一、概述

 

常見的變更內容包括生產工藝變更、設備變更、生產場地變更、供應商變更、標準變更等內容。根據藥學變更對藥品安全性、有效性和質量可控性產生影響的風險大小，將藥品上市后變更分為3類，重大變更、中等變更和微小變更。

 

值得關注的是持有人或登記企業作為藥品上市后變更的責任主體，應負責開展變更的評估和研究。另外，關聯的變更中如存在微小、中等或重大等多種類型的變更情形，該變更的類型應按照其中最高等級的變更類型管理。

 

二、中等變更的一般考量

 

中等藥學變更應完成以下研究：

 

●對變更前后的樣品質量進行對比研究，且關鍵質量屬性（如雜質譜、晶型、粒度、溶出曲線等）應保持一致，并符合指導原則要求；

 

●對變更后的1~3批樣品進行檢驗；變更申請中應提供1批樣品加速及長期3個月的穩定性研究資料，與變更前進行對比。

 

值得關注的是變更前后的對比研究應進行全面的雜質譜、關鍵理化性質、溶出曲線的對比研究，變更前后應一致，如不一致，則屬于重大變更。

 

2.1 雜質譜的對比并不是簡單按照標準檢驗，而應包括變更前后有機雜質、無機雜質、殘留溶劑、致突變雜質等進行充分的分析和對比研究，且應符合各項指導原則的有關規定。

 

2.2 溶出曲線的研究，應按照溶出曲線研究的問答進行多種介質的溶出曲線研究。

 

2.3 部分特殊制劑除質量標準規定項目外可能需要增加額外的研究指標，比如脂質體注射液還應關注脂質體的組成、包封藥物的狀態、脂質體內環境、體外釋放度、脂質體形態和脂膜層數、脂膜的相變溫度、粒度和粒度分布、PEG厚度、Zeta電位、多種條件下的體外泄露等。

 

2.4 變更原料藥供應商，除對變更前后的原料藥進行全面質量對比外，還應對變更前后的制劑進行全面質量對比，應保持前后一致；如不一致屬重大變更。

 

2.5 制劑輔料用量、生產批量存在多次變更時，每次變更應和關鍵臨床批、BE批等進行比較；如豁免BE上市藥物應與參比制劑進行對比。

 

三、中等變更的典型情形

 

3.1 變更原料藥生產工藝

 

（1）變更合成路線

 

◆延長工藝路線，且延長的路線與起始物料原合成路線一致，屬于中等變更；

 

◆除此以外的變更合成路線均屬重大變更。

 

案例：發補研究過程中，申請人延長合成路線與原起始物料路線不一致，為重大變更，應撤回重報。

 

（2）變更生產工藝及工藝參數

 

◆變更最后一步反應之前的生產工藝及工藝參數，不影響原料藥關鍵質量屬性的工藝參數；

 

◆將返工工藝納入固定生產工藝；

 

◆變更起始物料、中間體的質量標準，但質控水平不降低；

 

◆變更無菌原料藥的無菌過濾參數或過濾器由單一過濾器變更為串聯。

 

（3）變更起始物料

 

◆變更起始物料的合成路線，起始物料質量不降低。

 

特殊案例：原工藝為一步化學反應，起始物料為已批準的原料藥，申請人變更起始物料為化工原料，因增加了質量控制風險，且起始物料選擇不符合ICH Q11的要求，未獲得同意。

 

（4）變更生產設備

 

◆變更最后一步反應的生產設備的材質和原理，關鍵質量屬性不變。

 

3.2 變更制劑中的輔料

 

（1）變更輔料種類

 

◆增加或改變著色劑及矯味劑種類，不影響規格間差異、不影響兒童用藥順應性、不會導致潛在安全性等，屬于中等變更；

 

◆其余輔料種類變更均為重大變更。

 

案例：口崩片的蔗糖變更為糖精鈉，屬于矯味劑變更？

 

一般情況，蔗糖用量遠高于糖精鈉用量，建議不應按照矯味劑變更管理，應屬于輔料種類變更，屬于重大變更。

 

（2）變更輔料技術等級

 

◆不影響產品關鍵質量屬性，屬于中等變更。

 

案例：某口服固體制劑中磷酸氫鈣二水合物變更為無水磷酸氫鈣，提高了產品的穩定性。

 

因2種輔料在中國藥典屬于不同品種，且對產品關鍵質量屬性產生影響，屬于變更輔料種類的重大變更，不屬于輔料技術等級變更。

 

如在注射劑中則不屬于變更輔料種類。

 

（3）變更輔料質量標準，質控水平不降低。

 

（4）變更輔料用量

 

普通口服固體制劑：

 

