行全面對比。

耐酸性試驗：需對包腸溶衣的藥品進行耐酸性研究，目的是確保腸溶制劑在經腸內管給藥的過程中腸溶衣膜完整性不被破壞。推薦的操作方法：藥品分散液通過腸內管模擬輸送后，在腸內管出口處收集樣品，然后測定樣品在酸性條件（一般是指pH1.2或0.1mol/l鹽酸介質，持續時間一般為1~2h）下的釋放情況；可接受標準：一般情況下，釋放到酸性介質中的藥物百分比，應符合質量標準要求，且耐酸穩定性應與參比制劑相當。這里需要提請申請人關注，如果原料藥對酸敏感，應當考慮其降解的可能性；此外，壓片后包腸溶衣的產品不適合腸內管給藥，因為壓碎分散藥物會破壞腸溶衣膜

最后一個體外試驗項目是針對緩釋產品的溶出度研究，目的是證明緩釋制劑經腸內管給藥后不影響其藥物的釋放行為；推薦的操作方法：藥品分散液通過腸內管模擬輸送后，在腸內管出口處收集樣品，使用質量標準中規定的溶出度測定條件，在規定的時間點測定釋放的藥物量；其檢測結果應符合質量標準要求。

以上基本是針對鼻胃管給藥體外對比研究的關注點。

2.3 小結

隨著全球老齡化日益加劇，這種給藥方式會越來越多，筆者結合自己的工作經驗及CDE老師的講解內容，針對其體外試驗關注點進行進一步梳理，以期對大家有一定的啟示作用。

參考文獻

FDA相關產品個藥指南

FDA針對鼻胃管給藥的指南草案

CDE發布的《化學仿制藥口服制劑經腸內營養管給藥體外對比研究技術指導原則》