摘  要

藥物共晶作為一種新的藥物固態形式，可改善藥物的理化性質（如熔點、穩定性、溶解度、吸濕性、可壓性、滲透性和生物利用度等），從而改變藥物性能或提高治療效果，為藥物研發提供新的思路。近年來藥物共晶作為晶型藥物研究熱點備受行業關注，而我國目前尚無藥物共晶研究的專論指導原則。本文主要通過調研美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）發布的關于藥物共晶研究的技術文件，對國外藥物共晶的監管要求進行闡述，并對FDA及EMA藥物共晶監管要求進行對比分析，以期為我國藥物共晶的研發和監管提供借鑒。

藥物共晶是由2種或以上不同分子和/或離子化合物[通常為活性藥物成分（API）和共晶形成物（coformer）]以固定的化學計量比通過非離子鍵或非共價鍵結合形成的晶體物質。藥物共晶作為一種新的藥物固態形式，可改善藥物的理化性質（如熔點、穩定性、溶解度、吸濕性、可壓性、滲透性和生物利用度等），從而改變藥物性能或提高治療效果。近年來，由于藥物共晶在改善藥物理化性質方面表現出的獨特優勢而備受關注，而我國目前尚無藥物共晶研究的專論指導原則。隨著對晶型藥物研究的深入，美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）已發布關于藥物共晶研究的技術文件，對藥物共晶開發研究具有一定的指導意義。本文通過文獻調研，對FDA和EMA藥物共晶監管要求進行闡述，以期為我國藥物共晶的研發和監管提供借鑒。

1. FDA藥物共晶監管介紹

FDA于2011年、2013年分別發布了關于藥物共晶監管分類的草案及指南，旨在為新藥申請（NDA）和簡化新藥申請（ANDA）的申請人提供藥物共晶的監管分類及其意義，并明確申請人應提交的用以支持分類的數據信息。2013年版指南將藥物共晶歸屬為制劑中間體（或作為中間物料），該分類導致了指南解釋存在不確定性，因為在商業化生產中，通常在原料藥生產過程中制備共晶，而將藥物共晶歸屬為制劑中間體時，需要適用額外的現行藥品生產質量管理規范（cGMP）要求。因此，FDA認為2013年版指南不利于共晶藥物的研發，并重新考慮了共晶的合適分類，于2016年發布了關于藥物共晶監管分類的修訂版，并在2018年發布了《工業指南：藥物共晶的監管分類》。

FDA定義藥物共晶是在同一晶格中，由2種或以上不同分子（通常為API和共晶形成物）以固定的化學計量比通過非離子鍵或非共價鍵結合形成的晶體物質。與傳統原料藥固態形式（如鹽或多晶型）不同，藥物共晶作為一種新的固態形式，可用于提高藥品的生物利用度、穩定性，以及改善制劑加工過程（如提高物料的流動性和可壓性），還為缺乏可電離官能團的原料藥提供了更多的固態形式。共晶物不同于鹽和多晶型，而是更類似于溶劑合物，這兩者均在同一晶格中含有1個以上的組分，從理化性質和FDA監管角度而言，共晶可以被看作溶劑合物和水合物的特殊情況，其中第2個組分（共晶形成物）不是一種溶劑（包括水），并且通常是非易揮發性的組分。

對于NDA和ANDA中含有共晶形式的申請，申請人應提交適當的數據支持以下內容。

請提供證據證明同一晶胞中同時存在API和共晶形成物。

如果共晶組成中API和共晶形成物都具有可電離的官能團，應考慮從以下方面證明其以非離子形式相互作用：一般而言，如果API和共晶形成物的Δ解離常數（pKa）[pKa（堿的共軛酸）-pKa（酸）]≥1，則會存在大量的質子轉移導致離子化，從而具有潛在成鹽的可能性而非共晶。另一方面，如果API和共晶形成物的ΔpKa[pKa（堿的共軛酸）-pKa（酸）]<1，則不會有大量質子傳遞，如果滿足該標準，API和共晶形成物組成的固態形式應歸屬為共晶。將藥物歸屬為鹽或共晶主要基于相對pKa值的結果，如果不用上述方法對藥物形態進行界定，則應用光譜學工具和其他交叉方法提供支持性證據。

應確保API在到達藥理作用部位之前從共晶形式中解離出來。鑒于API與共晶形成物相互作用的情形類似于溶劑合物中API與溶劑的相互作用，通常認為基于溶出度和/或溶解度的體外評價足以證明API在到達藥理作用部位之前與共晶形成物解離。

符合上述條件，且共晶形成物符合藥學要求的共晶可以認為是藥物共晶，藥物共晶的監管分類與多晶型的監管分類相似，不認為是新的API。從監管的角度而言，含有新共晶的藥品類似于API新的多晶型。由2個或2個以上API組成的共晶（含有或不含有非活性的共晶形成物），被視為固定劑量的復方制劑，而不是新的單一API。

