本文通過對一套典型的純化水系統(tǒng)進行微生物風(fēng)險分析，提供了從儲罐設(shè)計、管道安裝要求、閥門及輸送泵選型、流速控制、系統(tǒng)清洗消毒等減少系統(tǒng)微生物風(fēng)險的措施和思路。同時結(jié)合實際監(jiān)測情況調(diào)查，提出對使用點的微生物控制需要關(guān)注。

在《中國藥典》2020 年版中，純化水被定義為“飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水，不含任何添加劑”。在藥品生產(chǎn)中，純化水用途廣泛，被用做溶劑、清潔劑、輔料、純蒸汽和注射用水的原料等，從原料藥到制劑產(chǎn)品，對純化水的使用貫穿生產(chǎn)的全過程，因此純化水的質(zhì)量控制在生產(chǎn)管理中至關(guān)重要。《中國藥典》中對純化水的質(zhì)量在酸堿度、無機鹽、電導(dǎo)率、總有機碳、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度等方面做出了明確規(guī)定，其中微生物的風(fēng)險源、種類最為復(fù)雜。本文結(jié)合日常管理的實例，對純化水系統(tǒng)的微生物風(fēng)險和控制措施進行分析。

1.純化水系統(tǒng)介紹

純化水系統(tǒng)由制備系統(tǒng)和貯存分配系統(tǒng)組成，其中制備系統(tǒng)包括預(yù)處理單元( 多介質(zhì)過濾器、雙聯(lián)軟化過濾器、活性炭過濾器) 和純化單元( 一級反滲透+二級反滲透) ，貯存分配系統(tǒng)包括儲罐及一系列循環(huán)管路。其制備工藝如圖 1 所示。

圖1 純化水制備工藝流程

上述系統(tǒng)從運行至今已有 5 年以上時間，期間持續(xù)進行水質(zhì)質(zhì)量監(jiān)控，均持續(xù)穩(wěn)定并符合要求。對于微生物限度，除合格標準(不得過 100 cfu /mL) 外，還設(shè)置了糾偏限(20 cfu /mL) 。該系統(tǒng)發(fā)生過一次純化水個別取樣點水樣微生物限度超糾偏限的情況。

表 1 中標出了水樣中檢出微生物的取樣點，而包括制備系統(tǒng)、分配系統(tǒng)、使用點在內(nèi)的其他取樣點水樣中微生物限度均在糾偏限內(nèi)，數(shù)量較多不在表中列出，其中制備系統(tǒng)和分配系統(tǒng)取樣點包括了原水罐、各級處理步驟出水口、純化水儲罐底部、各循環(huán)管路送水回水等全部必要的取樣點。從表 1 可以看出，有三處潔凈區(qū)使用點水樣微生物限度超過糾偏限。根據(jù)上述監(jiān)測情況，從純化水系統(tǒng)的各個環(huán)節(jié)入手，對其原因進行調(diào)查，以完善對整個系統(tǒng)的微生物控制措施。

表1 純化水微生物限度檢測結(jié)果

2.純化水系統(tǒng)微生物風(fēng)險分析及控制措施

純化水在制備、貯存及分配過程產(chǎn)生微生物污染的風(fēng)險主要來自于與其直接接觸的設(shè)備、設(shè)施、環(huán)境、人員等，具體為儲罐及管道內(nèi)壁、閥門、用水點回流水、與其接觸的空氣、不合格的原水等，無論內(nèi)部滋生還是系統(tǒng)密閉不嚴接觸外部環(huán)境都可能導(dǎo)致微生物限度異常，對其中風(fēng)險較高的因素進行分析。

2.1硬件

2．1．1 儲罐設(shè)計

儲罐作為純化水貯存的關(guān)鍵組件，當(dāng)儲罐液位下降時，內(nèi)部壓力下降，可能會導(dǎo)致外界微生物進入; 儲罐液位不滿時，儲罐頂部不能完全被浸泡循環(huán)，產(chǎn)生微生物滋生從而影響水質(zhì)。因此，為降低外界環(huán)境影響以及內(nèi)部滋生微生物的風(fēng)險，儲罐頂部需安裝疏水性除菌過濾器，并定期更換過濾器濾芯，以便在儲罐液位下降時維持儲罐內(nèi)外壓力平衡，并能有效阻斷外界微生物對儲罐內(nèi)純化水造成影響。儲罐安裝呼吸器并配加熱套，采用電加熱方式，避免冷凝水對濾芯造成損傷。在儲罐頂部安裝噴淋球，使回水可以保持對儲罐頂部及側(cè)面的清洗，并能在消毒過程中保持各部分溫度均符合要求，同時能夠避免回水產(chǎn)生柱狀流。

2．1．2 輸送泵

需根據(jù)車間生產(chǎn)用水量選擇合適功率的輸送泵。功率選擇過小，當(dāng)車間大量用水時，難以保證回水流速符合要求，存在微生物滋生的風(fēng)險; 功率選擇過大，則增加系統(tǒng)安裝成本以及使用能耗。

2．1．3 閥門

純化水系統(tǒng)中均使用隔膜閥，因為隔膜閥結(jié)構(gòu)上僅膜片接觸水，可以采用傾斜式安裝以便排盡內(nèi)部殘余水，其材質(zhì)也有助于降低微生物風(fēng)險。而常見的球閥關(guān)閉時部分水被封閉在球體內(nèi)無法排除，容易產(chǎn)生微生物滋生。

2．1．4 管道

從設(shè)計上來說，管道安裝必須保持至少 1%管長的坡度; 管道的最低點或可能出現(xiàn)積水的管路需要安裝排水口，并在設(shè)計中盡量減少排水口數(shù)量; 管道應(yīng)符合 3D 規(guī)則。

