摘 要 目的 分析各國藥典殘留溶劑控制與國際人用藥品注冊技術協調會殘留溶劑指導原則(ICH Q3C)的協調 策略，為《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》)殘留溶劑與ICH Q3C協調提供思路和方案。方法 通過文獻調研 和梳理，對比各國藥典殘留溶劑控制與ICH Q3C的協調進程，分析國外主流藥典殘留溶劑控制與ICH Q3C協調實施策 略，梳理《中國藥典》與國外藥典殘留溶劑控制的差異。結果 《中國藥典》殘留溶劑的相關控制有必要與ICH Q3C進行 協調。結論 建議在結合中國國情的基礎上，借鑒國外藥典與ICH Q3C協調的經驗，穩步推進我國藥典殘留溶劑控制與ICH的整體協調。

藥品中殘留溶劑系指在原料藥、輔料或制劑生產 過程中引入的，并在實際工藝過程中不能完全除去的 有機揮發性化合物[1]。由于殘留溶劑往往存在一定 危害，國際人用藥品注冊技術協調會殘留溶劑指導原 則( ICH Q3C)提出對藥品殘留溶劑控制的相關指導原 則。雖然ICH Q3C指導原則聲明不適用于已上市的 制劑，但《歐洲藥典》 《美國藥典》 《日本藥典》等國外 主流藥典均已與其協調，并適用于已上市品種。

我國藥品監管機構于2017年成為國際人用藥品 技術要求協調會( The International Council for Harmoni? sation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)成員國，2018年成為管委會成員。 《中華人民共和國藥典》 (簡稱《中國藥典》 )與ICH相 關指導原則的協調也正逐步推進。筆者在本文通過系 統梳理和回顧各國藥典殘留溶劑控制與ICH Q3C的 協調進程，分析和歸納國外主流藥典協調思路與策略，以及目前《中國藥典》的協調差異，希望能對我國藥典 的殘留溶劑控制與ICH的全面協調提供借鑒思路。

1. ICH Q3C的背景情況

ICH的基本宗旨是在藥品注冊技術領域協調和建立關于藥品安全、有效和質量的國際技術標準和指導 原則，實現藥品注冊技術要求在全球范圍內的協調一 致，提高日益全球化的藥品開發和注冊效率，促進公眾 健康。 ICH技術指導原則分為質量(quality，Q)、安全 性(safety，S)、有效性(efficacy，E)和綜合類(multidis? ciplinary，M)4個系列。Q3C是關于殘留溶劑的指導原則，1997年發布正式生效，1999年簽訂維護協議，成 立維護專家工作組(EWG)，建立Q3C指導原則的維 護程序，以便在獲得新的溶劑毒理學數據時，能夠修訂 和增加新的每日允許暴露量( permitted daily exposure， PDE)水平。 2024年1月已經更新到第9版本，通常 稱之為ICH Q3C(R9)。各版ICH Q3C更新內容和時 間的文件歷史，在最新版本的首頁中均有系統的記錄，便于直觀了解ICH Q3C的修訂進程，見表1。

ICH Q3C旨在保證患者安全而規定的藥品中殘留 溶劑的可接受量。闡述殘留溶劑的定義、適用范圍、基 于風險評估的殘留溶劑分類、建立暴露限度的方法、2類溶劑限度的表示方法、分析方法、殘留溶劑的報告水 平和在毒理學上的可接受水平等。

由于殘留溶劑可能存在一定的危害，應盡可能除 去所有殘留溶劑，以符合制劑質量標準、生產質量管理 規范(good manufacturing practice of medical products， GMP)或其他質量要求。制劑的殘留溶劑量不應高于 安全性數據可接受的水平。總的來說，原料藥、輔料和 制劑中所含的殘留溶劑均適用于該指導原則。

2. 國外主流藥典殘留溶劑控制及其與ICH Q3C的協調進展

USP最早開始對 殘留溶劑進行控制，在1990年的USP第22版第三補 充本中，首次引入通則<467>有機揮發性雜質(organic volatile impurities)，其后列入1995年USP第23版 通則<467>中。在USP通則<467>的協調過程中，經歷了從通則名稱、架構和內容等方面的變化，各版USP通則<467>的變化匯總見表2，可以看出其與ICH Q3C協調的主要進展歷程。

