介紹

 

ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)包含二十余項(xiàng)個(gè)別標(biāo)準(zhǔn)，其內(nèi)容涵蓋多項(xiàng)生物評估指標(biāo)的執(zhí)行方式、樣品制備方法，以及特定材料的試驗(yàn)方式等。其中，“ISO 10993-1 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)-第 1 部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評估與測試”闡明生物相容性評估的基本原則并協(xié)助規(guī)劃評估架構(gòu)，是該系列標(biāo)準(zhǔn)的核心。

 

由于 ISO 10993-1:2018 新版標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)容大幅更新，F(xiàn)DA于 2020 年 10 月公布新版生物相容性評估指南草案，又于 2023 年 9 月發(fā)布最終指南，取代了1995 的 G95-1 藍(lán)皮書備忘錄。

 

FDA新版生物相容性評價(jià)指南，在原則上雖同樣參采 ISO 10993-1 標(biāo)準(zhǔn)，以風(fēng)險(xiǎn)管理流程進(jìn)行生物評估，但對于風(fēng)險(xiǎn)管理流程的實(shí)施，以至于醫(yī)療器械其物理與化學(xué)性質(zhì)評估的必要性、生物評估指標(biāo)與生物相容性測試要點(diǎn)等，F(xiàn)DA并非全盤接受 ISO 10993-1:2018 標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，本文即試圖擇要解析其對于納入風(fēng)險(xiǎn)管理流程的醫(yī)療器械生物相容性評價(jià)的思維與考量。

 

基于風(fēng)險(xiǎn)管理的生物相容性評價(jià)

 

FDA于新版生物相容性評價(jià)指南中，同樣采納 ISO 10993-1 所述醫(yī)療器械(或其材質(zhì)成分)，應(yīng)依風(fēng)險(xiǎn)管理流程架構(gòu)進(jìn)行生物性評估。此一風(fēng)險(xiǎn)管理流程應(yīng)始于醫(yī)療器械評估，舉凡醫(yī)療器械所含材質(zhì)成分、制造流程及其臨床使用情境(如預(yù)期作用部位、暴露頻率與持續(xù)時(shí)間)等，皆須予以考量。其后，應(yīng)就生物相容性觀點(diǎn)，進(jìn)一步鑒別可能導(dǎo)致生物相容性反應(yīng)變化的潛在風(fēng)險(xiǎn)，包含化學(xué)毒性、醫(yī)療器械物理特性所致的不可接受生物反應(yīng)，以及可能改變醫(yī)療器械物化特性之制造和加工等。一旦鑒別出風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)評估攸關(guān)這些風(fēng)險(xiǎn)之既有信息，借以確認(rèn)是否仍有知識鴻溝(Knowledge gaps)存在，進(jìn)而制定透過生物相容性測試或其它適宜評估方式，俾解決這些知識鴻溝之計(jì)劃，此即為風(fēng)險(xiǎn)控制(Risk control)的精神。

 

一、醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)評定(Risk assessment)

 

風(fēng)險(xiǎn)評定系為風(fēng)險(xiǎn)管理于初始階段之重要過程，包括風(fēng)險(xiǎn)分析(Risk analysis)及風(fēng)險(xiǎn)評估(Risk evaluation)二項(xiàng)工作內(nèi)容。其中風(fēng)險(xiǎn)分析過程包含系統(tǒng)性使用既有信息，以鑒別潛在之危害事件，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)估算(Risk estimation) —— 亦即估算傷害(Harm)之發(fā)生機(jī)率與其嚴(yán)重度(severity)；而風(fēng)險(xiǎn)評估則是進(jìn)一步比較風(fēng)險(xiǎn)估算結(jié)果與可接受風(fēng)險(xiǎn)之判定標(biāo)準(zhǔn)，以判定風(fēng)險(xiǎn)之可接受性，借以確認(rèn)須緩解之風(fēng)險(xiǎn)。

 

FDA強(qiáng)調(diào)，針對醫(yī)療器械所為之風(fēng)險(xiǎn)評定過程，須以最終成品樣態(tài)做為評定標(biāo)的。換言之，風(fēng)險(xiǎn)評定非僅評估醫(yī)療器械所含材質(zhì)成分，舉凡材料之處理過程、醫(yī)療器械之制造流程與滅菌方式，以及制程中使用加工助劑之殘留等諸多因素，皆應(yīng)納入考量。

 

除此之外，風(fēng)險(xiǎn)評定過程尚須考量醫(yī)療器械之預(yù)期臨床用途，亦即包含其作用部位、暴露時(shí)間和預(yù)期使用族群等。舉例而言，就預(yù)期壽命有限之預(yù)期使用族群(如年長患者或預(yù)后平均余命有限患者)，對于永久植入性醫(yī)療器械相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)之容忍度容，或高于對其他健康族群使用相同醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)之容忍度。又如潛在之暴露持續(xù)時(shí)間則應(yīng)考量醫(yī)療器械中，何種材質(zhì)成分會與人體組織直接或間接接觸，以及其暴露模式究屬單次性暴露，抑或是可能產(chǎn)生累積效應(yīng)之長時(shí)間，持續(xù)暴露及長期間歇性暴露(Intermittent exposure)。

