摘要：在商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)，從溶劑安全管理、環(huán)保危廢處理和生產(chǎn)成本控制的角度綜合考慮，對(duì)原料藥生產(chǎn)中使用的溶劑進(jìn)行回收處理后循環(huán)使用已成為企業(yè)不可避免的操作。基于中國GMP、ICHQ7、EMA、FDA 等法規(guī)要求，溶劑回收操作需經(jīng)官方批準(zhǔn)，回收溶劑的質(zhì)量應(yīng)滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)且得到有效監(jiān)控。本文從如何開展回收溶劑質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、回收溶劑工藝驗(yàn)證、套用次數(shù)研究等方面進(jìn)行剖析，以評(píng)估回收溶劑使用可能帶來的潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，為業(yè)界回收溶劑合規(guī)化使用提供參考。

引言

有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶劑或后處理純化溶劑被廣泛用于化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝中，在滿足法規(guī)要求下開展溶劑回收再利用是藥品生產(chǎn)企業(yè)處理好安全、環(huán)保、成本管理的關(guān)鍵所在，總結(jié)中國GMP[1]、ICH Q7[2]、EMA[3]、FDA[4] 等法規(guī)對(duì)于溶劑回收的要求，關(guān)鍵點(diǎn)如下：其一，“回收過程必須受到控制和監(jiān)測(cè)”；其二“回收溶劑應(yīng)符合適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)”；其三，“應(yīng)全面記錄回收溶劑、母液和其他回收物料的使用情況”。各國法規(guī)對(duì)回收溶劑的使用提出了基本要求，但基于回收溶劑的特殊性和復(fù)雜性，在實(shí)際溶劑回收使用過程中，業(yè)界仍存在許多困惑，目前該部分有效討論較少。本文結(jié)合官方監(jiān)管和指南要求，從回收溶劑質(zhì)量研究、標(biāo)準(zhǔn)制訂、工藝驗(yàn)證、套用次數(shù)研究、回收溶劑管理等方面進(jìn)行分析，希望為原料藥企業(yè)溶劑回收的規(guī)范使用提供參考。

1、 回收溶劑質(zhì)量研究

1.1 回收溶劑揮發(fā)性雜質(zhì)研究

回收溶劑揮發(fā)性雜質(zhì)是指沸點(diǎn)相對(duì)較低的有機(jī)溶劑，包括工藝直接引入的有機(jī)溶劑、副產(chǎn)物或降解雜質(zhì)，如工藝中同時(shí)使用了乙醇和冰醋酸，可能會(huì)產(chǎn)生乙酸乙酯，或酯類水解產(chǎn)生醇和酸，上述揮發(fā)性雜質(zhì)在回收工藝中與主成分存在共沸的可能性，最終殘留在回收溶劑中。如某產(chǎn)品二氯甲烷作為合成的反應(yīng)溶劑，合成前使用了溶劑有甲苯、冰乙酸、乙醇，則需要對(duì)回收二氯甲烷中潛在的揮發(fā)性雜質(zhì)甲苯、冰乙酸、乙醇、苯（甲苯引入）、乙酸乙酯（副產(chǎn)物）進(jìn)行研究。

1.2 回收溶劑非揮發(fā)性雜質(zhì)研究

非揮發(fā)性雜質(zhì)是指工藝中產(chǎn)生的與化合物母核結(jié)構(gòu)相關(guān)的高沸點(diǎn)有機(jī)物，如原料、中間體、副產(chǎn)物等。對(duì)于精餾回收工藝，非揮發(fā)性雜質(zhì)由于沸點(diǎn)較高，通過精餾塔分離后留在塔底，最終作為廢棄物處理，而通過蒸餾、萃取或直接母液套用等方法回收的溶劑，可能含有一定量非揮發(fā)性雜質(zhì)，這些雜質(zhì)會(huì)隨著回收溶劑傳遞到成品中，進(jìn)而影響成品質(zhì)量，故需要開展非揮發(fā)性雜質(zhì)研究，隨回收溶劑使用次數(shù)的增加，非揮發(fā)性雜質(zhì)可能會(huì)進(jìn)一步富集，由此需要進(jìn)一步開展套用次數(shù)的研究，明確套用次數(shù)的上限，下文將介紹溶劑套用次數(shù)的研究方法。

