生物藥劑學分類系統(biopharmaceutics classification system, 簡稱BCS)是由Amindon等[1]于1995年提出, 并逐漸得到各監管機構的認可。依據藥物活性成分(active pharmaceutical ingredient, 簡稱API)的溶解性及滲透性, 將藥物分為4類: 即Ⅰ類(高溶解性、高滲透性) 、Ⅱ類(低溶解性、高滲透性) 、Ⅲ 類(高溶解性、低滲透性)和Ⅳ類(低溶解性、低滲透性)[1]。當口服常釋制劑在體內的溶出相對于胃排空時間快或非常快, 并且具有很高的溶解度時, 藥物的吸收速率和吸收程度就不會依賴于藥物的溶出時間或在胃腸道的通過時間。這種情況下, 對于BCSⅠ類和Ⅲ類藥物, 如果處方中的輔料不顯著影響API的吸收, 則不必證明該藥物在體內生物利用度和生物等效的可能性, 即生物等效性豁免[2](簡稱BE豁免)。

基于BCS的BE豁免作為人體生物等效性研究的替代方法, 能夠減少藥物開發過程中對人體生物等效性研究的需要, 節約資源并縮短藥物上市進程。若藥物的體外研究能充分證明體內等效, 則可以免除人體生物等效性研究。

1.背景介紹

美國FDA于2000年8月發布了第一版基于BCS的BE豁免指導原則[3], 適用于常釋口服固體制劑。后續隨著認識的逐漸深入, 美國FDA于2015年發布新版指導原則征求意見稿, 并于2017年發布正式稿[4](簡稱美國FDA指南)。各監管機構如歐洲EMA, WHO 及國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)[2,5-7]等也先后發布了基于BCS的BE豁免指導原則。國家藥品監督管理局(NMPA)于2016年發布了《人體生物等效性試驗豁免指導原則》[2](簡稱NMPA指南)。ICH于2019年11月發布的指導原則《M9: 基于生物藥劑學分類系統的生物等效性豁免》[7](簡稱M9)是在各監管機構已發布的技術要求基礎上, 為協調各國的技術要求而制定。歐洲EMA和美國FDA分別于2020年7月和 2021年5月正式實施M9[8], NMPA于2021年4月發布了M9實施公告[9] 。2021年 12 月31日,國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)在關于實施ICH M9及問答文件有關事項的通知中進一步明確, 申請人經評估認為符合M9要求的, 可以直接在藥品注冊申請中提出豁免BE, 原發布的《人體生物等效性試驗豁免指導原則》與M9不一致的,以M9為準。本文通過比較NMPA、美國FDA指南與M9關于藥學研究方面的差異, 探討監管機構對于藥物申請BE豁免要求的變化歷程, 以進一步闡釋ICH M9相關技術要求, 進而更好地實施和應用ICH M9。

2.內容對比與分析

2. 1　適用范圍　

美國FDA指南及M9均指出, 基于BCS的BE豁免適用于滿足BCS類或BCSⅢ類藥物的臨床試驗審批(IND、新藥上市審批(NDA) 、仿制藥申請(ANDA)以及上市后的變更 申請。NMPA指南適用于仿制藥質量和療效一致性評價中口服固體常釋制劑, 另外, 對于新注冊分類化藥仿制藥, 如屬于國家藥品監督管理局發布的《關于發布可豁免或簡化人體生物等效性(BE)試驗品種的通告》(2018年第32號)和《關于發布可豁免或簡化人體生物等效性(BE)試驗品種(第二批)的通告》(2018年第136號)所包含的品種, 技術要求可參照該指南[10]。需要說明的是, M9作為全球通用的技術指南, 保留了一定的靈活性, 允許基于BCS的BE豁免在仿制藥申請中存在地區性差異, 即如果不同監管機構法規對于仿制藥豁免BE有不同規定, 不必適用M9。