管道連接方式上，應(yīng)優(yōu)先考慮焊接，減少使用快接口等可能與外部環(huán)境接觸的連接方式。同時需要考慮焊接方式，人工焊接可能出現(xiàn)融化不完全、焊接過度等情況而導(dǎo)致穿透、熔渣氣孔、氣泡小孔等各種問題，因此優(yōu)先采用自動焊接。管道焊接點需光滑平整、無縫隙、無沙眼、異物。

2．1．5 組件材質(zhì)

所有直接接觸水的組件，應(yīng)達到一定的光潔度，否則微生物會殘留并附著在其表面形成生物膜，從而造成微生物污染。

綜合檢查上述硬件因素，本純化水系統(tǒng)均符合要求，且安裝后進行了保壓測試和脫脂清洗，也避免了系統(tǒng)存在漏點、雜質(zhì)殘留等隱患。

2.2流速

國際制藥工程協(xié)會( ISPE) 的制藥工程基本指南中提出，管道設(shè)計流速超過 3 feet /s( 即 0．9 m/s) ，能防止微生物在管壁的殘留。若無法達到上述流速時，使管道雷諾數(shù)達到 20000 以上也可防止微生物的附著生長。本次分析的系統(tǒng)，管路水流流速按照最低 0．9 m/s 進行設(shè)計，若實際運行時無法達到該要求，嚴重時會伴隨出現(xiàn)空管、倒吸等現(xiàn)場發(fā)生，產(chǎn)生更多風(fēng)險。因此，本系統(tǒng)回水管路末端安裝在線流速監(jiān)測，并與輸送泵變頻連鎖，實現(xiàn)流速在線控制，避免在車間用水時流速達不到要求的現(xiàn)象。根據(jù)歷史數(shù)據(jù)統(tǒng)計，本系統(tǒng)運行時管道流速均在 0．9 m/s以上。

2.3消毒方法

純化水系統(tǒng)常用的消毒方法有熱消毒和化學(xué)消毒等方法，其中熱消毒主要指巴氏消毒，化學(xué)消毒則有臭氧、雙氧水、氫氧化鈉等試劑供選擇。相對于化學(xué)消毒，巴氏消毒具有無需監(jiān)測化學(xué)試劑殘留、熱傳導(dǎo)便于對死角加熱消毒、時間短等優(yōu)點。與 1%雙氧水相比，熱消毒所需時間明顯更短，效果更好，且不易再次滋生［1］。臭氧消毒也具有時間短、效果好等特點［2］，但需要使用紫外燈破壞系統(tǒng)內(nèi)殘留臭氧、增加濃度監(jiān)控［3］，而臭氧本身具有強氧化性和刺激性，在系統(tǒng)材質(zhì)和環(huán)境監(jiān)控方面都需要額外成本［4］。根據(jù)研究，氫氧化鈉溶液也可以起到顯著的抑菌效果［5］，且具備低污染、通過常規(guī)在線 pH 值及電導(dǎo)率方便檢出、試劑便宜等特點，可作為預(yù)防性停機滅菌養(yǎng)護、主動消毒的方法。

如表 2 所示，本系統(tǒng)采用巴氏消毒和氫氧化鈉溶液化學(xué)清洗的方式進行消毒維護，參考對巴氏消毒有效周期的研究［6］，消毒周期不超過 28 d。本系統(tǒng)的消毒方法經(jīng)濟、有效。

表2 純化水系統(tǒng)消毒與化學(xué)清洗方法

2.4使用點

根據(jù)監(jiān)測結(jié)果，本系統(tǒng)該次僅部分使用點水樣超過糾偏限，而取樣從使用點直接進行，而水系統(tǒng)硬件設(shè)施、流速控制和消毒方法均能有效降低微生物風(fēng)險，因此對使用點進行了檢查和風(fēng)險識別。發(fā)現(xiàn)部分使用點為便于操作，額外連接了軟管，而該處容易造成微生物滋生。對此進行了改進，不使用時拆下軟管，并在每次使用前清潔，并規(guī)定消毒周期。純化水使用點改善示意圖見圖 2。

圖2 純化水使用點改善

通過對純化水使用點的整改，后續(xù)檢測時，各處使用點微生物限度均在糾偏限以內(nèi)，見表 3。

表3 整改后純化水微生物限度檢測結(jié)果

3.總  結(jié)

為保證純化水符合質(zhì)量要求，應(yīng)當(dāng)定期對純化水及其原水的水質(zhì)進行檢測，并采用合適的方法對純化水系統(tǒng)，包括儲罐和管道等進行消毒。對微生物污染達到警戒限度、糾偏限度的情況，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其工藝流程逐段摸排原因，并制定合適的糾正性消毒措施。在此之前，更需要在系統(tǒng)的安裝、運行及日常維護過程中識別其風(fēng)險所在，采取措施避免發(fā)生風(fēng)險。

本文對純化水系統(tǒng)的硬件、流速、消毒方法等進行分析，提供了儲罐安裝疏水性過濾器和配置加熱器的呼吸器、選擇合適的輸送泵及隔膜閥、管道盡量采用自動焊接并在設(shè)計上消除死角、流速控制、選擇巴氏消毒和化學(xué)清洗等減少系統(tǒng)本身微生物風(fēng)險的思路。而本次通過對一套純化水系統(tǒng)個別使用點微生物限度超糾偏限的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)使用點作為系統(tǒng)外部易被忽視的風(fēng)險源，也需要采取措施，防范微生物污染。

參考文獻

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本文作者楊永豐、王志穎、胡易知，南京正大天晴制藥有限公司，來源于山東化工，僅供交流學(xué)習(xí)。