原料藥的起始物料（下文以SM表示）為原料藥的重要結構片斷被引入，同時也是GMP監(jiān)管的起點。

 

起始物料的質(zhì)量間接關乎到原料藥的質(zhì)量。近些年來，原料藥注冊對于起始物料的研究要求，越來越嚴格。

 

本文主要從以下2方面闡述如何開展起始物料的質(zhì)量研究話題：

 

● 申報資料的法規(guī)要求匯總

 

● 質(zhì)量研究的一般要求

 

1、申報資料的法規(guī)要求匯總

 

SM需要遞交的研究內(nèi)容，主要來源于ICH M4Q 3.2.S.2.3物料控制章節(jié)中如下要求：

 

3.2.S.2.3 物料控制（名稱、廠商）

 

Materials used in the manufacture of the drug substance (e.g., raw materials, starting materials, solvents, reagents, catalysts) should be listed identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials should be provided.

 

應列出API生產(chǎn)用物料（如，原材料、SM、溶劑、試劑和催化劑）并說明在工藝中哪一步使用了這些物料。應提供這些物料質(zhì)量及控制的信息。

 

上述M4Q主要為框架式要求，更為詳細的還需看如下一些法規(guī)和指南中3.2.S.2.3的要求:

 

a)CDE《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》2016年80號文

 

3.2.S.2.3 物料控制

 

按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如SM、反應試劑、溶劑、催化劑等）的相關信息，并說明所使用的步驟。示例如下：

提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標準，或提供內(nèi)控標準（包括項目、檢測方法和限度），并提供必要的方法學驗證資料。

 

對于外購的起始原料，為避免對API的質(zhì)量引入不可控因素，需要提供起始原料生產(chǎn)商出具的制備工藝，并根據(jù)相關技術指導原則、技術要求對雜質(zhì)進行全面的分析和控制，明確可能對后續(xù)反應影響的雜質(zhì)或可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)（如，無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)、有機溶劑等），采用適當?shù)模ū匾獣r經(jīng)規(guī)范驗證的）分析方法進行控制，根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的內(nèi)控標準。

 

結合API的制備工藝要求、起始原料生產(chǎn)商提供的制備工藝和控制標準制定起始API的內(nèi)控標準，說明內(nèi)控標準（尤其是雜質(zhì)限度與含量）的制定依據(jù)。

 

b)1EDQM: Content of the dossier for CEP applications for chemical purity and microbiological quality of substances for pharmaceutical use (2024)

 

Control of materials (3.2.S.2.3)：

 

The impurity profile of starting material should be sufficiently understood and described. Any limitation in understanding the impurity profile of a starting material should be explained and justified along with a discussion on the impact on the impurity profile of the final substance. The specifications should reflect the synthetic strategy adopted and should include acceptance criteria for purity and/or assay, as well as impurities (specified, unspecified and total impurities, residual solvents, reagents including daughter-compounds, elemental impurities and mutagenic impurities), as needed.

 

Acceptance criteria should be justified by information on fate and purge of impurities, supported by data as needed.

 

應充分了解和描述SM的雜質(zhì)譜。對于起始材料雜質(zhì)譜的任何限度，都應進行解釋和論證，并討論對最終物質(zhì)雜質(zhì)譜的影響。質(zhì)量標準應反映所采用的合成策略，并應包括純度和/或含量的可接受標準，以及所需的雜質(zhì)（特定的、非特定的和總雜質(zhì)、殘留溶劑、包括子成分在內(nèi)的試劑、元素雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)）。

 

可接受標準應基于雜質(zhì)的去向和清除信息，并根據(jù)需要提供數(shù)據(jù)支持。

 

c)2EMA（Guideline on the chemistry of active substances：EMA/321776/2024）

 

Control of materials (3.2.S.2.3)：

 

Active Substance (AS) Starting Material(s)

 

Complete specifications should be provided, including limits for impurities. The possibility that any kind of impurity, for example isomeric impurities or mutagenic impurities (including those from the ‘cohort of concern’, Ref 10), present in a starting material may be carried through the synthetic process unchanged or as derivatives should be discussed. Such impurities should, if relevant, be controlled in the starting material by appropriate acceptance criteria with suitably validated methods. Acceptance criteria should be established by the applicant based on evaluation of the fate of impurities present in the starting material, when subjected to the normal processing conditions.