美國FDA指南進一步提到, 藥品上市后的變更(如組分、成分及生產工藝變更), 如符合指南中BCSⅠ類或BCSⅢ類的相關要求并且變更前后產品的溶出特性相似, 可以考慮豁免BE研究。雖然此處并沒有明確上述變更的分類, 但要求變更前后的產品滿足藥學一致性。NMPA發布的《已上市化學藥品變更研究技術指導原則》(試行)[11]對輔料中等變更與BE豁免的關系進行了要求: 如變更前產品基于BCS豁免BE研究, 則變更后產品仍需符合豁免要求。由于各監管機構對上市后變更技術要求不一致, M9未對上市后變更進一步說明。

NMPA及美國FDA指南僅適用于常釋口服固體制劑, 而M9除適用于常釋口服固體制劑外, 還擴大到口服混懸劑。M9除適用于仿制藥與參比制劑活性成分完全相同的情況外,還明確若仿制藥與參比制劑為相同活性成分的不同鹽型,且均為BSCⅠ類, 也適用于該指導原則, 但若為不同的酯、醚、異構體及其混合物、復合物或衍生物, 則不適用于 M9。NMPA及美國FDA指南未對活性成分不完全相同的情況進行闡述。

為進一步對相關問題進行解釋, ICH在公布M9時, 同時公布了M9問答[12]。M9問答中說明, 未包衣的片劑及非功能性的薄膜包衣片可認為是相同的劑型, 可以適用于基于 BCS的BE豁免, 但膠囊劑與片劑之間不接受基于BCS的BE豁免。

NMPA及美國FDA指南明確了不適用豁免的情況包括具有窄治療窗的藥物、可通過口腔吸收的藥物制劑。M9除上述要求外, 對于涉及無水給藥方式的藥物制劑(如口腔分散制劑)不能豁免BE。

美國FDA指南及M9均說明, 若要申請基于BCS的BE豁免, 仿制藥的每個規格均應與參比制劑相應的規格進行對比研究。各指南不允許采用不同規格進行對比研究, 可能是為了避免不同規格之間的累積差異效應。

2. 2　溶解性　

不同指南對高溶解性定義差異對比見表1。

 美國FDA指南說明如果溶解性分類可能以單次給藥最高劑量作為標準而改變, 則需要提供額外的覆蓋治療劑量的劑量范圍內的藥動學(PK) 劑量比例信息。M9說明若單次給藥的最高劑量不符合此標準, 但參比制劑的最大規格在上述條件下可溶解, 可通過證明在涵蓋單次給藥的最高劑量的劑量范圍內藥動學[即血藥濃度-時間曲線下面積( AUC)和達峰濃度(Cmax)]呈劑量比例關系, 以支持基于BCS的生物等效性豁免。可見 M9與美國FDA指南對于高溶解性的定義除了pH值范圍略有差異外, 其余要求一致。NMPA指南未明確對單次給藥最高劑量不滿足高溶解性但最高規格滿足高溶解性的情況如何處理。

具體到試驗部分, 美國FDA指南與M9均明確指出, 應在加入API后及溶解度測定結束時測定溶液的pH值, 必要時調節pH值至目標測定值, 以保證所測定的數據為目標pH 值下的溶解度, 在M9問答文件中明確pH值偏差為±0.1。而NMPA指南中僅籠統說明 API加入到溶液后應對pH值進行驗證。M9問答同時指出由于部分化合物特殊的理化性質, 可能無法測定平衡溶解度, 可基于預期的體內吸收時間論證溶解度測定的持續時間。對于測定時化合物存在降解的情況, M9明確降解的量應不得超過10%, 以免降解產物過多導致測定的溶解度無法反應API的真實溶解度。

需要說明的是, NMPA及美國FDA指南均未對文獻數據進行要求, 但在美國FDA個藥指南中[13]指出同行評審的文章可能不包含必要的試驗細節, 致使美國FDA無法對研究質量作出判斷。M9允許使用文獻數據支持溶解性, 但同時說明可能由于缺乏試驗細節而無法判斷文獻研究數據質量。同時在M9問答中明確說明應提供試驗獲得的數據以確定API的溶解性, 文獻數據僅作為支持性資料。筆者認為由于API的晶型、粒度等可能存在差異, 文獻數據某些情況下可參考的意義有限, 需要提供詳細的試驗數據以支持溶解性分類。

