溶出變異

批內(nèi)變異

如表11所示，所有批次在早期取樣時間點（不超過20min）都觀察到高變異性。在12粒/批上得到數(shù)據(jù)的所有批次中，10分鐘時間點的%RSD范圍為54.4至255.9，15分鐘時間點的%RSD范圍為22.9至102.8，20分鐘%RSD范圍為3.4至43.4（包括藥物釋放非常低的膠囊）。

表11: 3期臨床注冊批次（Omaveloxolone膠囊，50mg）的變異性對比

由于批內(nèi)變異性高，F(xiàn)DA要求企業(yè)提供理由，并提供足夠支持性數(shù)據(jù)，證明擬定的溶出方法適用于該制劑。企業(yè)在回復FDA的問詢時，企業(yè)調(diào)查了變異性的根本原因，并得出結(jié)論，早期取樣時間點的較高變異性是由于HPMC膠囊殼在解體/破裂時間上的變異性。企業(yè)比較了HPMC和明膠膠囊的破裂時間，發(fā)現(xiàn)HPMC膠囊通常有延遲破裂。

為了進一步支持omaveloxolone膠囊溶出延遲變異性原因與HPMC膠囊殼的破裂相關(guān)，企業(yè)比較了帶膠囊殼和不帶膠囊殼的三批樣品溶出曲線特征。

如圖6所示，不帶膠囊殼的內(nèi)容物溶出時，omaveloxolone 溶出迅速，與完整帶有膠囊的樣品相比，變異性要低得多，這表明膠囊殼是單個膠囊結(jié)果在早期時間點變異性的原因，如寬變異性記錄，特別是在10分鐘和15分鐘。

圖6: Omaveloxolone 膠囊，50mg，批3173957R，完整帶膠囊殼與不帶膠囊殼的樣品溶出

盡管觀察到了批次內(nèi)高變異性，但企業(yè)認為這種變異性不太可能 omaveloxolone膠囊的體內(nèi)藥代動力學產(chǎn)生任何影響，因為它是一種BCS IV類化合物，其吸收不受胃排空的顯著影響。

FDA審評意見：

FDA同意企業(yè)觀點，即觀察到的高變異性來自HPMC膠囊的可變的破裂時間。FDA認同，與明膠膠囊相比，HPMC膠囊往往有延遲破裂。

然而，企業(yè)對HPMC膠囊具有如此高溶解變異性的釋釋最初沒有令FDA滿意。可能是HPMC膠囊均一性不好，因此在崩裂時造成了高變異性。從生物藥劑學角度看，這可能是一個質(zhì)量問題。FDA在審評周期內(nèi)向制劑的審評團隊傳達了這一擔憂。

如表12所示，PK參數(shù)的變異性超過35%。食物對Cmax和Tmax向左移動（從1小時到5小時）有顯著影響，這表明食物通過增加其滲透性顯著促進了omaveloxolone的吸收。食物效應(yīng)研究結(jié)果證實，omaveloxolone的滲透性低。

由于數(shù)據(jù)不足，并且該制劑缺乏既定的IVIVC（體外體內(nèi)相關(guān)性），觀察到的高批次間溶出變異性對omaveloxolone的PK參數(shù)潛在影響無法定量預(yù)測。

然而，omaveloxolone是一種BCS IV類藥物，溶解度低，滲透率低。溶出不是口服吸收速率的限制步驟。考慮到所有制劑粒數(shù)在45分鐘內(nèi)實現(xiàn)了接近完全的藥物釋放，Tmax約為1小時，以及原料藥的BCS分類，F(xiàn)DA認為，批次內(nèi)溶出高變異性不太可能對omaveloxolone的體內(nèi)藥代動力學產(chǎn)生任何顯著影響。