回收溶劑開展非揮發(fā)性雜質(zhì)研究，首先要確保所取樣品的代表性，避免檢測(cè)結(jié)果的“假陰性”，同時(shí)應(yīng)考慮最差條件，依照工藝投料配比，假設(shè)以使用最多量的溶劑情況下，生產(chǎn)最少量的產(chǎn)品，即溶劑中的雜質(zhì)盡可能最大程度傳遞到產(chǎn)品中。另外，回收溶劑成分相對(duì)復(fù)雜，溶劑直接進(jìn)樣檢測(cè)，往往會(huì)出現(xiàn)揮發(fā)性雜質(zhì)對(duì)檢測(cè)的干擾，造成檢測(cè)結(jié)果的“假陽性”，故一般情況下，需對(duì)樣品進(jìn)行揮干處理，然后取揮干后殘?jiān)凑沼嘘P(guān)物質(zhì)供試液的方法配制和檢測(cè)，當(dāng)色譜圖中未出現(xiàn)除溶劑外的色譜峰，證明不存在非揮發(fā)性雜質(zhì)。

1.3 回收溶劑特殊質(zhì)量研究

根據(jù)ICH Q3D 指南，需要對(duì)API 中元素雜質(zhì)可能的引入途徑及風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別，回收溶劑所使用的設(shè)備以及某些反應(yīng)，如：付- 克反應(yīng)、鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)等類型的反應(yīng)[5] 均會(huì)有金屬離子的直接引入，溶劑回收需要考慮金屬元素的富集及傳遞，應(yīng)開展研究，必要時(shí)定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

在ICH M7 指南中明確提出，亞硝胺類化合物具有較高致癌性，因此該類化合物應(yīng)在藥品中嚴(yán)格進(jìn)行控制，F(xiàn)DA 簽發(fā)的警告信中指出某公司對(duì)回收溶劑的監(jiān)控程序不足，企業(yè)的溶劑回收沒有完整的雜質(zhì)譜，F(xiàn)DA 指出，“回收溶劑色譜圖中觀察到的未知峰可能代表非預(yù)期雜質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行徹底評(píng)估，并在必要時(shí)進(jìn)行調(diào)查”，F(xiàn)DA 在沙坦類降壓藥含有潛在致癌物事件之后審查了幾乎所有制藥商，警告信呼應(yīng)了其在《人用藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制》指南中提到的有關(guān)可能引入亞硝胺雜質(zhì)的情況。

歐洲藥品管理局（EMA）更新了“對(duì)上市許可持有人（MAH）關(guān)于亞硝胺信息”的問答指南，列出了藥品中亞硝胺污染的潛在來源，以幫助企業(yè)遵守EMA 對(duì)于企業(yè)在亞硝胺污染方面的審查和評(píng)估要求，在API 生產(chǎn)過程中使用受污染的原料（如溶劑、試劑和催化劑），使用回收物料（如溶劑、試劑和催化劑），包括外包給第三方的回收，這些都需要納入風(fēng)險(xiǎn)管理中。

1.4 回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂

回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包括性狀、鑒別、檢查，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基于工藝性能及產(chǎn)品質(zhì)量控制要求制訂，當(dāng)回收溶劑的純度與新鮮溶劑差距明顯時(shí)，需考察主成分之外的其他組份及其含量：①工藝中可能引入的雜質(zhì)；②對(duì)工藝運(yùn)行有效性會(huì)產(chǎn)生不良影響的雜質(zhì)，制訂針對(duì)性的雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)評(píng)估回收溶劑在工序中的降解或發(fā)生其他副反應(yīng)的可能，必要時(shí)將其定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。回收溶劑雜質(zhì)限度的制定應(yīng)該結(jié)合多批次數(shù)據(jù)，參考ICHQ6A 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂原則，基于Mean+3SD 制定雜質(zhì)的上限，當(dāng)需要制定一個(gè)更高的雜質(zhì)限度時(shí)，可以考慮雜質(zhì)加標(biāo)的方式開展試驗(yàn)，證明工藝對(duì)雜質(zhì)的去除能力。

