摘  要

藥品注冊核查是藥品注冊上市的主要環(huán)節(jié)之一，也是藥品技術(shù)審評(píng)的重要支撐。本文通過對(duì)2023年批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場核查、藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查情況進(jìn)行綜合收集和梳理，分析了新獲批的創(chuàng)新藥在藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場核查、藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查存在的主要缺陷和一般缺陷，總結(jié)了創(chuàng)新藥在藥學(xué)研制和生產(chǎn)環(huán)節(jié)、藥物臨床試驗(yàn)期間存在的較為常見的不合規(guī)問題，為后續(xù)創(chuàng)新藥物的研發(fā)和臨床試驗(yàn)高質(zhì)量開展提供參考和建議。

藥品注冊核查是為核實(shí)申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性以及藥品上市商業(yè)化生產(chǎn)條件對(duì)研制現(xiàn)場和生產(chǎn)現(xiàn)場開展的核查活動(dòng)，是藥品注冊申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)的重要支撐。2020年《藥品注冊管理辦法》發(fā)布實(shí)施，正式確立了基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)藥品注冊核查的制度模式，規(guī)定由藥品審評(píng)中心（CDE）基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否啟動(dòng)藥品注冊核查，由食品藥品審核查驗(yàn)中心（CFDI）進(jìn)行藥品注冊核查。2021年12月CDE發(fā)布的《藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》對(duì)啟動(dòng)藥品注冊核查的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)判定原則進(jìn)行了規(guī)定，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的藥品注冊申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)注冊核查。創(chuàng)新藥由于創(chuàng)新程度高、工藝難度大、臨床試驗(yàn)關(guān)鍵等原因，其品種因素一般會(huì)納入高風(fēng)險(xiǎn)情形并啟動(dòng)注冊核查。本文匯總收集了2023年國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的40個(gè)創(chuàng)新藥藥品注冊核查情況，對(duì)2023年批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥物研制和生產(chǎn)現(xiàn)場核查報(bào)告、藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查報(bào)告缺陷綜合梳理分析，為后續(xù)創(chuàng)新藥物的研制和生產(chǎn)、藥物臨床試驗(yàn)高質(zhì)量開展提供參考和建議。

一、 2023年批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥藥品注冊核查整體情況分析

據(jù)《2023年度藥品審評(píng)報(bào)告》統(tǒng)計(jì)，2023年獲批上市的創(chuàng)新藥共計(jì)40個(gè)（以品種計(jì)，下同），其中15個(gè)品種納入了加快上市審批程序，占比37.50%，通過早期介入、研審聯(lián)動(dòng)、加速審批等方式，加快具有臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥上市速度，激發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展活力。

本文主要對(duì)除4個(gè)新型冠狀病毒治療藥品外的其他36個(gè)創(chuàng)新藥藥品注冊核查整體情況進(jìn)行分析。從注冊核查整體情況來看，36個(gè)品種均有開展注冊核查。其中，涉及藥學(xué)注冊核查的品種31個(gè)（5個(gè)進(jìn)口品種未在注冊階段開展藥學(xué)注冊核查），涉及藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查的品種36個(gè)。核查結(jié)論均為通過。按照注冊申請(qǐng)人地域分布分析，除5個(gè)進(jìn)口品種外，其他31個(gè)創(chuàng)新藥注冊申請(qǐng)人所在省（市）分布廣泛，覆蓋12個(gè)省（市）。其中，江蘇省8個(gè)，浙江省7個(gè)；北京市和上海市各3個(gè)；廣東省和湖北省各2個(gè)；天津市、山東省、河北省、福建省、江西省、甘肅省各1個(gè)。屬于長三角區(qū)域的達(dá)18個(gè)，占比50%，可見長三角目前依然是中國醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)最活躍的區(qū)域。

二、 2023年批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥藥學(xué)注冊現(xiàn)場核查情況分析

2023年批準(zhǔn)上市創(chuàng)新藥中31個(gè)品種開展了藥學(xué)注冊核查。在實(shí)際工作中，通常意義上將藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場核查統(tǒng)稱為藥學(xué)注冊核查。一般情況下，在藥學(xué)注冊核查啟動(dòng)環(huán)節(jié)，研制和生產(chǎn)現(xiàn)場核查會(huì)整體評(píng)估并同步啟動(dòng)。研制現(xiàn)場核查的目的是確認(rèn)藥品開發(fā)階段申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性，生產(chǎn)現(xiàn)場核查的目的則是通過對(duì)藥品商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)條件等進(jìn)行核實(shí)與確認(rèn)。

