隨著監管體系的日益完善，制藥行業，特別是注射劑生產工藝過程中，對于直接接觸藥物的過濾器，需要對過濾器與藥物之間開展相關的工藝驗證( 如細菌截留測試等) 。但由于某些驗證研究測試的特殊要求，往往需要委托過濾器的供應商完成特定工藝條件下的過濾器工藝驗證。進入到 A/B 級潔凈區內的消毒劑，在適當條件下，為了獲得無菌的消毒劑，同樣需要除菌級過濾器進行過濾。對于過濾消毒劑的過濾器的驗證盡管不需等同制劑的驗證的嚴格度，但依然需要基于特定的使用情況，采用合適的方法，評估兩者之間的適用性。

 

引言

在無菌制劑生產全流程中為了能夠有效防控微生物的污染，關鍵的生產工藝環節應在受控環境中進行，受控區域內需要消毒劑的合理使用。根據各國 GMP 或相關法規的要求，可知對于潔凈級別比較高的區域，如 A/B 級區所使用的消毒劑需要滿足無菌的要求，有些企業基于 CCS 的評估確定，C 級和 D 級的消毒劑需要進行除菌過濾［1－3］。

 

從污染控制策略以及監管的角度出發，為了滿足消毒劑無菌的要求，通常有兩種方式:

 

方式一: 選擇市售成品無菌消毒劑。該情況下，藥企在對供應商資質進行適當確認的前提下，可以接受產品的分析報告或者合格證上的結果進行放行［2］。在日常管理中可以基于 CCS 評估結果，判定是否增加定期的無菌檢測。

 

方式二: 選擇非無菌消毒液或內部配制后，使用除菌級過濾器對其進行過濾除菌。如果使用過濾方法除菌，應評估消毒劑與所選擇濾器材質之間的適用性。濾器使用后需進行完整性測試［4］。

 

通過具體案例需求、實際應用以及風險考慮等，針對上述方式，對如何“評估消毒劑與所選擇濾器之間的適用性”展開思考。

 

為了更清晰描述，如下將以具體案例的形式展開，并不代表所有實際應用中的情況。背景: 某藥企進入到 A/B 區需要使用無菌 75% 乙醇，決定將購買來非無菌高濃度乙醇，經過適當稀釋后，并采用適當的過濾器過濾除菌的方式獲取。

 

1、供應商的資質確認

對于無菌消毒劑的獲取，不論是哪種方式，對于供應商資質的確認均是必要的，它是后續活動的前提條件。

 

過程中使用的過濾器以及非無菌高濃度乙醇等屬于藥企質量風險管理的物料管理模塊，需對供應商進行全面的評估［5］。

 

2、過濾器的選型

應根據實際應用目的選擇過濾器，該案例對于濾后溶液的無菌性有要求，則必須選擇除菌級別過濾器，例如孔徑為 0. 2μm 的除菌級過濾器。

 

值得一提的是，對于除菌級過濾器的確認，并非以孔徑定義，而是使用細菌截留測試進行判定，用含有至少達到 1×107 cfu/cm2 過濾面積濃度的缺陷短波單胞菌的流體進行挑戰時，依然可以產生無菌濾出液的過濾器［6－7］。

 

在過濾器的選型時應考慮消毒劑與濾器的兼容性，可以用供應商提供的濾器化學兼容性數據進行評估，選擇過濾器文件中與消毒劑有相似理化性質的物質，如 pH 值、極性或離子強度等，從而評估消毒劑對該濾器無不良影響，選擇出與所過濾該消毒劑的兼容的過濾器材質。

 

選擇過濾器時還需要關注使用中的參數要求，例如過濾溫度、最長過濾時間、滅菌條件等工藝參數，并確認這些參數是否在可承受范圍內［4］。

 

需要綜合多種因素，選擇出適合的除菌級過濾器。

 

3、實際使用參數

為了更清晰描述，如下將以案例的形式提出明確的需求同時進行思考，并不代表所用實際應用中的情況，見表 1。 

表 1

對于過濾器使用前及使用后的處理，應結合濾器供應商的建議及實際使用情況進行規定，在規定的沖洗溫度、壓力/流速、沖洗時間條件下進行處理、相關的清潔、儲存方式以及過濾后消毒劑的生物負載結果等信息，均應該做記錄體現。

 

如果濾器重復使用，后處理的方法要進行清潔驗證。如果處理過程使用了堿液，在濾器驗證過程中應進行考慮。

 

4、風險評估

證明消毒劑與所選過濾器之間適用，即證明兩者之間是否會產生不良反應。例如對于過濾器而言，需要關注所過濾的消毒劑是否對于其產生結構性的影響甚至破壞，從而降低其過濾效果; 對于消毒劑而言，需要關注過濾后是否達到無菌性的預期效果。