 

Risk of formation and carry-over of nitrosamines during the starting materials synthesis should be evaluated (e.g., use of nitrosating agents, secondary or tertiary amines, etc.) (Ref 11). If a risk is identified, adequate control strategies (in the specification of the starting material or further downstream in the active substance process) should be established.

 

應提供完整的質(zhì)量標準，包括雜質(zhì)限度。SM中存在的任何種類的雜質(zhì)，例如異構雜質(zhì)或誘變雜質(zhì)，可能在合成過程中保持不變或作為衍生物進行討論。如果相關，應通過適當?shù)目山邮軜藴屎瓦m當驗證方法控制SM中的此類雜質(zhì)。

 

可接受標準應由申請人根據(jù)對SM中雜質(zhì)在正常生產(chǎn)下的去向來確定。

 

應評估SM合成過程中亞硝胺形成和殘留的風險。如果發(fā)現(xiàn)風險，應制定適當?shù)目刂撇呗裕ㄔ赟M質(zhì)量標準中或活性物質(zhì)工藝的下游）。

 

綜上所述，總結下在申報資料里需要遞交哪些內(nèi)容涉及到質(zhì)量研究和控制策略:

 

1.SM的質(zhì)量標準

 

2.SM的質(zhì)量標準的制定依據(jù)

 

3.SM的分析方法以及驗證

 

2、質(zhì)量研究的一般要求

 

SM涉及的質(zhì)量研究內(nèi)容，其實是一個原料藥質(zhì)量研究的簡化版。下文將結合常見的一些發(fā)補要求，對于上述需要遞交的內(nèi)容，展開闡述:

 

1、SM的質(zhì)量標準

 

API的質(zhì)量標準和可接受的限度，可以參考各國的主流藥典（EP，USP，JP，BP），同時按照ICH Q3A (針對特定和非特定), Q3C（殘留溶劑）,Q3D（元素雜質(zhì)）, M7（致突變雜質(zhì)），EMA&FDA（相關亞硝胺指南）展開質(zhì)量研究。

 

通常設置的項目有性狀，鑒別，有關物質(zhì)，異構體，致突變雜質(zhì)，殘留溶劑，熾灼殘渣，水分/干燥失重，含量.

 

那么SM呢？

 

可參考API，酌情刪減，設置為如下幾個質(zhì)量標準控制的項目

 

通常設置的項目有性狀，無機雜質(zhì)鹽類，鑒別，有關物質(zhì)，異構體，致突變雜質(zhì)，水分/干燥失重，含量

 

 

2、SM質(zhì)量標準的制定依據(jù)

 

這里為質(zhì)量研究的重點內(nèi)容，哪些項目經(jīng)過質(zhì)量研究后，需要納入質(zhì)量標準；哪些項目是僅做質(zhì)量研究，不需要納入質(zhì)量標準。

 

主要從以下幾個方面，闡述：

 

● 性狀以及理化項目

● 有機雜質(zhì)

● 致突變雜質(zhì)

● 殘留溶劑

● 無機雜質(zhì)

● 元素雜質(zhì)

 

2.1 性狀以及理化項目

 

性狀（如外觀、顏色、物理狀態(tài)）、理化項目（熔沸點、比旋度、pH等）。

 

一般可以參考供應商的標準以及多批次的實際情況制定內(nèi)控標準。

 

2.2 有機雜質(zhì)

 

2.2.1 SM中雜質(zhì)的來源

 

可以同樣參考API的雜質(zhì)研究思路。

 

