1.為什么要做數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估

在PDE計(jì)算中，最關(guān)鍵的參數(shù)是NOAEL（或LOAEL）。如果這個(gè)值的可靠性不足，整個(gè)PDE就可能高估或低估，從而導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估失真。監(jiān)管機(jī)構(gòu)和質(zhì)量體系都強(qiáng)調(diào)：“來源可疑、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不當(dāng)或數(shù)據(jù)結(jié)論模糊的研究，不能直接用來設(shè)定重要的安全限值。”因此，在收集完毒理學(xué)文獻(xiàn)后，需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行“質(zhì)量、相關(guān)性和充分性”的綜合審查，才能決定是否可以放心用在PDE計(jì)算里。

2.文獻(xiàn)數(shù)據(jù)選擇

在實(shí)際毒理評(píng)估工作中，如果同一物質(zhì)在多份文獻(xiàn)（藥品說明書、FDA審評(píng)報(bào)告、日本IF文件、大型跨國(guó)企業(yè)的SDS文件、藥物安全性文獻(xiàn)）里都提供了NOAEL，而且數(shù)值并不一致或存在差異，通常會(huì)按文獻(xiàn)的權(quán)威性、數(shù)據(jù)原始程度、GLP合規(guī)程度來進(jìn)行優(yōu)先級(jí)判斷。

2.1建議的優(yōu)先排序（從高到低）

A.權(quán)威監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審評(píng)報(bào)告

例如：FDA Pharmacology/Toxicology Review、EMA的EPAR（European Public Assessment Report）等。

這類報(bào)告通?；谠糋LP毒理研究，且經(jīng)過監(jiān)管審評(píng)團(tuán)隊(duì)的質(zhì)控和同行驗(yàn)證，可信度最高。若存在EMA與FDA等多個(gè)官方文獻(xiàn)，可進(jìn)一步比對(duì)研究時(shí)長(zhǎng)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否完善，擇最完備者用之。

B.日本藥品IF文件/ PMDA 審評(píng)報(bào)告

日本官方的IF文件（Information File）或PMDA審評(píng)書，一般也基于原始GLP研究并經(jīng)過官方審核，常與FDA/EMA同屬監(jiān)管級(jí)文獻(xiàn)。

若與FDA審評(píng)報(bào)告沖突或數(shù)值不同，可查證兩邊采用的毒理試驗(yàn)是否不同（劑量設(shè)計(jì)、物種、時(shí)長(zhǎng)等），通常擇更“長(zhǎng)期且全面”的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

C.正式藥品說明書（特別是原研制劑的）

藥品說明書中“臨床前毒理研究”部分，通常簡(jiǎn)述了得到核準(zhǔn)的關(guān)鍵毒理數(shù)據(jù)（包括NOAEL）。其準(zhǔn)確性也較高，但有時(shí)說明書僅提供摘要信息，并不如審評(píng)報(bào)告詳實(shí)。若與官方審評(píng)報(bào)告沖突，通常以官方審評(píng)報(bào)告為準(zhǔn)。

D.大型跨國(guó)企業(yè)SDS / MSDS

大型跨國(guó)企業(yè)（如原研廠或全球知名供應(yīng)商）通常引用自身或委托的GLP毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并在SDS中列出部分關(guān)鍵數(shù)值。SDS編制需符合法規(guī)（GHS等），雖然不能確保像監(jiān)管審評(píng)那樣詳盡，但依然具有較高公信力。如果SDS與官方審評(píng)報(bào)告的NOAEL不一致，需要比對(duì)其引用來源、試驗(yàn)條件、研究時(shí)長(zhǎng)等，并傾向更嚴(yán)格（更低）或更長(zhǎng)期暴露的NOAEL做安全基準(zhǔn)。

E.其他藥物安全性文獻(xiàn)（學(xué)術(shù)論文、綜述、行業(yè)報(bào)告等）

這一類文獻(xiàn)來源最廣，不同研究水平也良莠不齊。有些是高質(zhì)量GLP研究論文，有些只是會(huì)議摘要或非GLP試驗(yàn)結(jié)論。在沒有任何官方審評(píng)或企業(yè)SDS可參考的情形下，才以此作為主要依據(jù)，并必須做充分?jǐn)?shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估：研究時(shí)長(zhǎng)、樣本量、是否GLP等。如果與監(jiān)管報(bào)告或制劑說明書存在沖突，通常優(yōu)先相信監(jiān)管或大型企業(yè)文獻(xiàn)，除非此學(xué)術(shù)論文能明確證明原先研究有重大缺陷。

2.2示例

假設(shè)某化合物X具有如下文獻(xiàn)數(shù)據(jù)：

FDA Pharmacology/Tox Review：NOAEL = 30 mg/kg/d（6個(gè)月犬試驗(yàn)，GLP）

日本IF文件：NOAEL = 25 mg/kg/d（6個(gè)月犬試驗(yàn)，GLP）

說明書（已上市藥）：簡(jiǎn)述毒理研究結(jié)果，無明確NOAEL，但提到“不良效應(yīng)自30 mg/kg/d出現(xiàn)”

