1、 類器官是什么

類器官（Organoids）是一種在體外三維（3D）環境中培養的細胞簇集合，這些細胞簇能自組織并分化成具有與體內器官相似的結構和功能的微型模型。類器官技術的發展可以追溯到20世紀初，并經歷了多個重要的發展階段。

早在1907年，H.V. Wilson 對分離的海綿細胞進行研究，觀察到它們能自我組織并再生一個完整的有機體，H.V. Wilson（Herbert Vose Wilson）是一位美國海洋生物學家。

在19世紀末至20世紀初，科學界對于細胞是如何組成復雜多細胞生物的理解還處于起步階段。當時的一個關鍵問題是，單個細胞是否能夠獨立生存并重新組合形成完整的生物體。海綿作為多孔的水生生物，由相對簡單的細胞組成，成為了研究這些問題的理想對象。

圖片來源：https://www.technologynetworks.com/cell-science/news/sponge-cells-successfully-cultured-in-3d-357761

1907年，H.V. Wilson 進行了一項具有里程碑意義的實驗。他將海綿個體解離成了單個細胞，然后將這些細胞放在海水中，觀察它們的行為。Wilson 發現，當這些單獨的海綿細胞被放在一起時，它們會自發地重新聚集，并最終重建出與原始海綿形態相似的結構。這個實驗的結果證明了單個細胞具有記憶其原始組織結構的信息，并且能夠與其他細胞合作來重建復雜的生物體。

這一發現挑戰了當時的科學觀念，即認為一旦細胞之間的聯系被破壞，就無法恢復原有的組織結構。Wilson 的工作強調了細胞間通信和合作在多細胞生物發育中的重要性。Wilson 的實驗激發了許多后續研究，包括對其他簡單多細胞生物（如海鞘和水螅）的細胞重組能力的研究。

圖片來源：https://images.app.goo.gl/XxXLx1S3peiQu2gR8

1944年至1988年間，從兩棲動物原腎的體外培養到人類胚胎干細胞系的建立等多個重要的科研進展，不僅證實了細胞的自我組織能力和維持分化狀態的潛力，還為后續的多能干細胞研究和類器官技術的發展奠定了基礎。

2、 重要的節點——iPSCs

時間來到2006年，日本的山中伸彌（Shinya Yamanaka）團隊報告了從成年小鼠皮膚纖維母細胞誘導產生誘導多能干細胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）。這項研究的成果迅速引起了全球科學界的關注，并在隨后幾年內引發了大量相關研究。2012年，山中伸彌因此項成就與英國科學家約翰·戈登（John Gurdon）共同獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。

在2006年之前，科學家們普遍認為，一旦細胞完成了分化過程，就無法再回到未分化的狀態。這意味著，成年人體內的細胞，比如皮膚細胞，已經失去了變成其他類型細胞的能力。但是，如果能夠找到一種方法讓這些已經分化的細胞“回退”，那么就可以為治療各種疾病提供無限的可能性。

而故事的主角——山中伸彌（Shinya Yamanaka），一名干細胞研究專家，他的研究徹底改變了我們對細胞可塑性的理解，并為再生醫學開辟了新的道路。2006年，他和他的團隊發表了一篇劃時代的研究論文，展示了如何將成年小鼠的皮膚細胞轉換為具有類似胚胎干細胞特性的細胞，這些細胞被稱為誘導多能干細胞（iPSCs）。

圖片來源：https://images.app.goo.gl/yfXBDX33Kc2kKShS6

他們選擇了24個已知與胚胎干細胞特性相關的基因，試圖找出哪些基因能夠使成熟的細胞恢復到未分化狀態。通過使用逆轉錄病毒作為載體，將這些基因導入到成年小鼠的皮膚纖維母細胞中。經過一系列的實驗和篩選，他們發現只有四個基因——Oct3/4、Sox2、c-Myc 和 Klf4——足以將成年細胞重編程為多能干細胞。

這些被重編程的細胞表現出與胚胎干細胞非常相似的特征，例如能夠自我更新并且具有分化成身體內所有細胞類型的能力。山中伸彌將這些細胞命名為誘導多能干細胞（iPSCs）。這一發現不僅證明了細胞的命運是可以被逆轉的，而且提供了一種無需使用胚胎就能獲得多能干細胞的方法，從而避開了與使用胚胎干細胞相關的倫理爭議。