2、 回收溶劑套用次數(shù)研究

2.1 套用次數(shù)定義

套用次數(shù)即為待回收溶劑經(jīng)回收處理后用于原料藥生產(chǎn)工藝中的循環(huán)次數(shù)；因溶劑使用和回收會(huì)有損耗，溶劑混批是常見的操作，多批待回收溶劑混合后經(jīng)回收處理的溶劑，或不同批的回收溶劑之間互相混合的溶劑，應(yīng)以混合批中最大套用次數(shù)計(jì)。

2.2 套用次數(shù)的研究方法

基于回收工藝的特點(diǎn)，以下提供兩種溶劑套用次數(shù)研究的思路：

方式一：對(duì)于配備有大容量溶劑儲(chǔ)罐的回收工藝，可以以回收車間溶劑儲(chǔ)罐的體積為最初新鮮溶劑的使用量，新鮮溶劑輸送到生產(chǎn)車間被使用，然后變成母液，母液輸送到回收溶劑車間經(jīng)過回收后得到的溶劑被輸送至溶劑儲(chǔ)罐，與新鮮溶劑混合，該溶劑儲(chǔ)罐中的回收溶劑繼續(xù)被回收循環(huán)使用；由于生產(chǎn)過程和回收損失原因，該溶劑儲(chǔ)罐中的溶劑量由滿灌慢慢損失殆盡，最后儲(chǔ)罐的母液量減少到不足以單次生產(chǎn)用量，已經(jīng)不再有回收的必要，此時(shí)母液不再進(jìn)行回收，將母液排放至廢水處理站進(jìn)行廢水處理，規(guī)定整個(gè)儲(chǔ)罐所裝最大體積的溶劑使用到的產(chǎn)品批次即為該回收溶劑的使用次數(shù)。

方式二：針對(duì)直接在生產(chǎn)車間蒸餾后套用的回收工藝情形，可以先使用新鮮溶劑到固定的批次中，然后母液回收處理，得到一定量的回收溶劑，以此為起點(diǎn)，回收溶劑用于后續(xù)批次的生產(chǎn)，循環(huán)回收套用，最后回收出來的溶劑量小于單批使用量，此時(shí)循環(huán)回收次數(shù)即為套用次數(shù)。

上述兩種方式分別適用于精餾和蒸餾的回收工藝套用次數(shù)研究，回收溶劑套用次數(shù)應(yīng)該基于質(zhì)量監(jiān)控的結(jié)果，對(duì)套用后回收溶劑的揮發(fā)性雜質(zhì)和非揮發(fā)性雜質(zhì)進(jìn)行分析，判斷揮發(fā)性雜質(zhì)和非揮發(fā)性雜質(zhì)是否隨著回收溶劑套用次數(shù)的增加而富集，若有明顯富集，應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)回收溶劑不能滿足標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，即視為已達(dá)到回收溶劑套用次數(shù)上限。

3、 回收溶劑工藝驗(yàn)證

從回收工藝本身的穩(wěn)定性以及回收溶劑的使用對(duì)原料藥工藝過程控制和產(chǎn)品質(zhì)量影響方面考慮，開展回收溶劑工藝驗(yàn)證很有必要性。

回收溶劑工藝驗(yàn)證[6] 應(yīng)包含2 個(gè)方面：其一，回收工藝本身的驗(yàn)證，連續(xù)監(jiān)控一定批次回收過程關(guān)鍵工藝參數(shù)以及回收溶劑質(zhì)量水平，以此評(píng)價(jià)溶劑回收工藝的可靠性和重現(xiàn)性及回收溶劑質(zhì)量的均一性；其二，產(chǎn)品工藝適用性驗(yàn)證，使用回收溶劑至少連續(xù)生產(chǎn)3 個(gè)批次產(chǎn)品，監(jiān)控生產(chǎn)過程關(guān)鍵工藝參數(shù)以及使用回收溶劑生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量，用以證明回收溶劑的使用不會(huì)對(duì)原料藥工藝過程控制造成影響，同時(shí)應(yīng)與新鮮溶劑生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量等同性評(píng)估以及穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)比研究，以此證明使用回收溶劑不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響。