2 EMA藥物共晶監管介紹

EMA于2014年發布了關于藥物共晶在藥品中應用的草案，并于2015年發布了《活性成分共晶在藥品中的應用思考》，該文件介紹了共晶的定義、共晶與其他固態形式的區別以及申報時的監管分類。

EMA認為共晶是由2種或多種組分以一定的化學計量比通過非離子鍵形成的均質（單相）晶體結構，晶格中至少1種組分為藥物活性成分，非活性成分稱為共晶形成物。共晶組分可以是中性的，也可以是離子化的，而活性成分和共晶形成物之間計量比也非完全固定，可以在一定范圍內變化，但要從批間一致性和質量控制等方面充分證明其合理性。另外，對于含多個活性成分的藥物共晶，還應充分考慮共晶形式對各單一組分生物利用度的影響，通常需要明確標出共晶中每個組分的用量而非僅僅給出共晶的用量。

共晶與溶劑合物/水合物不必完全按照共晶形成物是否具有揮發性進行明確的區分，溶劑/水也可以作為共晶形成物。除了溶劑/水之外，其他潛在的共晶形成物及藥物活性成分本身在環境溫度下也可能是液體（如丙戊酸），故而應該將溶劑合物/水合物視為共晶概念的一部分（或者亞群）。

共晶與鹽的區別在于，鹽的各組分在晶格中通過離子配對相結合，共晶通過較弱的分子間相互作用力結合，如氫鍵、π-π堆積及范德華力等。鹽通常是在酸堿反應中通過質子（H+）從酸轉移到堿而形成的，這種轉移的程度主要取決于酸和堿的共軛酸的pKa值的差異。在鹽（質子全部轉移）和共晶（質子無轉移）之間沒有嚴格的界限，且質子轉移的程度通常是不可預測的，可能需要光譜學工具來確定離子化的程度，從而確定鹽與共晶的臨界點。然而，共晶和鹽都有明確的化學計量比、相似的溶液形態特征以及溶度積（Ksp）。

由于共晶、水合物和溶劑合物是通過弱相互作用結合在一起的，大多數情況下這些弱相互作用在溶解時被破壞，因此就口服給藥而言，這些不同形式的藥物在胃或腸道中溶解后將產生相同的活性成分，該假設可通過生物等效性試驗得到驗證。因此共晶、水合物和溶劑合物將被視為與鹽一樣，不作為新的活性物質（NAS），除非它們在安全性和/或有效性方面存在差異，這也可能適用于其他給藥途徑。與歐盟已授權藥品相比，使患者暴露于新的活性物質可被視為NAS，與它是以分子、鹽還是共晶等存在形式無關。

與鹽一樣，共晶的形成通常符合歐盟藥品生產質量管理規范（GMP）指南第二部分（活性物質）和國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）Q7的要求。然而，如果在藥品生產過程的一個步驟中形成共晶，如濕法制粒或熱熔擠出，則該過程屬于歐盟GMP指南的第一部分（成品）。根據指令2001/83/EC和2001/82/EC，在某些情況下，API的質量文件可以直接由API制造商以活性物質主文件（ASMF）的形式提交給主管當局。共晶形成物的安全性和質量必須是藥學上可接受的，如果之前未在制劑產品中使用過，可按照新輔料要求提交毒理學等數據證明其合理性。

根據ICH Q11，在共晶中作為共晶形成物的化學品通常視為試劑。然而，對于更復雜或新型的共晶形成物，應根據原料藥要求的格式提供生產、表征和質量控制的詳細信息，并提供安全性相關支持性數據。以上情況鼓勵申請人在提交申請前就共晶形成物的分類向EMA或國家主管當局尋求科學建議。如果為共晶藥物，則應通過適當的分析技術手段證明共晶的形成，從而排除2種或多種結晶化合物形成的物理混合物的可能性，還應在制劑過程中及成品中關注共晶形式的變化。

3. FDA和EMA對藥物共晶監管要求對比

上文分別對FDA和EMA藥物共晶監管的要求進行了論述，FDA認為通過API和共晶形成物的pKa差值可以界定為共晶或鹽，藥物共晶更類似于藥物的多晶型，EMA認為API和共晶形成物的pKa差值并不能完全界定藥物形態，而藥物共晶與藥物鹽的形式更為相似。另外，FDA和EMA對API和共晶形成物化學劑量比是否固定、共晶形成物是否具有揮發性、藥物共晶是否歸屬新的活性成分等要求及側重點存在一定差異。

差異之外，FDA和EMA均認為藥物共晶拓寬了藥物固態形式范疇，藥物共晶作為一種新的藥物形態在改變藥物理化特性方面及藥物研發領域提供了新的思路。2個監管機構對藥物共晶的定義相似，也均對藥物共晶中各組分間的相互作用方式，共晶形態的支持性研究信息提出要求，并重視藥物共晶的研發、生產、表征及質量控制。