2. 3　輔料　

輔料對API的吸收可能產生影響, 當仿制藥與參比制劑輔料存在差異時, M9要求通過考慮輔料用量、輔料可能影響吸收的機制、API 的吸收特性(速度、程度及機制)評估輔料影響API吸收的風險。

對于BCSⅠ類藥物, NMPA及美國FDA指南要求較為籠統, 僅說明若使用已批準的常釋口服制劑中的輔料且其用量與功能相匹配, 一般不會對BCSⅠ類藥物的吸收有影響。若使用新輔料, 或者大量使用常用輔料(包括可能影響吸收的輔料), 需提供額外的證據。M9明確要求可能影響吸收的輔料應該種類相同且用量相似(用量相似是指單個輔料用量為參比制劑相應輔料用量的±10%以內, 且各輔料的累積差異應在±10%以內),其余輔料允許在種類及用量方面存在差異。上述M9的要求最大程度地降低了仿制藥與參比制劑體內不等效的風險。

對于BCSⅢ類藥物, 由于輔料對此類藥物的影響較大, 各指南均要求仿制藥與參比制劑輔料的種類相同且用量相似。NMPA指南中未對輔料用量相似進行定義。美國FDA 指南包括2種情況: ①允許輔料等級的變化(比如, 微晶纖維素pH102變更為微晶纖維素PH200)。②以包括包衣在內的總重量計算輔料用量百分比, 并要求薄膜包衣用量差異在±2%以內, 未對可能影響吸收的輔料單獨進行要求。M9是以片芯重量為基礎計算各輔料比例。需要強調的是, M9對可能影響吸收的輔料用量(絕對重量)是以參比制劑輔料用量的±10%計算其用量范圍, 但其在處方中的百分比仍以片芯為基礎計算, 詳見表2(輔料用量的改變應不超過表中的目標值)。

M9問答指出, 如果仿制藥與參比制劑的輔料比例滿足上述表1中M9的要求, 但片芯重量存在較大差異, 需要提供更多豁免依據。同時M9問答對于超出以上表格的情況進行了要求, 即需要提供結合機制評價的輔料范圍不同對藥物體內吸收無影響的研究數據。為了便于理解輔料是否影響吸收以及用量的差異, M9專門增加了一個附錄, 以決策樹及示例的形式進行了說明。

對于BCSⅢ類藥物若滿足輔料方面的要求, 美國FDA指南允許輔料的等級存在差異。M9對于上述情況主要基于輔料的功能特性評估對產品性能的影響, 如果輔料的等級不同不影響產品的溶出等特性, 可以允許存在差異。NMPA指南中未對上述情況進行闡述。

2. 4　體外溶出　

各指南對溶出測定條件的規定差異對比見表3。

 由表3可見, 各個指南在轉速、介質體積及種類等方面存在一定的差異。

對于溶出裝置的選擇, NMPA及美國FDA指南均說明如果產品出現堆積效應, 籃法可能優于槳法; 或者考慮調整槳法的轉速(50r·min-1調整至75r·min-1), 但此時可能需要通過比較體外溶出速率和體內吸收數據來論證合理性。M9規定如果仿制藥與參比制劑均在槳法50r·min-1觀察到高變異或者堆積效應, 可改用籃法100r·min-1。即僅有仿制藥出現上述現象不應成為改變測定條件的原因。為解決堆積效應、黏附及漂浮等問題, M9規定也可使用沉降籃, 但需要額外論證合理性。

各個指南均采用相似因子(f2)法對溶出曲線相似性進行比較, BCSⅠ類或BCSⅢ類藥物的判斷標準也一致, 但對于取樣時間點和數據相對標準偏差(RSD)的要求略有不同。NMPA及美國FDA指南均要求取足夠多的時間點(例如:5,10,15,20和30min)繪制溶出曲線, 第一個時間點的RSD不超過20%, 其他時間點的RSD不超過10%。M9對取樣時間點要求更為明確, 要求仿制藥及參比制劑的取樣時間點應一致并且至少為3個時間點, 且任一制劑平均溶出量超過85%的點不能超過1個, 并且應采用預先設定的取樣時間點, 不應該選擇性的采用不同取樣時間點計算f2值, 另外M9還特別明確RSD不超過 20%的早期時間點應不超過10min。