 

二、潛在生物相容性風(fēng)險(xiǎn)的鑒別

 

如前所述，風(fēng)險(xiǎn)分析誠屬識別特定危害并評估其重要性之過程。直觀而言，生物學(xué)評估的本質(zhì)，系意欲了解人體對醫(yī)療器械之整體暴露情況，故對于與患者接觸部分可能含有潛在有毒化學(xué)物質(zhì)之醫(yī)療器械，其安全性評估即應(yīng)納入所含材質(zhì)成分、預(yù)期添加劑、制程污染物、殘留物和可浸出物質(zhì)(Leachable substances)之潛在毒性與化學(xué)風(fēng)險(xiǎn)——即毒理學(xué)關(guān)注程度(level of toxicological concern)。是以，對醫(yī)療器械最終成品進(jìn)行化學(xué)分析可以提供豐富信息。例如，在某些情況下，化學(xué)分析可用以佐證生物相容性萃取液中之可萃出物(Extractables)和可浸出物沒有變化，進(jìn)而支持毋須針對該類型萃取液進(jìn)行額外的生物相容性測試?；瘜W(xué)分析尚可用于評估由醫(yī)療器械中，洗脫(Elute)所得化學(xué)物質(zhì)之毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)；例如，使用徹底萃取(Exhaustive extraction)技術(shù)進(jìn)行化學(xué)分析，便適用于如潛在致癌物等長期毒性相關(guān)評估指標(biāo)(Endpoint)。此外，萃取技術(shù)亦可用于鑒別如原位聚合材料(In situ polymerizing materials)，或可降解材質(zhì)之中間和最終產(chǎn)物。

 

即令如此，化學(xué)分析通常仍不足以鑒別醫(yī)療器械最終成品之所有風(fēng)險(xiǎn)。FDA即點(diǎn)出醫(yī)療器械之物理特性，亦屬評估生物相容性風(fēng)險(xiǎn)另一個(gè)重要且易為忽視的考量因素，舉凡醫(yī)療器械之表面性質(zhì)(如粗糙表面與拋光表面)、幾何形狀、機(jī)械力/熱/電磁等不同作用力對周圍組織之影響，甚或是微粒子的存在與否等，皆屬可能導(dǎo)致不良組織反應(yīng)之物理特性。此外，制程與加工參數(shù)之改變，亦會對醫(yī)療器械之生物相容性產(chǎn)生重大影響，于進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評定之際，亦應(yīng)將此項(xiàng)因素納入考量。

 

三、以現(xiàn)有信息鑒別并緩減風(fēng)險(xiǎn)

 

為減少不必要之測試，并落實(shí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物取代(Replacement)、減量(Reduction)、精致化(Refinement)之 3R 原則，F(xiàn)DA鼓勵(lì)醫(yī)療器械制造業(yè)者，于進(jìn)行生物性風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)，可考量所有可用之相關(guān)信息。

 

(一) 文獻(xiàn)和其它公開信息

 

制造業(yè)者應(yīng)審閱所有可用之毒性相關(guān)文獻(xiàn)和其它公開信息，借以確認(rèn)用于制造醫(yī)療器械之材質(zhì)成分的毒性風(fēng)險(xiǎn)；倘未有充足資料以評估特定化合物之安全性，亦可將毒理學(xué)關(guān)注閾值(Threshold of Toxicological Concern, TTC) [8]相關(guān)概念，應(yīng)用于部分生物相容性之評估指標(biāo)。現(xiàn)有文獻(xiàn)和其它公開信息，雖有助于制造業(yè)者確認(rèn)與其醫(yī)療器械相關(guān)之特定風(fēng)險(xiǎn)及可能緩解措施，然值得提醒注意的是，制造業(yè)者于使用文獻(xiàn)和其它公開信息，為其風(fēng)險(xiǎn)評估提供信息之際，應(yīng)就信息與特定醫(yī)療器械或評估指標(biāo)之相關(guān)程度，審慎評估其適用性。舉例言之，做為食品添加劑時(shí)被 FDA認(rèn)定為「一般公認(rèn)安全(Generally Recognized as Safe, GRAS)」之材質(zhì)成分，其對于醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)評估之參考價(jià)值或恐存在不確定性，蓋因?qū)⑵溆谑称分兄褂?，推論至與醫(yī)療器械相關(guān)之組織接觸樣態(tài)，可能并不適用。

 

(二) 臨床經(jīng)驗(yàn)

 

FDA建議于醫(yī)療器械之整體利益-風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，應(yīng)納入臨床使用經(jīng)驗(yàn)；蓋因可藉由既有與醫(yī)療器械相關(guān)之可用臨床信息，得知須進(jìn)行更多測試與否。舉例來說，倘若醫(yī)療器械預(yù)期使用族群之預(yù)期壽命，較為有限(如年長患者或預(yù)后平均余命有限患者)，則可能毋須進(jìn)行長期生物相容性評價(jià)指標(biāo)相關(guān)測試，如遺傳毒性、慢性毒性或致癌性等。

 