通常需要根據(jù)供應商提供該物料的簡要的合成工藝（包含溶劑，試劑，催化劑），物料COA，再結合文獻和反應機理，對可能存在的雜質(zhì)進行了理論分析，建立SM的雜質(zhì)譜。再根據(jù)檢測，確認實際存在的雜質(zhì)，排除不存在的雜質(zhì)。

 

可能存在的有機雜質(zhì)來源一般有如下圖，可能包含未反應的物料，副產(chǎn)物，衍生雜質(zhì)。

 

重點關注：同系物，異構體，異位取代，脫鹵素雜質(zhì)，同時關注警示結構雜質(zhì)。哪怕審評機構會在發(fā)補階段，還會要求補充一些雜質(zhì)（對比同品種后）。

 

2.2.2 SM中雜質(zhì)的限度

 

SM中的一般有機雜質(zhì)主要分為：特定雜質(zhì)，非特定雜質(zhì)。

 

API中非特定限度一般參考ICH Q3A的鑒定限來制定，特定雜質(zhì)按照界定限和毒理數(shù)據(jù)制定，如下圖。

對于SM中雜質(zhì)限度制定問題，通常有如下常見發(fā)補要求：

 

常見發(fā)補有：

 

（1）將含量較高的未知雜質(zhì)作為特定雜質(zhì)控制，收嚴其他單雜限度。

 

（2）根據(jù)多批次雜質(zhì)實測值收嚴雜質(zhì)的限度。

 

對于上述發(fā)補，主要：

 

● 因申請人參考供應商單雜限度，制定了SM內(nèi)控的單雜水平。

 

而往往供應商的單雜限度較高（如1.0%或0.5%以上），需要提供含量較高雜質(zhì)的去向。

 

可按照對應的API的界定限來制定非特定雜質(zhì)限度。

 

● 因申請人參考供應商的特定雜質(zhì)（或者單雜）限度，制定了SM內(nèi)控的特定雜質(zhì)（或者單雜）限度。

 

雖然在制定特定雜質(zhì)限度時，可參考供應商標準中的特定雜質(zhì)水平制定內(nèi)控標準。

雖然可反映供應商工藝控制該雜質(zhì)的一般水平，但供應商實際檢測結果往往是遠小于其制定的限度。

 

那么如果按照供應商的限度來制定SM的內(nèi)控限度，即使最后生產(chǎn)出合格的API，也只能表明含雜質(zhì)（實際水平）的SM，能生產(chǎn)出到合格的API。不能表明當SM含有供應商質(zhì)量標準中水平（可接受標準的寬的水平），也還可以生產(chǎn)出合格的API。

 

舉例：供應商單雜質(zhì)標準為（1.0%或0.5%），實際多批次檢測結果均為：約0.1%。

 

用該實際水平（約0.1%）的SM生產(chǎn)出合格的API，只能該水平滿足需求。

 

不能說明含有（1.0%或0.5%）水平，也同樣可以生產(chǎn)合格的API。

 

● 不想根據(jù)實測結果收緊限度怎么辦?

 

如果根據(jù)實測結果收緊限度，那么勢必會對后期增加SM供應商有一定限制。

為了后續(xù)新增供應商以及供應鏈考量，往往需要加標試驗來證明較高限度的合理性。

 

供應商單雜的限度，是一個重要的參考點。假設供應商標準單雜為X，通常可以通過雜質(zhì)加標1.2X-2.0X（主要基于放大生產(chǎn)的雜質(zhì)清除效果差一些和檢測誤差）試驗獲得工藝清除因子，SM中的雜質(zhì)在API的限度（若不需要報告），倒推SM中該雜質(zhì)限度.