對于測試體外溶出的樣品, M9中說明采用1批次代表擬定商業生產過程的仿制藥與參比制劑進行體外溶出對比。由于需要比較仿制藥的批間差異性, 且參比制劑也可能存在批間差異, 筆者建議對多批次仿制藥與多批次參比制劑進行溶出研究, 以證明生產工藝的重現性和研究樣品的代表性。

2. 5　前藥及復方制劑　

對于前藥, NMPA及美國FDA指南對測定前藥還是其代謝物的滲透性進行了明確, 對于溶出及溶解度, 僅說明前體藥物和藥物的溶出、pH-溶解度數據可能具有相關性。M9明確要求若前藥以前藥形式吸收, 可考慮基于BCS豁免BE, 其他情況不同意豁免, 筆者認為此種情況下應測定前藥的溶解度和體外溶出。

對于復方制劑, 美國FDA指南僅對輔料進行了要求, 對于體外溶出未明確相應的要求,對于均為BCSⅠ類藥物需考慮組分間是否有PK影響。M9并未考慮組分間的PK影響,而是從輔料及體外溶出2個方面對復方制劑分別進行了要求, 見表4。

另外, 美國FDA指南及M9均說明, 如果復方制劑中某種API不屬于BCSⅠ類或BCSⅢ類, 則該制劑不適用于BE豁免。

3.藥學申報資料要求及常見問題

由于溶解性及體外溶出行為是基于BCS分類申請藥物豁免BE的重要依據, 各個指南均對申報資料提出了具體細致的要求。需要提供的主要內容如下:①API的關鍵理化性質,如晶型、pKa、酸堿性等。②溶解性: 分析方法及其驗證、緩沖液組成、測試結果的詳細匯總、pH值-溶解度曲線等。③溶出行為: 檢測分析方法及其驗證、緩沖液組成、仿制藥及參比制劑信息、溶出條件、所有測試結果的詳細信息、溶出曲線相似性比較等。

結合審評實踐, 筆者發現, 申報資料中經常出現的問題有: ①未明確說明申請豁免BE 試驗的依據。②溶解性: 僅提供文獻來源的數據支持高溶解性, 未提供試驗資料或者僅提供簡單的試驗資料匯總表格, 缺少試驗內容的詳細信息, 比如未明確加入API后及測定結束時是否確認介質的pH值、是否進行了平行測定、未證明API在測定過程中的穩定性等。③輔料: 仿制藥與參比制劑輔料存在差異時, 未提供充分的依據說明這些差異對API吸收的影響。④溶出行為: a. 提供的溶出測試數據不全, 未提供每片或每粒仿制藥及參比制劑不同取樣點的溶出數據, 未提供溶出量 RSD等。b. 溶出取樣時間點設計不合理。比如, 如果參比制劑為快速溶出, 而仿制藥為非常快速溶出, 由于設計取樣點過少, 導致無法采用f2法計算溶出曲線相似性。c.計算f2時選擇時間點不合理, 為達到 f2≥50的計算要求, 選擇的某些時間點過早或過晚導致溶出量普遍偏低或偏高, 不符合“盡可能以溶出量等分為原則, 并兼顧整數時間點”的要求。

4.結語

雖然NMPA、美國FDA指南與M9總體內容基本一致, 但由于M9是在各監管機構出臺的指導原則基礎上協調而來, 整體而言, M9對支持各項研究有更為明確的要求, 可操作性更強。隨著M9在我國的正式實施, 將會有更多的基于BCS的BE豁免申請提交。需要強調的是, 雖然M9藥學涉及內容僅為溶解性、輔料及體外溶出等方面, 但實際上對產品的處方工藝開發提出了更高的要求。比如, 如何證明輔料是否影響API的吸收、確定參比制劑輔料用量等。注冊申請人在提出基于BCS分類豁免BE前, 需按照ICH M9進行充分評估與研究,必要時需與監管機構進行溝通交流。

文章作者 | 王功富，湯佳，白玉，許真玉（國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京 100022）

文章來源 | 中國新藥雜志 2022年12月 第31卷23期2355-2360頁