在部分情況下，特定醫(yī)療器械之過往臨床經(jīng)驗(yàn)，例如來自臨床試驗(yàn)或其他國家上市后使用經(jīng)驗(yàn)，或有助于厘清特定風(fēng)險(xiǎn)。然須注意的是，造成臨床癥狀之原因有時(shí)會難以識別，可能與疾病狀態(tài)相關(guān)，抑或可能與醫(yī)療器械之生物相容性或使用情形等其他因素相關(guān)。例如，植入支架部位發(fā)生之血管阻塞(Occlusion)現(xiàn)象，可能源自周圍組織對支架材料之毒性反應(yīng)，抑或與植入過程中支架之損傷(如由于操作者使用錯(cuò)誤或遞送裝置失效)有關(guān)。因此，臨床研究其敏感性或恐不足以鑒別生物相容性相關(guān)問題，俾令臨床資料可能未必然為生物相容性評價(jià)提供可用信息。

 

(三) 動(dòng)物試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

 

使用最終成品樣態(tài)醫(yī)療器械進(jìn)行之體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)，或可替代某些生物相容性測試，例如在體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)設(shè)計(jì)中已涵蓋植入、體內(nèi)血栓形成以及急性、亞慢性與慢性毒性等評估指標(biāo)，且考量并應(yīng)用 ISO 10993 系列標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)測試方法之科學(xué)原則和建議，則毋須另行針對個(gè)別項(xiàng)目進(jìn)行生物相容性評價(jià)。惟若透過動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如組織等、剖檢(necropsy)，發(fā)現(xiàn)不良生物反應(yīng)，則須進(jìn)行額外生物相容性測試，借以確認(rèn)導(dǎo)致不良結(jié)果之原因并確定是否須額外風(fēng)險(xiǎn)緩解措施。

 

(四) 采認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)(Consensus standards)

 

針對特定醫(yī)療器械類型或材料之采認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，可能有助于風(fēng)險(xiǎn)評估。理想情況下，此類標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)具體描述與特定醫(yī)療器械類型或材料風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)之有用信息，例如敘明關(guān)于力學(xué)與化學(xué)性質(zhì)通過與否之允收規(guī)格。

 

(五) 先前審查經(jīng)驗(yàn)

 

FDA認(rèn)可先前經(jīng)其審查之醫(yī)療器械相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，例如前代產(chǎn)品或比對產(chǎn)品(Predicate devices)等，皆可做為風(fēng)險(xiǎn)評估之一部分，制造業(yè)者應(yīng)于風(fēng)險(xiǎn)評估中，具體說明如何利用 FDA先前審查醫(yī)療器械之相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，以識別潛在風(fēng)險(xiǎn)和/或減輕已識別之風(fēng)險(xiǎn)。然則，考量對于其它制造業(yè)者其醫(yī)療器械制造流程及加工處理之未知性，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)若制造業(yè)者系利用自家醫(yī)療器械之受審經(jīng)驗(yàn)，其所提供之信息將具更明確證據(jù)力。

 

生物相容性測試的相關(guān)考量

 

迥異于前版 ISO 10993-1 :2009 標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)不同逕行指定應(yīng)執(zhí)行之生物評估測試項(xiàng)目(Biological evaluation tests)，新版 ISO 10993-1 :2018 則是給予建議之生物評估指標(biāo)。所謂生物評估指標(biāo)，尚包含既有可用資料之審閱、抑或借助一系列的材質(zhì)、物理、化學(xué)特性評估等，以敘明無須額外測試數(shù)據(jù)之理由；換言之，新版標(biāo)準(zhǔn)不再將實(shí)際測試，視為評估醫(yī)療器械生物相容性風(fēng)險(xiǎn)之唯一方法。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)評估顯示有必要進(jìn)行生物相容性實(shí)際測試之際，F(xiàn)DA亦于其生物相容性評價(jià)指引中，提出測試樣品之制備實(shí)屬執(zhí)行生物相容性測試的關(guān)鍵變量。

 

相關(guān)考量因素包括：測試樣品當(dāng)以最終產(chǎn)品樣態(tài)(如已完成滅菌及包裝者)做為最優(yōu)先考量，若以具代表性樣品替代進(jìn)行測試時(shí)，兩者間之可對比性即至關(guān)重要；對于含有特定材質(zhì)或具特定型態(tài)之醫(yī)療器械，如原位(in situ)聚合或可吸收材料、含次微米或納米組成成分以及單一測試樣品中，包含多個(gè)組件或材料者，皆應(yīng)考量測試樣品制備之妥適性。除此之外，F(xiàn)DA更針對個(gè)別生物相容性試驗(yàn)闡明其管理之考量與建議。茲分述如下：

 

一、細(xì)胞毒性試驗(yàn)

 