 

舉例：供應商單雜限度為X（如0.5%）。SM中某一個特定雜質(zhì)Y（實測: 0.3%），按2X加標. 后續(xù)中間體1中，雜質(zhì)Y殘留水平為0.06%，即清除因子1.0%/0.06%=16.7. 若滿足后續(xù)不在控制，Y的限度在SM里可制定為0.05%*16.7*80%=0.66%（80%安全系數(shù)）

 

2.2.3 SM中雜質(zhì)的去向

 

SM中雜質(zhì)的質(zhì)量研究的另外一個重點即去向。

 

結合最終API最大日劑量來按照ICH Q3A報告限。盡可能的早閉環(huán)，避免滾雪球，越滾越大。

 

通常要求SM中雜質(zhì)不能影響雜質(zhì)譜即不能高于鑒定限（持續(xù)存在的雜質(zhì)除外），否則延伸到SM的另外申報要求即認為SM的選擇不合適。

 

☆ SM中實際低于鑒定限（0.10%或0.05%）的雜質(zhì)，無需過多關注，避免過度研究。

 

☆ SM中含量較大雜質(zhì)諸如高于鑒定限（0.10%或0.05%）以上的雜質(zhì)，需要了解其在后續(xù)傳遞攜帶情況。

 

在后續(xù)中間體/API中雜質(zhì)水平低于報告限即為去向的終點。

 

當雜質(zhì)在API中的殘留水平低于報告限，即使API的分析方法無法檢測到（檢出），也不需關注，不需要新增檢測方法（增加額外的檢測）

 

2.3 致突變雜質(zhì)

 

首先通過文獻，M7附錄，CPDB & Lhasa Carcinogenicity等毒理數(shù)據(jù)庫，來查找TD50值.看是否有可用的數(shù)據(jù)。

 

● 若有，根據(jù)API的每日最大劑量來計算出該雜質(zhì)在API的限度。

 

● 若無，可需要通過QSAR軟件評估確定最終分類，需要根據(jù)給藥時長和API的每日最大劑量按照TTC計算該雜質(zhì)在API的限度。

 

因致突變的限度往往都比較低，對儀器和方法的靈敏度有一定的要求，一般很少在SM中按照低靈敏度的方法檢測。

 

SM到最終的API，還有較長的步驟，通常后續(xù)工藝有一定的清除效果。往往會根據(jù)清除因子（或清除率）來制定SM中的致突變雜質(zhì)的控制限度，即控制方法3 和4。

分類	擬定的控制策略
1&2&3	根據(jù)給藥時長和API的每日最大劑量，按照對應的TD50或TTC 計算限度。 a) 在SM中按照該限度訂入質(zhì)量標準. b) 按照多梯度的限度，進行加標做清除試驗，在API中低于30%TTC的限度或，在SM中按照加標限度，訂入質(zhì)量標準. c) 按照10%TTC的限度或者多梯度的限度，進行加標做清除試驗.或按照理論清除因子，來確認API中該雜質(zhì)殘留水平. 若三批實測檢測結果低于限度 10% 或理論清除1%TTC以下。均可不訂入質(zhì)量標準。
4&5	按照一般雜質(zhì)控制

 

亞硝胺雜質(zhì)的研究，在SM中一般同致突變雜質(zhì)類似。

 

其控制策略也是類似，此處不做過多闡述..

 