大型跨國(guó)企業(yè)SDS：NOAEL = 40 mg/kg/d（文獻(xiàn)出處未詳，稱為“犬長(zhǎng)期毒性研究”）

一篇學(xué)術(shù)論文：NOAEL = 45 mg/kg/d（4周大鼠試驗(yàn)）

優(yōu)先排序分析：

（1）FDA報(bào)告與日本IF文件均是高權(quán)威審評(píng)資料，且6個(gè)月試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)很接近，GLP合規(guī)；NOAEL分別是30和25 mg/kg/d，差異不大；

（2）說明書僅籠統(tǒng)提到30 mg/kg/d出現(xiàn)不良效應(yīng)，沒有提供完整原始數(shù)據(jù)，但顯然與FDA報(bào)告是一致的趨勢(shì)；

（3）SDS給出40 mg/kg/d，但并未指明試驗(yàn)細(xì)節(jié)，也可能是與FDA報(bào)告相同試驗(yàn)或不同時(shí)長(zhǎng)；

（4）學(xué)術(shù)論文數(shù)據(jù)來自4周大鼠，試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)更短，一般不如6個(gè)月犬試驗(yàn)對(duì)人體慢性暴露的外推性好。

結(jié)論：

結(jié)合前兩項(xiàng)權(quán)威信息，更傾向采用NOAEL=25 mg/kg/d或30 mg/kg/d中的更保守?cái)?shù)值（25 mg/kg/d）。說明書只作側(cè)面佐證。SDS的40 mg/kg/d數(shù)據(jù)雖然更“寬”，但因缺乏足夠詳細(xì)信息，優(yōu)先級(jí)低于FDA/IF；學(xué)術(shù)論文時(shí)長(zhǎng)過短，也不適合作為最終值。最終企業(yè)在PDE評(píng)估時(shí)，應(yīng)選用25 mg/kg/d這個(gè)數(shù)值。

3.文獻(xiàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估

如果一種藥物查找不到較為權(quán)威的NOAEL數(shù)據(jù)，只能從良莠不齊的公開學(xué)術(shù)文獻(xiàn)中尋找數(shù)據(jù)，那就要對(duì)查找到的數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估了。

通?？梢詮娜缦路矫婢C合判斷試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信度：

（1）研究設(shè)計(jì)

GLP合規(guī)性：研究是否符合“良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）”，GLP報(bào)告往往更標(biāo)準(zhǔn)、可信度更高。

試驗(yàn)類型：是急性/短期毒性，還是亞慢性(13周)、慢性(26周或更久)毒性？慢性毒性試驗(yàn)對(duì)PDE更具參考價(jià)值。

試驗(yàn)規(guī)模：是否使用足夠數(shù)量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（如雌雄各組多少只），是否有對(duì)照組、多劑量組，是否進(jìn)行系統(tǒng)觀察（如血液學(xué)、生化指標(biāo)、病理學(xué)檢查）？

劑量設(shè)置：是否包含能觀察到效應(yīng)的劑量梯度，以及明顯無效應(yīng)劑量？

（2）物種選擇與外推性

若研究對(duì)象是人類臨床數(shù)據(jù)（如意外暴露或早期臨床試驗(yàn)），可靠度最高，數(shù)據(jù)可相對(duì)優(yōu)先考慮。

（3）數(shù)據(jù)完整性與統(tǒng)計(jì)分析

是否對(duì)每個(gè)劑量組進(jìn)行系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)？有無漏項(xiàng)、缺項(xiàng)？

最終給出的NOAEL/LOAEL是否有相應(yīng)的科學(xué)論據(jù)支撐（比如哪些毒性指標(biāo)在高劑量組顯著變化）？

（4）試驗(yàn)報(bào)告形式與來源

正式發(fā)表的論文或監(jiān)管提交的GLP報(bào)告可信度一般高于“會(huì)議摘要”或“內(nèi)部簡(jiǎn)報(bào)”。大廠或公認(rèn)權(quán)威機(jī)構(gòu)（NTP、WHO等）的研究更受認(rèn)可，且通常有詳實(shí)附錄和審計(jì)痕跡。

在毒理學(xué)中，一些研究機(jī)構(gòu)會(huì)用“Klimisch評(píng)分”或類似原則來判定文獻(xiàn)的可靠性：

Klimisch 1：可靠，無限制（GLP合規(guī)或等效、研究設(shè)計(jì)完備、數(shù)據(jù)清晰）

Klimisch 2：可靠，有部分限制（小規(guī)模、研究細(xì)節(jié)略缺失，但整體可用）

Klimisch 3：不可靠（研究設(shè)計(jì)存在重大缺陷或數(shù)據(jù)不可驗(yàn)證）

Klimisch 4：無法評(píng)價(jià)（非實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、簡(jiǎn)略摘要，缺少關(guān)鍵參數(shù)）

可以考慮建立一個(gè)EXCEL表，將以下逐條登記，然后根據(jù)內(nèi)容進(jìn)行Klimisch評(píng)分，評(píng)分1或2的方可考慮用于PDE值計(jì)算。