對于細(xì)胞毒性試驗(yàn)，F(xiàn)DA建議，應(yīng)使用足以萃取待測物中極性與非極性成分之溶劑，如添加 5 ~ 10%血清之哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)基，并于 37°C 條件下萃取 24 至 72 小時(shí)。然若醫(yī)療器械中含有未與已核準(zhǔn)上市產(chǎn)品，具相同接觸類型和持續(xù)時(shí)間之新材質(zhì)，則建議試驗(yàn)方式應(yīng)兼采直接接觸(Direct contact)和洗脫方法。而根據(jù)材料其性質(zhì)和功能之獨(dú)特性(如涂層或表面形貌修飾)，如未有植入試驗(yàn)相關(guān)資料可參考，恐須進(jìn)行非常規(guī)直接接觸試驗(yàn)，亦即于材料表面上培養(yǎng)細(xì)胞。

 

對于本身即具細(xì)胞毒性之材質(zhì)而言，則須使用系列稀釋度之測試溶液進(jìn)行額外測試，以確認(rèn)不具細(xì)胞毒性之濃度條件；此等信息可并同臨床劑量及其它如持續(xù)接觸時(shí)間和臨床需求等風(fēng)險(xiǎn)緩解因素，予以評估。另對于部分特定醫(yī)療器械，例如牙科酸蝕劑、含有已知細(xì)胞抑制劑(Cytostatic/cytotoxic agent)或未固化聚合物樹脂者，恐須進(jìn)行額外的細(xì)胞毒性比較試驗(yàn)，以佐證新醫(yī)療器械于相同接觸類型和持續(xù)時(shí)間之條件下，其細(xì)胞毒性未逾已核準(zhǔn)上市之比對產(chǎn)品。

 

二、致敏性試驗(yàn)

 

FDA接受可采用天竺鼠極大化試驗(yàn)(Guinea pig maximization test)及小鼠局部淋巴結(jié)分析(Local lymph node assay, LLNA)兩種方法進(jìn)行致敏性試驗(yàn)。其中，天竺鼠極大化試驗(yàn)，建議使用健康成年雄性和/或雌性動(dòng)物；惟因懷孕會降低雌性動(dòng)物檢測致敏反應(yīng)之能力，故若使用雌性動(dòng)物，則應(yīng)使用未曾生育且未懷孕動(dòng)物并于測試報(bào)告敘明。

 

此外，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)應(yīng)定期以相同來源及品種動(dòng)物進(jìn)行陽性對照測試(至少每六個(gè)月一次)，且應(yīng)包括至少五只試驗(yàn)動(dòng)物，以佐證試驗(yàn)系統(tǒng)之可重復(fù)性和靈敏度。

 

至于是否接受基于使用醫(yī)療器械萃取物/殘留物 LLNA 測試之致敏性評估，US FDA言明須視情況而定。舉例而言，F(xiàn)DA認(rèn)定 LLNA 測試可用于金屬材質(zhì)成分(鎳和含鎳金屬除外)，以及水溶液中的醫(yī)療器械材質(zhì)成分，除非此等材質(zhì)具有獨(dú)特的物理化學(xué)特性(如奈米材料)，蓋因其恐干擾 LLNA 檢測致敏材質(zhì)之能力。反之，對于尚未使用于已核準(zhǔn)上市醫(yī)療器械中之材質(zhì)，抑或使用于接觸深層組織或受傷表面的醫(yī)療器械然無法穿透皮膚之材料，F(xiàn)DA皆建議透過采用皮內(nèi)注射誘導(dǎo)之 GPMT 測試，進(jìn)行致敏性評估。

 

值得注意的是，F(xiàn)DA建議使用經(jīng)完全驗(yàn)證之標(biāo)準(zhǔn)化方法進(jìn)行 LLNA 測試；而目前唯一為其認(rèn)可之驗(yàn)證方法，即系依據(jù) ASTM F-2148 標(biāo)準(zhǔn)之放射性 LLNA 測試。如欲使用非放射性 LLNA 方法，如 LLNA: 2- 溴脫氧尿苷 - 酵素免疫分析法 (2-Bromodeoxyuridine-Enzyme Linked Immunosorbent Assay, BrdU-ELISA)測試，或LLNA: Daicel 腺苷三磷酸(Daicel Adenosine Triphosphate, DA)測試，則須透過刺激指數(shù)(Stimulation index, SI)，做為評估醫(yī)療器械其材質(zhì)是否為潛在皮膚致敏物之判定標(biāo)準(zhǔn)(Decision criterion)，以確認(rèn)該測試方法之準(zhǔn)確性和可靠性。

 

三、血液兼容性試驗(yàn)

 

對于直接接觸循環(huán)血液之醫(yī)療器械，無論其接觸時(shí)間長短，皆建議進(jìn)行溶血、補(bǔ)體活化和血栓形成測試，除非于風(fēng)險(xiǎn)評估過程中已確認(rèn)無虞；而對于僅間接接觸循環(huán)血液之醫(yī)療器械，無論接觸時(shí)間長短，建議僅須考量溶血測試。然而，對于先前未使用于已核準(zhǔn)上市心血管相關(guān)醫(yī)療器械之新材質(zhì)，抑或旨在釋放化學(xué)物質(zhì)至循環(huán)血液中之醫(yī)療器械，即使僅與血液間接接觸，亦可能須進(jìn)行體外血栓形成評估，如可萃取物和浸出物對血小板和凝血系統(tǒng)之影響。

 