風險評估應走在驗證研究前面［8］，因此，為了探究實際使用過程中的適用性，需要基于風險，具體識別關鍵影響因素。接下來對于過濾中可能的風險點進行展開。

 

4.1除菌效果評估

 

4. 1. 1 過濾器的角度

對于所使用過濾器的選擇時，需要考慮其過濾效果，因此，需要選擇除菌級過濾器。該型號的過濾器在產品上市之前均基于標準的法規要求，對其除菌效果進行了確認并形成了相關文件。

細菌截留測試屬于破壞性測試，不能在生產過程中作為確認過濾器完好的方法。因此，過濾器制造商根據細菌挑戰的結果給每種型號的過濾器特定的完整性限值標準。即將完整性值與細菌截留測試的結果進行了一定關聯［9］。

因此，在前期供應商資質確認時，藥企需要對于所購除菌級過濾器的文件進行確認。關注廠家提供的除菌級過濾器的細菌截留的能力、完整性測試的限值等相關文件。

4. 1. 2 配制用水的角度

從消毒劑配制用水的角度考慮，對于 A/B 級潔凈區內消毒劑稀釋配制的用水，對其有水質要求，應當符合注射用水的質量標準［1］。同時相應水點的管理也需要進行評估。

4. 1. 3 消毒劑的角度

消毒劑用于殺滅傳播媒介上的微生物使其達到消毒或滅菌要求的制劑［10］。對于消毒劑而言，其生產商在產品上市前，基于合適驗證方法，對其殺菌性進行測試研究，且對其真實性負責［11］。

對于藥企還需結合特定環境狀態( 如環境菌 種、使用載體) 、消毒劑的使用方式等進行消毒劑效力驗證。

對于消毒劑使用效期的驗證，除從消毒劑的效力角度，也包含對于其微生物污染狀態的考察，進入 A/B 級的消毒劑需要保持在有效期內的無菌性。

4. 1. 4 環境監測的角度

無菌制劑生產應在受控環境中進行，同時需定期對環境進行清潔、消毒和檢測。環境監測是確認環境控制狀態的關鍵工具，也是判斷清潔、消毒效果的基礎。當環境潔凈度不能滿足要求時，如微生物污染顯著變化，可能反應清潔消毒措施的失效或者外部環境新增的挑戰等，因此，需考慮調整清潔消毒方案［12］。

污染控制策略( CCS) 也將生產中微生物相關污染的識別、評估和控制提升到了一個系統性的新高度。因此，企業內部定制一個科學可靠的、設計精良的驗證方法，以及日常生產中有科學的監測系統，也更代表了其對潔凈生產環境的有效控制能力，以及對于環境的檢測和預判。

4. 1. 5 監測手段

藥企可以基于風險的評估，對于過濾后消毒劑的無菌性進行周期性的檢測，以判定是否達到了使用要求等。無菌檢查方法應經過方法學驗證。每季度對于過濾后 A/B 級的消毒劑取樣進行無菌檢測( 無菌性的結果也是對消毒劑與過濾器的化學兼容性的一項反應) 。

基于合適的除菌級過濾器的選擇、消毒劑的作用、配制過程中用水要求等，使得配制后消毒劑內含有的微生物負載比較低。那么使用滅菌后除菌級過濾器，對于配制后消毒劑內潛在微生物的去除，能夠起到保障作用( 前提，使用后的完整性測試結果需要通過) 。

除菌效果的評估，對應過濾器驗證中的細菌截留測試的情況，基于上述的分析，在消毒劑除菌過濾過程中，其風險低。同時加上體系化的環境控制策略以及合適的檢測手段，對于消毒劑使用的過濾器無需特定要求做兩者之間的細菌截留測試。

 

4.2化學兼容性風險

 

評估消毒劑與所選濾器材質之間的適用性。更多的是關注消毒劑與過濾器的化學兼容性。從圖 1 可知，一個完整的過濾器的構成除了包含核心膜材、還包括支撐層、內外骨架以及 O－型圈等?；瘜W兼容性試驗應涵蓋整個過濾裝置，不只是濾膜［4］。換言之，需要對于消毒劑與所選過濾器 (整個裝置) 之間是否兼容進行評估證明。

圖 1 摘自 PDA 26#技術報告 液體除菌過濾［9］

化學兼容性是評估消毒劑與所用過濾器是否適用的重要思考維度。需要對實際使用條件下( 在特定的參數條件下，接觸了特定的時間) 的消毒劑與過濾器進行適當的驗證，每次使用后的過濾器符合該要求。因每次過濾操作執行結束后，此時的過濾器與消毒劑，均經過了前處理條件、消毒劑種類的影響、過濾參數影響或者適當的儲存條件的影響等因素條件; 將對于目視檢查、完整性測試以及過濾后消毒劑監測的角度進行展開，評估兩者之間的兼容性:

4. 2. 1 目視檢查

目視檢查是一種非常直觀且明顯能夠判定過濾液與過濾器是否兼容的指標。因此，可以通過對每次使用后的過濾器進行目視檢查，觀察整個過濾器是否有外觀上的明顯變化。

如 O 型圈的變化、過濾器是否有開裂、溶脹、變形等;

4. 2. 2 完整性測試

在過濾后進行完整性檢測是重要的，可以發現可能在過濾過程中發生的任何過濾器泄漏或穿孔。完整性測試對于泄露的風險以及消毒劑與過濾器之間的化學兼容性的情況起到了重要的提示作用。

在該案例中，可以對于每次使用后的過濾器，基于過濾器供應商提供的完整性測試方法( 泡點法或擴散流等) 以及限制標準進行測試。完整性測試是一種非破壞性的方法，是可以從微觀上證明整個過濾器結構的完好的重要指標。

過濾后對于過濾器的完整性測試的結果，能夠識別到過濾過程中任何過濾器的泄露或穿孔［6］。即此測試手段能夠表明在使用過程中，過濾器是否損壞。因此，其對除菌級過濾器的化學兼容性進行判斷是適當且重要的［12］。

4. 2. 3 監測手段

如果兩者存在不適用或者兼容性問題，可能會導致過濾器諸如纖維脫落或者是濾膜的微觀結構破壞等問題，從而對于過濾后消毒劑的狀態產生影響。

因此，可以通過對于過濾后消毒劑的合適檢測來識別相關的風險，例如澄明度、無菌檢測等。

基于上述信息，目視檢查合格下的過濾器，如果完整性測試能夠通過，且過濾后的消毒劑能夠滿足相關指標要求就能判定兩者之間化學兼容性的通過。

 

4.3提取浸出風險

 

提取物研究整體原則需要基于實際情況進行，合理且適度，不應過度研究［13］。從消毒劑的使用場景分析消毒劑需要作用于物體表面，在潔凈區內通常如操作臺面或者是其他操作區域表面的消毒處理，并不會和終產品有直接接觸。對應藥物產品過濾器驗證中的提取物浸出測試( E＆L) 不需要進一步研究。

但在實際情況中需要考慮消毒劑的揮發對產品質量的影響，必要時消毒后與生產時間間隔應以及消毒劑的殘留等進行評估。

 

4.4吸附性風險

 

如果配制后的消毒劑采用除菌過濾器進行過濾，可能對消毒劑有效成份產生吸附作用，即會影響消毒劑的濃度，進而影響消毒效力［14］。所以消毒劑的除菌過濾過程應作為消毒效力驗證的最差條件進行考慮。消毒效力驗證使用的消毒劑應是除菌過濾的或無菌的，不應有外來微生物干擾效力驗證結果。

 

5、驗證內容

基于前文的分析，在制定企業內對消毒劑過濾器的控制及管理具體要求時，需要進行風險評估，對過程中失效因素進行識別，通過失效的嚴重性、可能性及可檢測性進行評估，以確定最終的驗證輸出或者檢測手段［15］。

 

對于藥企制備的消毒劑溶液，需要對其質量負責，即需要證明相關消毒劑溶液可以達到污染控制的要求。

 

A/B 級環境所用的無菌消毒劑需要滿足的制備要求: 那么過濾器前后處理、完整性測試，濾前微生物限度檢測、濾后的無菌檢測、設備的滅菌以及有效期的驗證等。另外對于需要加水對消毒劑進行稀釋的，水質要求及相應水點的管理也需要評估。

 

如果配制的非無菌產品，則需要進行生物負載測試、有效期驗證等。

 

綜上所述，客戶在對于實際消毒劑使用過程中，可以通過對于過濾器的目檢的狀態、完整性數值、過濾后消毒劑的狀態等進行綜合評估兩者適用性，并形成特定的內部評估文件。

 

6、結論

從污染控制策略( CCS) 的整體視角，不可否認清潔和消毒是其中是一個非常重要的環節，企業對于需要除菌過濾的消毒液與過濾器之間需要對于兩者之前的適用性進行考察。

 

參考文獻

 

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［15］ 戴福文《基于 FMEA 的檢測實驗室風險評估與對應》 ［J］． 中國檢驗檢測，2020( 01) ．

 

本文作者王紅1 李鵬1 閆博2 王剛2，1. 上海格氏流體設備科技有限公司; 2. 長春金賽藥業有限責任公司，來源于中國檢驗檢測雜志，僅供交流學習。