一般雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)的來源，去向，控制策略，如下圖，可供參考：

方法	雜質(zhì)名稱	來源	多批次SM中雜質(zhì)	控制策略
方法1 (有關物質(zhì))	SM-Imp1	未反應的物料。 不參與后續(xù)反應	≤ IT (0.05%或0.10%）	按照非特定雜質(zhì)控制，限度不得過0.10%
	SM-Imp2	未反應的物料。 不參與后續(xù)反應	≥ IT (0.05%或0.10%）	多批次SM中雜質(zhì)SM-Imp2約為：0.1%~0.2%. 驗證3批中間體1中SM-Imp2均未檢出（<RT）。 在SM中設定限度為0.2%，按照特定雜質(zhì)控制.
	SM-Imp3	未反應的物料。 不參與后續(xù)反應	≥ IT (0.05%或0.10%）	多批次SM中雜質(zhì)SM-Imp3約為：0.1%~0.2% 驗證3批中間體1中SM-Imp3未檢出（LOD: <RT）。 進行0.5%的加雜試驗, 中間體1中SM-Imp3未檢出， 在SM中設定限度為0.5%，按照特定雜質(zhì)控制.
	SM-Imp4	工藝雜質(zhì)。 參與后續(xù)反應， 轉化成INT1- Imp4.	≥ IT (0.05%或0.10%）	多批次SM中雜質(zhì)SM-Imp4約為：0.1%~0.2%. 驗證3批中間體1中SM-Imp4和INT1-Imp4均未檢出（LOD: <RT）。 進行了0.5%的加雜試驗。中間體1中SM-Imp4和INT1-Imp4均未檢出（LOD: <RT）， 在SM中設定限度為0.5%，按照特定雜質(zhì)控制.
方法2 (致突變雜質(zhì))	SM-Imp5	未反應的物料。 參與后續(xù)反應	≥ IT (0.05%或0.10%）	其具有警示結構，API中可接受水平為：150ppm 多批次SM中雜質(zhì)SM-Imp4約為：0.1%~0.2%. 驗證3批，中間體1中SM-Imp4和INT1-Imp4均未檢出（LOD=1ppm,LOQ=3ppm）。 進行了0.5%的加標試驗。中間體1中SM-Imp4和INT1-Imp4均未檢出，按照ICH M7 option3， 在SM中設定限度為0.5%，后續(xù)不做進一步控制
方法3 (致突變雜質(zhì))	SM-Imp6	未反應的物料。 不參與后續(xù)反應	≥ IT (0.05%或0.10%）	其具有警示結構，API中可接受水平為：150ppm 多批次SM中雜質(zhì)SM-Imp4約為：0.1%~0.2%. 驗證3批，API中SM-Imp4均未檢出（LOD=1ppm,LOQ=3ppm）。 進行了0.5%的加標試驗。中間體1中SM-Imp4和INT1-Imp4均未檢出，按照ICH M7 option3， 在SM中設定限度為0.5%，按照該限度開發(fā)高限度的方法檢測。 API不做進一步控制.
方法4 （僅質(zhì)量研究）	SM-Imp7	機理推斷的潛在的雜質(zhì)	≤ IT (0.05%或0.10%）	不足進行一步控制，僅做質(zhì)量研究考察.

 

2.4 殘留溶劑

 

從SM開始至最后的API，可能會使用其他的溶劑，后續(xù)的工藝各種后處理步驟，且API會結合溶劑使用（引入）的步驟和殘留水平來進行殘留溶劑的控制，一般SM中不予重點關注，即使SM有1類溶劑的使用。

 

2.5 無機雜質(zhì)

 

根據(jù)SM合成工藝，如果使用了無機鹽類，采用熾灼殘渣進行控制；還需要結合API工藝的清除情況，諸如后續(xù)會有大量的水洗等操作，無機雜質(zhì)的限度可以制定更高。

 

2.6 元素雜質(zhì)

 

SM到API可能還會引入其他元素雜質(zhì)，那么對于元素雜質(zhì)的研究，通常會在最終的API研究。

 

對于SM中使用特殊元素，一般無需在SM中進行研究，往往會在最終API中根據(jù)ICH Q3D進行該元素雜質(zhì)研究。

 

3、起始物料的分析方法以及驗證

 

對于SM中的分析方法，需要結合雜質(zhì)的限度，開發(fā)適用的方法。

對于方法的驗證，通常會對于需要追蹤去向的雜質(zhì)，因需要知道雜質(zhì)去向。

需要定量驗證，而對于表觀水平較低（僅推測，實際未檢出）雜質(zhì)，可限度驗證即可。

 

參考文獻：

 

1.Content of the dossier for CEP applications for chemical purity and microbiological quality of substances for pharmaceutical use：2024），

 

2.Guideline on the chemistry of active substances：EMA/321776/2024）