如若經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評估后，認(rèn)為毋須進(jìn)行血液兼容性測試，則應(yīng)提供支持豁免此些特定測試之評估摘要。舉例而言，為支持豁免血栓形成測試，即應(yīng)將該醫(yī)療器械所使用材質(zhì)之配方與加工過程，以及醫(yī)療器械之幾何形狀(如形狀、尺寸、表面粗糙度、表面缺陷等)，與具相似血液接觸時(shí)間且具可接受使用歷史之已核準(zhǔn)上市醫(yī)療器械予以比較。

 

四、熱原性試驗(yàn)

 

熱原性評估旨在保護(hù)患者，免受發(fā)熱反應(yīng)之風(fēng)險(xiǎn)?；陲L(fēng)險(xiǎn)考量，F(xiàn)DA認(rèn)為植入性醫(yī)療器械和與心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊液直接或間接接觸之無菌醫(yī)療器械，無論接觸時(shí)間長短，應(yīng)符合熱原限量規(guī)范；另外，意欲標(biāo)示「無熱原」之醫(yī)療器械者，亦應(yīng)符合熱原限量規(guī)范。要注意的是，于評估醫(yī)療器械之熱原性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)同時(shí)將材質(zhì)致熱原(Material-mediated pyrogens)及細(xì)菌內(nèi)毒素等二類致熱原，皆納入考量。

 

五、植入試驗(yàn)

 

相較于傳統(tǒng)皮下、肌肉或骨組織之毒理學(xué)植入試驗(yàn)，對于部分具較高安全性風(fēng)險(xiǎn)之植入性醫(yī)療器械而言，模擬臨床條件下之臨床相關(guān)植入試驗(yàn)更為合適，蓋因其對于確認(rèn)植入物，在預(yù)期解剖環(huán)境中之全身和局部組織反應(yīng)至關(guān)重要。即令如此，肌肉或皮下植入研究，仍有助于做為評估局部毒性之篩選測試。舉例而言，由于肌肉植入物往往會在植入物周圍形成纖維囊(Fibrous capsule)，亦即待測物中隨時(shí)間釋放之任何材質(zhì)，皆恐為包覆于纖維囊內(nèi)，進(jìn)而導(dǎo)致于其他部位植入試驗(yàn)中，未曾觀察到之過度反應(yīng)(Exaggerated response)；此外，肌肉植入試驗(yàn)通常有助于解釋臨床相關(guān)植入試驗(yàn)之?dāng)?shù)據(jù)。因此，對于醫(yī)療器械中使用新材質(zhì)/化學(xué)物質(zhì)，抑或臨床相關(guān)植入試驗(yàn)結(jié)果引致起毒性疑慮時(shí)，即令進(jìn)行臨床相關(guān)植入試驗(yàn)，亦應(yīng)考慮將肌肉植入試驗(yàn)做為補(bǔ)充測試。

 

對于醫(yī)療器械中含有可降解材質(zhì)之植入試驗(yàn)，建議測試時(shí)，應(yīng)評估降解過程中之組織反應(yīng)，亦即包含最小降解或未降解時(shí)之狀況、逐步降解之模式及當(dāng)材料降解和組織反應(yīng)皆達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)；而降解過程評估時(shí)間點(diǎn)之選擇，則可基于體外降解試驗(yàn)結(jié)果予以制定。

 

六、基因毒性試驗(yàn)

 

倘醫(yī)療器械萃取液之化學(xué)特性及文獻(xiàn)參考等資料，顯示所有材質(zhì)皆無基因毒性之虞，則或可毋須進(jìn)行基因毒性試驗(yàn)。反之，若醫(yī)療器械所含材質(zhì)其基因毒性特性尚未充分確立時(shí)，F(xiàn)DA會要求制造業(yè)者進(jìn)行基因毒性試驗(yàn)。一般而言，與血液、骨骼、黏膜或其他組織長期接觸(超過 24 小時(shí)，未滿 30 天)或持續(xù)接觸(超過 30 天)之醫(yī)療器械，或尚未使用于已核準(zhǔn)上市醫(yī)療器械中之新材質(zhì)(無論接觸時(shí)間長短)，皆應(yīng)提供基因毒性相關(guān)信息。此外，對于用于體外血液接觸回路(extracorporeal blood-contacting circuits)之醫(yī)療器械而言，因其具較大表面積致令化學(xué)物質(zhì)滲出之潛在風(fēng)險(xiǎn)增加，且任何滲出物皆存有進(jìn)入全身循環(huán)之風(fēng)險(xiǎn)，故即使接觸時(shí)間少于 24 小時(shí)，亦建議進(jìn)行基因毒性評估。

 