2.1.2其他相關協調情況 

目前，USP除了在通則<467>中對殘留溶劑進行相關要求并與ICH Q3C相適 應，在凡例5.60.20、通則<1467>殘留溶劑方法確認與 驗證均對殘留溶劑做了相關規定，在品種各論的殘留 溶劑收載上，均與ICH Q3C指導原則相適應。

凡例5.60.20中規定，所有USP和NF各論產品都 需滿足殘留溶劑相關控制的要求，即使在各論中沒有 規定測試項目。如果在生產過程中使用溶劑，則這些 溶劑必須滿足殘留溶劑的相關要求。此外，應考慮每 種溶劑的毒性和殘留水平，并根據通則<467>殘留溶劑中規定的原則和要求，使用該通則中介紹的一般方 法或其他合適的方法對溶劑進行限制。

USP通過通則<1467>殘留溶劑方法確認與驗證 規定，如果其藥典推薦的殘留溶劑的檢測方法不適用 于實際產品的檢測，可通過通則<1467>完成殘留溶劑 藥典方法和替代方法驗證，確認其方法合理性、適用性和等效性。

對于USP的各論，一般不提及殘留溶劑的測定，因為所用的溶劑可能因制造商及工藝不同而異，僅當 批準的產品限度超出ICH Q3C限制，或需要控制未在ICH Q3C中列出的溶劑時，才需將該測定納入各論。經搜索USP?NF2023網絡版，共約121個品種各論收載 殘留溶劑相關的項目，其中膳食補充劑約10個，藥用 輔料約40個，原料及制劑約71個。這些收載殘留溶 劑相關項目的品種中，所控制的絕大部分溶劑的限度 均有別于ICHQ3C的限度要求;在方法的應用上，約25%品種參考通則<467>，未在各論中詳細描述測定方法，其余品種均詳細描述測定方法。

2.2《歐洲藥典》 (European pharmacopeia，EP)殘留溶劑控制及其與ICH Q3C的協調進展

2.2.1通則的協調歷程

EP從EP 3.0開始收載 通則2.4.24 Residual Solvents，從1999年版本開始，全 文引入ICH Q3C內容，以通則5.4 Residual Solvents列 入藥典中，與ICH Q3C進行協調[20]。在EP的版本更新過程中，殘留溶劑的相關通則經歷通則名稱、架構和 內容等方面的變化，各版EP殘留溶劑相關通則的變化匯總見表3。

2.2.2 其他相關協調情況

EP收載通則2.4.24殘留 溶劑的測定方法供品種中殘留溶劑測定，通過引入與ICH Q3C內容一致的通則5.4殘留溶劑，進行協調。

在此基礎上，在通用專論《藥用物質》(2034)、II.介紹、5.10藥用物質的雜質控制、在品種各論的殘留溶劑收載上，也與ICH Q3C指導原則相適應。

比如，在II.介紹中提到，無論各論中是否規定相 關測試，所有活性成分和輔料均受殘留溶劑的相關控 制要求。如果將通則2.4.24中的方法應用于物質的殘 留溶劑定量，則必須對其進行驗證。也可以使用合適的已驗證的方法替代通則2.4.24中描述的方法。

對于EP各論殘留溶劑的收載，通過通則5.4和相 關配套文件“各論編寫技術指南”等進行規范。如 果經批準的產品中可能存在1類溶劑，則應在各論中 對其進行測試。 2類溶劑的測試不包括在各論中，因 為可以使用通則5.4殘留溶劑的方法2設定限制，該 方法考慮藥品中的所有成分。如果3類溶劑在批準產 品中的潛在含量高于0.5%，則應對其進行測試，低于0.5%通常用干燥失重測試進行控制。經搜索EP11.0網絡版，共約100個品種各論收載殘留溶劑相關的檢查項，藥用輔料品種約32個，原料及制劑品種約68個。這些品種中，絕大部分品種 所控制溶劑的限度與ICH Q3C不一致;在測定方法的 選擇上，約50%的品種僅標注參考通則2.4.24、通則2. 4.24系統A(B)或者通則2.4.24或其他經驗證適宜的 方法，未在各論中詳細列出操作方法。