因此，F(xiàn)DA從生物藥劑學角度認為，高溶出變異性不是一個制劑是否批準的影響因素。擬定制劑的臨床有效性可接受結(jié)果將支持制劑的批準。

表12: 血漿omaveloxolone藥代動力學參數(shù)和藥代動力學人群小結(jié)（研究408-C-170）

批間變異性

批間也觀察到早期取樣時間點的高變異性。特別是，三個注冊批次（批次3173381R、3173382R、3173383R）的溶出曲線與四批臨床3期樣品（批次160033、170103、170114和3173957R）的溶出曲線明顯不同，如圖7所示。

圖7: omaveloxolone膠囊，50毫克，注冊和臨床3期批次溶出放行結(jié)果（n=6）

圖8: omaveloxolone膠囊，50毫克，注冊和臨床3期批次溶出放行結(jié)果（n=12）

由于原始提交的注冊批次和臨床批次取樣時間點不同，因此不宜比較其溶出曲線的相似性。

根據(jù)要求，企業(yè)對上述批次重復測試了溶出，并生成具有相同取樣時間點的數(shù)據(jù)，如圖8所示。計算出的相似性因子（f2 <50）表明，注冊批次的溶出速率明顯低于臨床批次。

由于注冊和臨床批次之間的上述顯著差異和溶出曲線特點，企業(yè)被要求提供理由，包括PBBM模型的任何信息，或體內(nèi)數(shù)據(jù)信息，確認溶出曲線的顯著差異是否會導致體內(nèi)有效性差異。

在IR的回復中，企業(yè)表示即使這些批次有不同的溶出曲線，三批膠囊內(nèi)容物的溶出是相似的，這表明omaveloxolone通常在前10分鐘內(nèi)釋放80-90%（圖9）。為評估溶出變異性對體內(nèi)有效性的影響，企業(yè)評估了omaveloxolone的藥代動力學特征。由于藥物吸收速度緩慢，并在11小時（范圍為3至24小時）達到最大濃度（Tmax），企業(yè)總結(jié)溶出曲線在早期時間點的變異性預(yù)計不會對omaveloxolone的Tmax產(chǎn)生影響。因此，企業(yè)認為溶出曲線的早期時間點（10-20分鐘）的變異性將對omaveloxolone的總生物利用度有很小或沒有影響。

而且，企業(yè)正在與（b）（4）建立合作，在禁食條件下研發(fā)其體外/體內(nèi)相關(guān)性（IVIVR），并通過傳統(tǒng)或建模方法（PBBM）建立安全空間。值得注意的是，企業(yè)還沒有提供后續(xù)信息。

圖9:批次160033, 3173381R, and 3173857R膠囊內(nèi)容物的溶出曲線對比

FDA進一步查看了數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)（b）（4）中生產(chǎn)的膠囊批次藥物釋放速度往往更快，而（b）（4）中生產(chǎn)的膠囊批次藥物釋放速度較慢（表10）。這一發(fā)現(xiàn)進一步證實，從圖9中類似的溶出特點和膠囊內(nèi)容物的微小變異性來看，溶出變異性來自膠囊破裂時間的變異性，因為這些HPMC膠囊在不同生產(chǎn)地點之間不均勻。

表13: 不同生產(chǎn)場地的膠囊殼應(yīng)用于臨床和注冊批次信息總結(jié)

值得注意的是，評估體外溶出如何影響omaveloxolone體內(nèi)PK的信息有限。只有一批（批次3169638R）用于PK研究。此外，尚未為該制劑建立IVIVC，無法確認溶出較慢的注冊批次會導致比臨床批次更低的生物利用度。

盡管來自三個不同批次膠囊內(nèi)容物表現(xiàn)出相似的溶出特點（圖9），但不能排除由HPMC膠囊引起的不同溶出特點對omaveloxolone的體內(nèi)有效性產(chǎn)生影響的可能性。在回復FDA的問詢中，企業(yè)提到他們正在使用PBBM建模和模擬來解決這個問題。

關(guān)鍵臨床研究中使用的超過4批次膠囊表現(xiàn)出不同的溶出特點，其中少數(shù)明顯不同。FDA審評員向企業(yè)醫(yī)學官傳達了高溶出變異性問題并詢問了是否會由于批次內(nèi)和批次間變異性高而觀察到顯著不同有效性和安全性特征，以及是否可以進行任何基于批次的子組分析。