對于已知含有基因毒性材質(zhì)之醫(yī)療器械，基因毒性試驗(yàn)或恐無法提供有用信息，概因即便呈現(xiàn)陽性結(jié)果，也將被認(rèn)為是由已知基因毒性物質(zhì)所引起，而來自其它來源的第二種基因毒性物質(zhì)可能會被忽略；而陰性結(jié)果則應(yīng)解釋為對其它器材成分或交互作用所得產(chǎn)物呈現(xiàn)陰性反應(yīng)，然此未能排除已知基因毒性物質(zhì)之風(fēng)險(xiǎn)。因此，尚須進(jìn)行化學(xué)特性分析始能確認(rèn)基因毒性物質(zhì)由醫(yī)療器械中之釋出量。且對于已知基因毒性物質(zhì)而言，其整體效益-風(fēng)險(xiǎn)判定將取決于醫(yī)療器械之預(yù)期用途(含適應(yīng)癥)和人體暴露情況。由于單一試驗(yàn)并無法檢測所有基因毒性物質(zhì)，F(xiàn)DA建議除應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌基因突變試驗(yàn)(Bacterial gene mutation assay)及體外哺乳動(dòng)物基因毒性試驗(yàn)(In vitro mammalian genotoxicity assay)，例如小鼠淋巴瘤基因突變試驗(yàn)(Mouse lymphoma gene mutation assay)、體外染色體畸變試驗(yàn)(In vitro chromosomal aberration assay)或體外微核試驗(yàn)(In vitro micronucleus assay)等，進(jìn)行兩種體外試驗(yàn)之外，可選擇性進(jìn)行第三種體內(nèi)試驗(yàn)：如骨髓微核試驗(yàn)(Bone marrow micronucleus assay)、骨髓染色體畸變試驗(yàn)(Bone marrow chromosomal aberration assay)或外圍血液微核試驗(yàn)(Peripheral blood micronucleus assay)。

 

值得注意的是，由于不同基因毒性試驗(yàn)?zāi)軌驒z測出不同類型之基因毒性，因此當(dāng)任何單一試驗(yàn)出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)，皆應(yīng)視為該醫(yī)療器械具基因毒性；而只要任一體外基因毒性試驗(yàn)中，出現(xiàn)模稜兩可結(jié)果(Equivocal result)時(shí)，即應(yīng)重復(fù)進(jìn)行同一試驗(yàn)，俾確認(rèn)究屬陽性或陰性結(jié)果。如若基因毒性試驗(yàn)呈現(xiàn)陽性結(jié)果，建議應(yīng)進(jìn)一步分析并鑒別基因毒性之物質(zhì)及其來源，并將此信息應(yīng)用于使用毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估，以協(xié)助評估醫(yī)療器械之整體利益與風(fēng)險(xiǎn)。

 

七、致癌性試驗(yàn)

 

FDA建議與人體組織長期接觸(亦即暴露時(shí)間超過 30 天)之醫(yī)療器械，包括與受傷體表接觸、體外聯(lián)通及植入式等接觸類型，應(yīng)評估其潛在致癌性，通?？赏高^風(fēng)險(xiǎn)評估進(jìn)行之。而對于尚未使用于已核準(zhǔn)上市醫(yī)療器械中之新材質(zhì)(無論其接觸時(shí)間長短)，在缺乏透過實(shí)驗(yàn)獲得致癌性信息之情況下，或恐須對此些材質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)-活性相關(guān)性(Structure activity relationship, SAR)模型分析，俾便更有效理解此些材料之潛在致癌性。

 

然而，考量部分致癌物非必然為基因毒性物質(zhì)，且致癌過程(Carcinogenesis)系屬多因素，故致癌性評估不應(yīng)僅依賴基因毒性信息。簡言之，如欲評估醫(yī)療器械最終成品之致癌風(fēng)險(xiǎn)，除基因毒性信息外，尚應(yīng)考量所有可能接觸組織之完整化學(xué)配方和制程殘留物的相關(guān)信息、使用具適當(dāng)靈敏度分析化學(xué)方法定量可萃取物和浸出物之總量，以及評估在最劣情況下，各化學(xué)物質(zhì)于個(gè)別患者之暴露量等諸多面向因素。如若于醫(yī)療器械中發(fā)現(xiàn)潛在致癌物之存在，如國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International agency for research on cancer, IARC)專論中所述化學(xué)物質(zhì)，即應(yīng)提供癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估，透過文獻(xiàn)證據(jù)佐證醫(yī)療器械中，其潛在致癌物含量未足構(gòu)成不可接受之致癌風(fēng)險(xiǎn)。倘因信息不足以提供充分評估或經(jīng)評估顯示可能存在致癌風(fēng)險(xiǎn)，而須進(jìn)一步執(zhí)行致癌性試驗(yàn)時(shí)，建議使用基因轉(zhuǎn)殖動(dòng)物(Transgenic animal)模型——如：RasH2 小鼠，并確認(rèn)基因轉(zhuǎn)殖狀態(tài)之穩(wěn)定性；抑或使用其它已獲得驗(yàn)證之試驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?/span>

 

八、生殖和發(fā)育毒性試驗(yàn)

 