2.3日本藥局方(Japanese pharmacopeia，JP)殘留溶劑 控制及其與ICH Q3C的協調進展

2.3.1通則的協調歷程JP從JP14版開始，通過通則中引入相關內容與ICH Q3C協調[31]，后續的版本經 歷通則名稱、架構和內容等方面的變化，各版JP通則變化情況見表4。

2.3.2其他相關協調情況JP除了在通則中內容的 變更與ICH Q3C進行協調，還在凡例和品種各論中進 行協調，與ICH Q3C相適應。凡例中規定，除各論中 另有規定外，應按殘留溶劑通則的規定對藥品質量進行控制。

對于各論的項目設置，JP18約25個各論中收載 了殘留溶劑相關的檢查項，藥用輔料品種約9個，并且 給出具體的測定方法，限度均與ICH Q3C不一致。

2.4《中國藥典》殘留溶劑控制及其與ICH Q3C的協 調進展

2.4.1通則的協調歷程

《中國藥典》較早就關注殘 留溶劑的控制，從1995年版開始收載附錄VIIIP有機溶 劑殘留量測定法，2000年版開始與ICH Q3C協調，并 在之后的版本中，通過對殘留溶劑的控制種類和限度 進行協調。在《中國藥典》的版本更新過程中，殘 留溶劑的相關通則經歷通則名稱、架構和內容等方面 的變化，各版《中國藥典》殘留溶劑相關通則的變化匯總見表5。

2.4.2其他相關要求

《中國藥典》2020年版除了0861殘留溶劑測定法，在凡例、0251藥用輔料、9102藥 品雜質分析指導原則等均對殘留溶劑作了相關要求。

如凡例中提到:對于生產過程中引入的有機溶劑，應在 后續的生產環節予以有效去除。除正文已明確列有“殘留溶劑”檢查的品種必須對生產過程中引入的有 機溶劑依法進行該項檢查外，其他未在“殘留溶劑”項 下明確列出的有機溶劑或未在正文中列有此項檢查的各品種，如生產過程中引入或產品中殘留有機溶劑，均 應按通則“殘留溶劑測定法”檢查，并應符合相應溶劑的限度規定。

0251藥用輔料:藥用輔料的殘留溶劑應符合要求。 9102藥品雜質分析指導原則:殘留溶劑，應根據 生產工藝中所用有機溶劑及其殘留情況，參照本藥典 殘留溶劑測定法(0861)和ICH殘留溶劑指導原則( Q3C) ，確定檢查項目。對于各論的要求，目前《中國藥典》2020年版的品種正文(即各論)中仍大量收載殘留溶劑測定項，經初 步統計，《中國藥典》二部約有270個品種收載了殘留 溶劑測定項，大部分都提供具體的測定方法;約20個品種設置殘留溶劑項目，但沒有具體的方法以及需要 控制的溶劑種類，僅要求照殘留溶劑測定法(通則0861)測定，應符合規定。在二部的品種中，其中有24個品種涉及1類溶劑，僅小部分品種涉及Q3C規定以 外的溶劑。四部有約68個藥用輔料品種收載殘留溶 劑測定項，均有具體的方法與限度。

3. 協調進展與小結

從各國藥典殘留溶劑與ICH Q3C的協調進展看，歐洲、美國、日本通過藥典通則引入ICH Q3C的核心 內容，以及藥典凡例、指導原則、品種各論標準和其他 相關指南文件的相互支持和整體協調，實現藥典標準 與ICHQ3C的全面協調和實施。 《中國藥典》也較早 開始關注國外對藥物中殘留溶劑的控制要求，從1995年版即對7種有機溶劑的殘留量作了限制，2005年版 通過附錄VIIIP引入ICH Q3C的部分原則，并隨著ICH Q3C的修改不斷更新和補充，但從總體來看，與ICH Q3C還存在一定差異，如殘留溶劑的評估方式、檢測方 法的選擇、殘留溶劑的報告等，《中國藥典》2020年版 無論是二部還是四部，還有大量的各論標準設置單一 的殘留溶劑限度，與ICH Q3C以制劑為核心的質量風 險評估和管理的理念不太適應。隨著我國加入并成為ICH管委會成員，以及原輔包與制劑關聯審評審批制 度的深入實施，《中國藥典》殘留溶劑控制與ICH Q3C的整體協同已非常必要。