企業(yè)醫(yī)學官解釋到，觀察到了可變療效終點（mFARS）。然而無法得出結(jié)論，療效或安全終點的變異性是否可以歸因于體外溶出變異性。FDA與企業(yè)進行了會議討論，結(jié)論是根據(jù)目前有限的體內(nèi)數(shù)據(jù)，很難預(yù)測觀察到的高批次內(nèi)和批次間變異性如何影響擬定制劑的PK。盡管這仍是FDA審評員的擔憂，但臨床結(jié)果決定其可得到批準。

c）溶出接受標準

企業(yè)擬定溶出接受標準：Q=(b)(4)在（b)(4)min。

FDA審評意見：

表10顯示，除批次3165601R外，所有臨床/注冊批次在45分鐘內(nèi)平均溶出至少為87%，這表明擬定的溶出接受標準為(b)(4)，如下：Q= (b)(4) 在45 min。溶出方法區(qū)分力研究表明其支持監(jiān)管決定，設(shè)定溶出標準Q= (b)(4) 在45 min可以用于拒絕某類批次（見圖5）。如企業(yè)對FDA的問詢回復所示，企業(yè)接受了FDA的溶出接受標準建議。

處方橋接

如表8所示，臨床批次3187136R、3173957R、3169638R、3165601R和3164723R在（b）（4）制造。所有其他批次均在（b）（4）中生產(chǎn)。

表14 不同場地生產(chǎn)批次的平均溶出數(shù)據(jù)比較

圖10 不同場地生產(chǎn)批次的溶出曲線比較

表15 在不同場地生產(chǎn)批次之間的相似性

FDA審評，表15中計算的相似性系數(shù)表明，除了批次3173957R與批次170103外，在不同場地生產(chǎn)的批次并不相似。請注意，上述所有批次都有用于有效性研究。臨床數(shù)據(jù)將為橋接提供進一步的支持。

【解讀】

審評中發(fā)現(xiàn)omaveloxolone膠囊相同批次內(nèi)的溶出，在前15分鐘變異非常大，F(xiàn)DA要求企業(yè)提供理由。企業(yè)調(diào)查研究的原因是膠囊殼在溶出前15分鐘的破裂速度有快慢，從而導致批內(nèi)溶出在前15分鐘的高變異性。

企業(yè)也對比了不使用膠囊殼的內(nèi)容物溶出，批次之間的速率非常快，不存在變異。

化合物的PK數(shù)據(jù)顯示，Tmax為1小時，膠囊的完全溶出時間在45分鐘，說明溶出的早期變異性并不影響膠囊在體內(nèi)的表現(xiàn)，批次內(nèi)溶出高變異性不太可能對omaveloxolone的體內(nèi)藥代動力學產(chǎn)生顯著影響。

同樣的情形也發(fā)生在omaveloxolone膠囊批次之間。不同批次溶出在前15分鐘存在高變異性，f2因子對比大部小于50%。原因也是不同批次制劑使用的HPMC膠囊導致，同時HPMC膠囊不同批次之間也存在崩解的差異性。但這些早期時間點溶出高變異性并不影響體內(nèi)的溶解，因為制劑在體人的Tmax 在3-24小時，前15分鐘溶解的變異性不足以對體內(nèi)產(chǎn)生根本性影響。

由于批間和批內(nèi)溶出的高變異，F(xiàn)DA表示了擔憂，并與企業(yè)醫(yī)學負責人進行了會議溝通。但omaveloxolone膠囊在臨床上表現(xiàn)出的安全性和有效性良好，藥學的變異性不影響其最后的批準。FDA最后也沒有要求企業(yè)進行膠囊殼成分的變更，或者溶出方法的重新開發(fā)，說明新藥在FDA得到批準，臨床數(shù)據(jù)的表現(xiàn)會起到關(guān)鍵的作用。