生殖和發(fā)育毒性評估，旨在確認(rèn)醫(yī)療器械及其所含材質(zhì)成分和/或萃取物對生殖功能、胚胎發(fā)育(致畸性)，及產(chǎn)前和產(chǎn)后早期發(fā)育之潛在影響。倘透過生物相容性評價(jià)發(fā)現(xiàn)已知或潛在之生殖或發(fā)育毒性風(fēng)險(xiǎn)——如化學(xué)滲出物恐接觸生殖器官之新植入性材質(zhì)(無論其接觸類型或持續(xù)時(shí)間)，抑或與生殖器官接觸之醫(yī)療器械材料或組件等，且文獻(xiàn)并未有解決此一風(fēng)險(xiǎn)之充分生殖和發(fā)育毒性信息，則須輔以試驗(yàn)和/或標(biāo)簽說明等風(fēng)險(xiǎn)緩解措施。此外，若醫(yī)療器械其所含材質(zhì)恐于體內(nèi)系統(tǒng)性分布(如可吸收醫(yī)療器械或其他含可吸收材質(zhì)之醫(yī)療器械)，且未有生殖和發(fā)育毒性文獻(xiàn)可供參考者，亦應(yīng)考慮利用生殖年齡之動(dòng)物模型進(jìn)行生殖和發(fā)育毒性試驗(yàn)。

 

九、降解評估

 

若醫(yī)療器械為可降解/可吸收者，即應(yīng)透過適當(dāng)動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)降解評估；一如ISO 10993-1 標(biāo)準(zhǔn)所述，除描述并記錄影響降解速率和程度之參數(shù)外，尚應(yīng)根據(jù)生理相關(guān)數(shù)據(jù)，詳述可降解醫(yī)療器械之降解速率及其生物學(xué)反應(yīng)。倘于體內(nèi)降解試驗(yàn)中觀察到不良生物反應(yīng)，建議應(yīng)進(jìn)行額外體外評估，以確認(rèn)毒性來源，如：關(guān)注化學(xué)物質(zhì)(Chemicals of concern)之可能性。

 

化學(xué)評估

 

ISO 10993-1 :2018 最新版標(biāo)準(zhǔn)于生物評估指標(biāo)中新增「物理/化學(xué)性質(zhì)信息」欄位，強(qiáng)調(diào)無論醫(yī)療器械與人體接觸方式為何、接觸時(shí)間長短，皆須將該項(xiàng)指標(biāo)列為首要完成事項(xiàng)。此一重大變革旨在呼應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理流程之核心概念下，充分了解醫(yī)療器械其所用材質(zhì)成分之基本物理及化學(xué)特性，實(shí)屬「風(fēng)險(xiǎn)分析(Risk analysis)」階段用以鑒別與安全相關(guān)特征之重要信息。

 

FDA雖在其生物相容性評價(jià)指引中，并未要求所有醫(yī)療器械之生物相容性評價(jià)皆須檢附該項(xiàng)資料，然并非否定醫(yī)療器械其物理及化學(xué)性質(zhì)對于生物學(xué)評估之重要性。所謂生物學(xué)評估，即系依據(jù)醫(yī)療器械與人體組織之接觸特性及暴露時(shí)間，以評估其安全性，其本質(zhì)在于確認(rèn)，醫(yī)療器械于使用者之整體暴露情況，包括該醫(yī)療器械中所包含之所有化學(xué)物質(zhì)。對于與使用者接觸部分，可能含有潛在有毒化學(xué)物質(zhì)之醫(yī)療器械，其安全性評估即應(yīng)包含化學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，即毒理學(xué)關(guān)注程度(Level of toxicological concern)，以及暴露之類型和持續(xù)時(shí)間。換言之，F(xiàn)DA建議于下述 6種情形下，須額外檢附醫(yī)療器械之化學(xué)信息。

 

?若醫(yī)療器械含有尚未在美國核準(zhǔn)使用于醫(yī)療器械之新材質(zhì)，即應(yīng)檢附包含文獻(xiàn)資料、額外生物相容性測試或相關(guān)化學(xué)物質(zhì)之毒理學(xué)測試等毒理資料，俾便提供新材質(zhì)之完整毒理評估。而為了更全面評估新材質(zhì)可能引起之獨(dú)特毒理學(xué)問題，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)其毒理評估可能不限于 ISO 10993-1 標(biāo)準(zhǔn)中針對特定接觸類型和持續(xù)時(shí)間所建議之評估指標(biāo)。

 

若使用新化學(xué)物質(zhì)以修飾材料配方或醫(yī)療器械制程，如界面活性劑、抗氧化劑或塑化劑等，則應(yīng)依 ISO 10993-1 標(biāo)準(zhǔn)中，針對特定接觸類型和持續(xù)時(shí)間所建議之評估指標(biāo)，檢附該化學(xué)物質(zhì)其純度與不純物資訊、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)或額外之毒性測試。

 

對于含有已知具毒性化學(xué)物質(zhì)之醫(yī)療器械，例如含有藥物或生物制劑之復(fù)合性產(chǎn)品，恐無法透過對最終成品形態(tài)醫(yī)療器械執(zhí)行傳統(tǒng)生物相容性測試，以緩解其毒理風(fēng)險(xiǎn)，則須藉由化學(xué)特性資料和來自文獻(xiàn)的毒理學(xué)信息，支持其風(fēng)險(xiǎn)評估。

 