為配合ICH的整體協調，國家藥典委員會及時部 署相關課題研究，形成了多項基于ICH Q3C協調的標 準草案，經相關專委會審議后已公示，并擬收載入《中 國藥典》2025年版。

3.1殘留溶劑通則的協調進展 

從國外藥典的協調 歷程看，在整個協調中，藥典通則或指導原則對ICH Q3C核心內容如殘留溶劑的評估方式與限度，檢測方 法的選擇等內容的引入，對藥典的整體協調有重要意 義。國外各國藥典引入的方式和策略略有不同，如USP通過將Q3C內容引入通則<467>并協同通則< 1467>對不同方法的選擇驗證相結合方式;EP通過通 則5.4全文引入Q3C內容并與通則2.4.24通用方法相 結合的方式;而JP則通過將Q3C核心內容引入通則2.46，同時融合Q3C核心內容和測定方法的方式。各 國藥典雖方式略有不同，但都達成相同的協調效果。

在國家藥典委員會安排的殘留溶劑通則修訂課題 中，課題組借鑒國外主流藥典的協調思路，結合上述梳理的問題，在2020年版《中國藥典》 0861殘留溶劑測 定法通則基礎上，將ICH Q3C中基于風險評估的殘留 溶劑分類、限度表示方法、測定途徑和方法的選擇以及 殘留溶劑的報告方式等核心內容引入通則0861中，合 并原有通則的測定方法，形成了基于ICH Q3C協調的《中國藥典》殘留溶劑通則修改稿并在國家藥典委員 會官網公示，強調了殘留溶劑質量風險的評估和過 程控制，也為殘留溶劑的監測提供了推薦方法和使用 建議，在廣泛征求意見后將收載于新版藥典。 《中國藥典》0251藥用輔料通則也將需要與ICH Q3C協調的相 關內容進行了修改和公示。

3.2品種各論標準協調進展 

從各國藥典品種各論 標準殘留溶劑項目設置看，除特殊情況，國外藥典一般 不在品種標準中設置殘留溶劑項目。 《中國藥典》2020年版二部和四部中仍有大量品種設置了殘留溶劑項 目，相當大部分品種規定了與ICH Q3C要求一致的限 度，而且以2類和3類溶劑為主。 《中國藥典》殘留溶 劑控制的整體協調過程中，可考慮借鑒國外藥典思路，在藥典的相關通則、指導原則或技術指南文件中，對品 種中殘留溶劑的設置原則進行規范和建議，指導品種 標準的制定和相關的質量控制。

國家藥典委員會圍繞《中國藥典》化學藥和藥用 輔料品種標準與ICH Q3C的協調轉化也安排了相關 課題研究，已形成了《中國藥典》藥用輔料標準與ICH Q3C的協調方案，并于2022年在國家藥典委員會 官網公示，得到社會廣泛認同，協調方案對于ICH Q3C在藥用輔料品種標準中的轉化和實施具有很好的指導 意義。基于ICH Q3C協調的多個藥用輔料品種如蛋 黃卵磷脂、果膠等修訂草案也形成公示稿，將被新版藥 典收載。隨著化學藥和藥用輔料品種標準與ICH Q3C協調轉化研究成果的積累，在充分調研基礎上，國家藥 典委員會科學部署各相關課題，逐步形成《中國藥典》的協調和轉化思路，并在通則、指導原則和品種標準上 取得了實質性的進展和成果。隨著國家藥典委員會各 項課題的有效推進，以及研究成果不斷在新版藥典的 呈現，對ICH Q3C在《中國藥典》的全面轉化實施以及 加速我國藥品監管與國際接軌具有重要意義。