3、 里程碑——腸道類器官

而真正標志著類器官研究時代開始的事件，是2009年Hans Clevers 教授團隊使用來自小鼠腸道的成體干細胞培育出了首個腸道類器官。在Hans Clevers之間，科研人員已經能夠利用胚胎干細胞或誘導多能干細胞（iPSCs）培育出一些簡單的組織結構，但對于如何使用成體干細胞在體外構建復雜的三維組織結構了解甚少。

腸道是一個高度再生的器官，每幾天就會更新一次，因此成為研究細胞再生機制的理想模型。腸道內部有一層單層上皮細胞構成的隱窩-絨毛結構，其中含有負責細胞再生的干細胞。Hans Clevers團隊首先從成年小鼠的腸道隱窩中分離出了干細胞。為了促進這些干細胞的增殖和分化，他們設計了一種特殊的三維培養系統，該系統包含了模擬腸道微環境的基質成分和必要的生長因子。這些條件能夠支持干細胞在體外形成類似于腸道隱窩-絨毛結構的小型組織團塊，即所謂的“類器官”。

通過這種方法，Hans Clevers 團隊成功地培育出了能夠自我組織并分化成包含所有主要腸道細胞類型（包括吸收細胞、分泌細胞和潘氏細胞等）的腸道類器官。這些類器官不僅在形態上與真實的腸道組織相似，而且在功能上也表現出了類似的特性，例如能夠響應營養物質和分泌消化酶。

這一科學發現證明了使用成體干細胞在體外構建功能性組織結構的可能性，為研究器官發育、疾病建模和藥物篩選提供了新的平臺。腸道類器官的成功培育也為研究腸道疾病（如炎癥性腸病和腸癌）的發病機制提供了有力工具，并為開發新的治療方法鋪平了道路。

4、 類器官 vs 動物實驗模型

利用類器官技術替代動物實驗來構建疾病模型進行科學研究，是近年來討論的熱門話題。2023年1月10日，FDA宣布將不再要求新藥上市前必須進行動物試驗。這也預示著類器官應用于藥物開發、基礎科學研究的需求前景將變得更廣闊。

類器官和動物模型相比，具有多個優勢。

1. 更接近人類生理條件

人類特異性：類器官是由人類細胞（通常是誘導多能干細胞 iPSCs 或成體干細胞）培養而成，因此能夠更準確地反映人類的生理和病理特征，避免了物種間的差異。

個體化模型：可以從特定患者的細胞中生成類器官，從而創建個性化的疾病模型，這對于研究遺傳性疾病和個體化治療尤為重要。

2. 倫理優勢

減少動物實驗：類器官技術可以減少對實驗動物的需求，符合動物倫理和福利的要求，避免了動物實驗中可能的痛苦和道德爭議。

倫理接受度高：使用人類細胞培養的類器官更容易被公眾和社會接受，尤其是在涉及動物實驗的敏感領域。

3. 成本效益

成本降低：相對于長期的動物實驗，類器官培養的成本較低，尤其是當需要進行大規模篩查或高通量實驗時。

資源優化：類器官培養所需的時間和空間相對較少，可以更高效地利用實驗室資源。

4. 高通量和標準化

高通量篩選：類器官可以批量生產，適用于高通量藥物篩選和毒理學測試，提高了研究效率。

標準化：通過優化培養條件和標準化操作流程，可以確保類器官的一致性和可重復性，提高實驗結果的可靠性。

5. 功能和結構的多樣性

多器官模型：可以同時培養多種類器官，構建多器官相互作用的模型，更好地模擬人體內的復雜生理環境。

特定功能：類器官可以包含多種細胞類型和組織結構，更全面地模擬器官的功能，例如肝臟類器官可以進行代謝研究，腦類器官可以用于神經發育和疾病研究。

類器官技術在替代動物實驗和構建疾病模型方面具有顯著的優勢，包括更高的生理相關性、倫理優勢、成本效益和高通量篩選能力。然而，技術局限性、標準化問題、規模化生產和倫理法律問題仍然是需要克服的挑戰。隨著技術的不斷進步和標準化操作的完善，類器官技術有望在未來為科學研究和臨床應用帶來更多突破。