對于含有會隨時(shí)間產(chǎn)生變化材質(zhì)之醫(yī)療器械，例如復(fù)合性產(chǎn)品、原位(in situ)吸收或降解材料等，若單純僅就其出廠狀態(tài)所得之生物相容性信息，恐未能充分反應(yīng)醫(yī)療器械于人體植入期間之完整毒理風(fēng)險(xiǎn)，故同樣須藉由化學(xué)特性資料和來自文獻(xiàn)的毒理學(xué)信息，以支持風(fēng)險(xiǎn)評估。

 

若醫(yī)療器械于生物相容性研究中，出現(xiàn)非預(yù)期結(jié)果，則須借助化學(xué)特性資料和來自文獻(xiàn)的毒理學(xué)信息厘清毒性原因，并確認(rèn)是否須額外緩解措施，以降低風(fēng)險(xiǎn)。

 

對于尚未能充分了解醫(yī)療器械之配方添加劑、制造方法與條件，對產(chǎn)品最終成品形態(tài)之生物相容性的影響程度時(shí)，即便其使用材質(zhì)成分具長久之安全使用歷史，仍應(yīng)透過額外的化學(xué)特性資料和來自文獻(xiàn)的毒理學(xué)信息，以支持風(fēng)險(xiǎn)評估。

 

在必須額外提供醫(yī)療器械或其組件之化學(xué)信息，以確認(rèn)其生物性風(fēng)險(xiǎn)的情況下，F(xiàn)DA建議應(yīng)包含以下描述性信息：

 

化學(xué)物質(zhì)之通用名稱、化學(xué)名稱、CAS (Chemical Abstract Services)號碼、商品名稱。

 

化學(xué)物質(zhì)之組成、分子式和分子式重量、結(jié)構(gòu)信息以及制造與純度信息。

 

醫(yī)療器械其配方(Formulation)中，各化學(xué)物質(zhì)之重量比例和總量，如若無法取得相關(guān)信息，亦可接受以最劣條件(Worst-case)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。

 

該醫(yī)療器械可能與人體組織直接或間接接觸之化學(xué)物質(zhì)，先前已使用于在美國核準(zhǔn)上市產(chǎn)品之識別信息(如醫(yī)療器械名稱、制造業(yè)者及申請者等)，以及兩產(chǎn)品組成成分與其含量之比對資料。然若無法獲取醫(yī)療器械組成化學(xué)物質(zhì)其鑒別，及含量等相關(guān)信息，產(chǎn)品經(jīng)極性、半極性及非極性溶劑萃取后之化學(xué)特性資料，亦足以支持醫(yī)療器械之生物相容性評價(jià)；惟萃取溶劑之選擇，須取決于醫(yī)療器械所含材質(zhì)并具充分合理性，且萃取條件(即溶劑、溫度和持續(xù)時(shí)間)，不應(yīng)損及醫(yī)療器械之完整性。

 

與患者直接或間接接觸之各化學(xué)物質(zhì)(包含任何相關(guān)不純物)的暴露評估，且于估算暴露量時(shí)，亦應(yīng)考量重復(fù)暴露之可能性。此謂暴露量包含自醫(yī)療器械表面或本體遷移出(migrate)之化學(xué)物質(zhì)，若須進(jìn)行測試以評估化學(xué)物質(zhì)，是否自醫(yī)療器械釋出，則可以利用前述化學(xué)特性測試方法進(jìn)行洗脫測試。

 

若由上述五點(diǎn)，即足以證明該醫(yī)療器械無毒性疑慮，則毋須另行提供額外信息。反之，倘上述信息顯示患者，對于醫(yī)療器械所含化學(xué)物質(zhì)恐有暴露之虞，則應(yīng)提供以下毒理資料：

 

利用文獻(xiàn)所得毒性信息，以及制造業(yè)者已知毒性效應(yīng)(Toxic effects)之任何可用未發(fā)表資料，對各化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行安全評估。當(dāng)無法提供所有化學(xué)成分之完整毒理說明，且未能提供足夠資料解釋毋須進(jìn)行額外測試之科學(xué)依據(jù)，例如可萃取物和/或可浸出物數(shù)據(jù)顯示，其暴露量低于可耐受攝入量(Tolerable intake, TI)或毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)，則須進(jìn)行完整之毒理測試。

 

如若現(xiàn)有毒性資料表明，即使所有化學(xué)物質(zhì)皆釋出，其暴露量亦不存在毒性疑慮，即毋須提供額外信息；反之，若仍存有毒性疑慮，則應(yīng)有更深入之信息以確認(rèn)化學(xué)物質(zhì)釋放量及其于體內(nèi)的流向。具體而言，F(xiàn)DA建議于此情況下，應(yīng)補(bǔ)充提供以下資料：

 

佐證患者于 30 天內(nèi)可能之化學(xué)物質(zhì)暴露量相關(guān)資料，或合理預(yù)期之最差暴露情況加上安全范圍(Safety margin)。

 

藉由可與臨床使用狀況相對應(yīng)之動(dòng)物模型，進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)由醫(yī)療器械釋出后之流向評估，以確認(rèn)其消弭時(shí)間(Timing of elimination)；并進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析，例如吸收、分布、代謝和排出(Absorption, distribution, metabolism, and excretion；ADME)。