注：①輔料用量的變化是以輔料占原批準處方總重量的百分比計算。②單劑量處方總重量指片芯總重量或膠囊內容物總重量，不計算薄膜包衣劑。③如同一種輔料在同一制劑中有兩種不同的用途，如淀粉糊既為黏合劑又為崩解劑，應按照最嚴格的黏合劑進行分類，如微小變更范圍為±0.5%，而不是±3%。④一般來說微小變更的單劑量處方總重量不變，如一種輔料增加2.5%，另一種輔料則需要減少2.5%，中等變更的單劑量處方總重量變化不超過10%。⑤ BCSⅣ類及治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過微小變更，即為重大變更。

 

緩控釋制劑及腸溶制劑：

 

注：①釋藥控制性輔料與非釋藥控制性輔料用量變化的計算方式不同，釋藥控制性輔料以輔料占原批準處方中所有釋藥控制性輔料總重量的百分比計算，非釋藥控制性輔料以輔料占原批準處方總重量的百分比計算。②一般來說微小變更的單劑量處方總重量不變，中等變更的單劑量處方總重量變化不超過10%。③治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過了微小變更，即屬于重大變更。

 

非無菌半固體制劑

 

注：①關注與其他劑型計算方式的不同，非無菌半固體制劑輔料用量變化以輔料占該輔料原批準用量的百分比計算。②防腐劑的變化單獨計算，不計入變更量總和。

 

◆除指導原則列舉的劑型，其他劑型的輔料種類和用量變化都屬于重大變更。

 

◆雙層片每一層視為獨立片單獨計算，如兩層的變更類型不同，按高等級變更分類管理。

 

3.3  變更制劑生產工藝

 

（1）變更工藝參數

 

◆前提：產品關鍵質量屬性不變化，屬于與中等變更。

 

案例：普通口服固體制劑包衣液中有機溶劑變為水，中等變更；反過來水變為有機溶劑，則為重大變更。

 

制粒溶劑由60%乙醇變更為20%乙醇，對產品質量存在風險，則為重大變更。

 

（2）變更質控標準，不降低標準。

 

（3）變更生產設備，原理改變，但質量不變。

 

（4）變更制劑外型，溶出行為無變化。

 

3.4 變更制劑的原料藥供應商

 

◆多為中等變更。

 

◆如變更后原料藥尚未獲得批準，或變更后制劑關鍵質量屬性發生變化，屬于重大變更。

 

3.5 變更原料藥及制劑的生產批量

 

◆一般情況屬于微小或中等變更；

 

◆特殊制劑如復雜工藝的緩控釋制劑及腸溶制劑、透皮給藥制劑、脂質體、長效制劑等，按照重大變更處理。

 

一般將凝膠骨架型的口服緩控釋制劑或僅是包腸溶膠囊殼的腸溶制劑，視為簡單工藝的調試制劑，其他均為復雜工藝，如包腸溶衣、熱熔擠出、激光打孔工藝等。

 

3.6 變更注冊標準

 

（1）新增檢驗項目

 

◆不包括因安全性或質量可控性原因導致的增加檢驗項目。

 

案例：檢出致突變雜質，需在標準中控制，屬于重大變更。

 

原標準缺少有關物質檢驗項目路，申請人增加該項目，屬于原標準的質量可控性問題，屬于中等變更。

 

批件中要求后續完成的研究內容，屬于中等變更。

 

（2）收緊限度

 

◆由于藥品生產工藝、處方等方面的重大變更而引起限度范圍縮小不屬于中等變更。如，原料藥增加微粉化處理，引起粒度變化的變更。

 

（3）文字描述變更

 

◆文字錯誤、語句不通需修改的，不涉及檢驗方法、限度變更；

 

◆如以下變更為重大變更：

 

HPLC法進樣量1微升變更為5微升；有關物質計算方式由面積歸一化法變為自身對照法；著色劑變更導致性狀顏色的變更。

 

3.7 變更包裝材料和容器

 

（1）變更非無菌固體制劑、液體制劑、半固體制劑（高風險制劑）除外、部分原料藥包裝的材質、類型。

 

（2）變更注射劑的包材供應商、尺寸、性狀。

 

（3）變更多劑量包裝制劑的包裝數量，如每瓶片數。

 

◆滴眼劑、外用制劑、口服溶液等裝量均按照規格管理，變更裝量屬于重大變更。

 

3.8 變更有效期和貯藏條件

 

◆變更有效期一般為中等變更。

 

◆處方工藝等變更或者產品質量引起的有效期變更屬于重大變更。

 

◆嚴格貯藏條件、放寬貯藏條件，都屬于重大變更。

 

3.9 增加規格

 

◆均屬于重大變更。

 

3.10 變更生產場地

 

◆根據風險對研究工作進行評估。

 

◆場地變更多伴隨設備、工藝參數的變更，應關注關聯變更情況。

 

◆建議采用相同生產工藝。

 

四、總結

 

結合CDE對《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》的中等變更內容的解讀，本文對中等變更的主要內容與類型進行詳細闡述，指明了需要重點關注的事項，同時對指導原則未明確列出的部分內容進行了補充，希望本文能幫助藥品研發工作者更好地理解指導原則的內容。