綜上，FDA和EMA對藥物共晶要求對比，舉例見表1。

4. 我國共晶藥物監管現狀

《中華人民共和國藥典》2020年版四部收載了《藥品晶型研究及晶型質量控制指導原則》，其中定義共晶物為2種或2種以上的化學物質共同形成的晶態物質，共晶物屬晶型物質范疇，另外還說明共晶物的轉晶可以是由2種化學物質中的任意1種或2種發生固體物質狀態的晶型轉變。共晶物的鑒別方法與晶型鑒別方法相同，但需對共晶物進行物質狀態的鑒別，包括化學物質的結合方式、組成比例、固體晶型狀態等參數。

《中華人民共和國藥典》2020年版在通則部分對共晶藥物特性鑒定進行了描述，如《0451 X射線衍射法》中，單晶X射線衍射技術是定量檢測樣品成分與分子立體結構的絕對分析方法，其可獨立完成對樣品化合物的手性或立體異構體分析及共晶物質成分組成及比例分析（含結晶水或結晶溶劑、藥物不同有效成分等）、純晶型及共晶物分析（分子排列規律變化）等。由于單晶X射線衍射分析實驗使用1顆晶體，所以用該分析法可獲得晶型或共晶的純品物質信息。粉末X射線衍射法適用于對晶態物質或非晶態物質的定性鑒別與定量分析。常用于固體物質的結晶度定性檢查、多晶型種類、晶型純度、共晶組成等分析。共晶物與物理混合物的粉末X射線衍射圖譜間存在差異，本法適用于樣品的結晶性檢查、樣品與標準品的異同性檢查、樣品生產工藝穩定性監測、樣品的化學純度檢查和定量分析（當雜質成分含量大于1%時在衍射圖譜中可以識別）、樣品的共晶、多晶型鑒別和晶型純度定量分析等。《0661 熱分析法》，顯示熱分析法是用溫度和（或）時間關系來準確測量物質理化性質變化的關系，對物質進行定性或定量分析。不同晶型物質的差熱分析法（DTA）曲線、差示掃描量熱法（DSC）曲線可以存在差異。共晶物（通常為單吸熱峰）與物理混合物（吸熱峰數量通常與物理混合物中物質成分組成數量相關）的DTA曲線、DSC曲線存在差異，從而可反映結晶純度和共晶混合物組成等。

我國于2021年3月發布《境外已上市境內未上市化學藥品藥學研究與評價技術要求（試行）》，其中在結構確證部分對共晶藥物進行要求，共晶藥物具有特殊的理化性質、確定的組分和化學計量比，可以通過X-射線單晶衍射、X-射線粉末衍射、固相核磁共振波譜、紅外吸收光譜、差示掃描量熱法和/或晶體形態等分析方法進行結構確證。后續于2022年1月發布《化學仿制藥晶型研究技術指導原則（試行）》，其中對仿制藥晶型的選擇及研究思路、仿制藥研發中晶型問題的關注點、藥物晶型的表征及控制等方面進行論述。該指導原則中說明涉及的晶型包括無水物、水合物、溶劑合物和無定型等，筆者認為也可在一定程度上為藥物共晶研究提供借鑒。

5. 討  論

藥物共晶作為一種新的藥物固態形式，在提高藥物溶解度、生物利用度、滲透性及穩定性等方面具有獨特優勢，為藥物開發提供新的思路。近年來隨著共晶制備技術、表征技術及應用方面等研究進展，共晶藥物研究也備受行業關注。隨著對共晶藥物研究的深入，國外FDA和EMA已發布關于藥物共晶研究的技術文件，我國目前尚無藥物共晶研究專論指導原則，雖然《中華人民共和國藥典》2020年版及國內已發布的指導原則中涉及共晶的定義及評價方法，但與FDA和EMA發布的藥物共晶文件相比，我國發布的文件涉及藥物共晶定義、評價及監管要求的內容較少，對該類藥物研發的指導意義尚待加強。另外，我國發布的關于藥物共晶的相關信息分散在指導原則、藥典通則、技術要求等多個文件中，不利于文獻查找及參考。

藥品監管相關政策文件對行業提高藥物研發及評價水平，以及對藥品注冊申報具有重要的指導意義。我國對共晶藥物尚無系統性專論及具體的技術要求，共晶藥物相關政策文件的起草及發布可能有助于該類藥物的研發，考慮FDA及EMA對共晶藥物要求也存在差異，在借鑒時還需結合國內外研究進展和我國實際情況進一步探討。本文通過文獻調研，對FDA和EMA共晶藥物監管要求進行闡述，以期為我國共晶藥物的研發和監管提供借鑒。

本文選自：中國臨床藥理學雜志 第41卷 第02期 

作者簡介：潘靜，主管藥師，主要從事藥品審評的相關工作

通信作者：黃曉龍，主任藥師

作者單位：國家藥品監督管理局 藥品審評檢查大灣區分中心