除此之外，回收溶劑工藝驗(yàn)證需要考慮日常使用的最差條件，如，投料時(shí)回收溶劑與新鮮溶劑的比例、雜質(zhì)水平、套用次數(shù)最大時(shí)的回收溶劑批次用于工藝驗(yàn)證批實(shí)施，可以進(jìn)一步支持質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的合理性。

4、 回收溶劑管理

4.1 回收溶劑生產(chǎn)批次劃分原則

單位時(shí)間或體積均質(zhì)有代表性的為一批，對(duì)于連續(xù)回收工藝，通常以每接收儲(chǔ)罐為一批，或以固定時(shí)間間隔劃分一批，對(duì)于階段性生產(chǎn)，從同一批原料藥生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的同一溶劑為一批。

4.2 回收溶劑生產(chǎn)、使用、貯存管理

用于溶劑回收的設(shè)備應(yīng)與溶劑回收工藝相適應(yīng)，回收設(shè)備應(yīng)定期開展清潔，并建立防交叉污染措施，生產(chǎn)青霉素類高致敏性藥品，回收設(shè)備應(yīng)專用，并與其他溶劑回收區(qū)嚴(yán)格分開；其他類別的原料藥回收溶劑盡可能專用設(shè)備回收，若階段性使用，在更換溶劑品種時(shí)，應(yīng)開展必要的清潔效果確認(rèn)，且在產(chǎn)品中應(yīng)增加異種溶劑殘留的研究，避免溶劑間交叉污染。回收溶劑儲(chǔ)存期、貯存條件可參照新鮮溶劑的規(guī)定執(zhí)行，如果出現(xiàn)復(fù)驗(yàn)不合格的，應(yīng)開展調(diào)查并評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，必要時(shí)開展穩(wěn)定性試驗(yàn)考察。

4.3 回收溶劑的質(zhì)量監(jiān)控

對(duì)于已經(jīng)過驗(yàn)證的回收工藝所得的回收溶劑，可根據(jù)積累的一定批數(shù)據(jù)后，開展工藝控制能力分析，當(dāng)CPK 顯示工藝控制能力充足，可考慮將檢測(cè)頻次由每批送檢改為周期性檢測(cè)。

5、 結(jié)語

綜上所述，基于品種之間溶劑體系的復(fù)雜性，回收溶劑應(yīng)該盡可能地避免多品種混合回收共用，回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注工藝引入的揮發(fā)性雜質(zhì)，并考慮非揮發(fā)性雜質(zhì)的研究，應(yīng)該基于ICHQ3D 和ICHM7 指導(dǎo)原則分別開展金屬元素和亞硝胺等基毒雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)定入標(biāo)準(zhǔn)。回收溶劑套用次數(shù)是回收溶劑循環(huán)使用的一項(xiàng)重要研究?jī)?nèi)容，其考察的是隨著回收溶劑套用次數(shù)的增加雜質(zhì)的富集情況，對(duì)日常監(jiān)控和產(chǎn)品質(zhì)量影響評(píng)估具有重要的意義；回收溶劑工藝驗(yàn)證需證明工藝能持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出均一的產(chǎn)品。本文詳細(xì)介紹了如何開展回收溶劑質(zhì)量研究并建立合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提供了回收溶劑套用次數(shù)的研究方法和回收工藝驗(yàn)證的思路，并對(duì)當(dāng)前回收溶劑管理涉及的生產(chǎn)、質(zhì)量監(jiān)控等方面進(jìn)行了探討，希望為業(yè)界提供相應(yīng)的參考。

參考文獻(xiàn)：

[1] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）附錄2 原料藥，衛(wèi)生部令第79 號(hào)[S].

[2] ICHQ7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients[S].2000:30.

[3] EMA Guideline on the chemistry of active substances EMA/454576 [S].2016:6.

[4] US FDA Drug Substance Chemistry， Manufacturing，and Controls Information CVM GFI 169#[S].2010:15.

[5] 王宏亮. 化學(xué)合成原料藥生產(chǎn)工藝中溶劑回收的GMP 相關(guān)要求[J]. 中國新藥雜志，2022,31(20):1997-2000.

[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心. 第2 版. 藥品GMP 指南原料藥[M]. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社，2023.

內(nèi)容來源：綜述專論 第 22 期 2024年