31個(gè)創(chuàng)新藥品種藥學(xué)注冊現(xiàn)場核查涉及研制機(jī)構(gòu)共計(jì)45家次，生產(chǎn)企業(yè)共計(jì)31家次；被核查單位的地域分布涵蓋13個(gè)省、市、自治區(qū)。核查共計(jì)發(fā)現(xiàn)390項(xiàng)缺陷，研制現(xiàn)場共發(fā)現(xiàn)缺陷68項(xiàng)，占比17.43%；生產(chǎn)現(xiàn)場共發(fā)現(xiàn)缺陷322項(xiàng)，占比82.56%。

參考CFDI發(fā)布的《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥學(xué)研制和生產(chǎn)現(xiàn)場）（試行）》及2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，對(duì)研制現(xiàn)場及生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)，詳細(xì)情況如下。

研制現(xiàn)場在申報(bào)資料真實(shí)性、數(shù)據(jù)可溯源等方面表現(xiàn)良好，發(fā)現(xiàn)的68項(xiàng)缺陷類型主要為質(zhì)量管理方面的問題（39項(xiàng)，占比57.35%）和技術(shù)轉(zhuǎn)移方面的問題（15項(xiàng)，占比22.06%），在穩(wěn)定性研究（6項(xiàng)）、質(zhì)量控制（3項(xiàng)）、處方和工藝（2項(xiàng)）、數(shù)據(jù)可靠性（2項(xiàng)）和對(duì)照品管理（1項(xiàng)）等方面均有少量分布。上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果提示，在創(chuàng)新藥物的研發(fā)過程中，質(zhì)量管理仍是需要企業(yè)進(jìn)行重點(diǎn)加強(qiáng)的方向，而研制機(jī)構(gòu)與生產(chǎn)單位之間、企業(yè)不同部門之間的技術(shù)轉(zhuǎn)移工作也需要著重改善。后續(xù)本文將重點(diǎn)對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)主要缺陷共13項(xiàng)，占比3.29%，一般缺陷共309項(xiàng)，占比79.23%，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷。從既往對(duì)仿制藥的注冊核查情況分析來看，創(chuàng)新藥核查發(fā)現(xiàn)問題情況少于仿制藥。13項(xiàng)主要缺陷和309項(xiàng)一般缺陷的類型分布見表1和表2。主要缺陷主要集中在確認(rèn)與驗(yàn)證方面（5項(xiàng)，占比38.46%），此外，在文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、無菌藥品方面各發(fā)現(xiàn)2項(xiàng)主要缺陷。從缺陷的具體情形看，確認(rèn)與驗(yàn)證不到位、生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染、變更控制、無菌藥品生產(chǎn)管理等方面的問題較為突出。

與主要缺陷分布相比，一般缺陷主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（72項(xiàng)，占比23.30%）和文件管理（71項(xiàng)，占比22.97%）兩方面，確認(rèn)與驗(yàn)證方面的問題共34項(xiàng)，占比僅為11.01%。對(duì)一般缺陷的具體情形進(jìn)行分析可見，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理方面的問題（44項(xiàng)，占比14.24%）和文件管理原則方面的問題（38項(xiàng)，占比12.30%）出現(xiàn)較為頻繁。

總體而言，回顧31個(gè)創(chuàng)新藥物的藥學(xué)注冊現(xiàn)場核查情況，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，研制現(xiàn)場缺陷及生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的主要缺陷數(shù)量亦相對(duì)較少，與既往對(duì)仿制藥進(jìn)行藥學(xué)注冊核查發(fā)現(xiàn)問題的情況相比，創(chuàng)新藥的研究質(zhì)量表現(xiàn)明顯更優(yōu)，從藥物研發(fā)的小試開發(fā)、放大、中試、試生產(chǎn)、工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察直至完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的整個(gè)鏈條，都體現(xiàn)了我國制藥企業(yè)已充分具備研究創(chuàng)新藥的能力和水平。誠然，我國創(chuàng)新藥物的研發(fā)能力與國際先進(jìn)水平尚存在差距，但在審評(píng)審批制度改革持續(xù)推進(jìn)的大背景下，該差距正在逐步縮小。

三、 2023年批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查情況分析

2023年批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥中36個(gè)品種開展了臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查，被核查的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目共計(jì)38項(xiàng)。其中，Ⅲ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目25項(xiàng)（占比65.79%），Ⅱ/Ⅲ期項(xiàng)目2項(xiàng)（占比5.26%），Ⅱ期項(xiàng)目5項(xiàng)（占比13.16%），Ⅰ/Ⅱ期項(xiàng)目3項(xiàng)（占比7.89%），Ⅰ期項(xiàng)目3項(xiàng)（占比7.89%），啟動(dòng)注冊核查的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目一般為確證性的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。接受現(xiàn)場核查的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共計(jì)75家次，平均每個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目核查2家次臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，接受現(xiàn)場核查的生物樣本分析檢測單位和中心實(shí)驗(yàn)室共計(jì)9家次，被核查機(jī)構(gòu)的地域分布涵蓋19個(gè)省、市、自治區(qū)。

36個(gè)創(chuàng)新藥品種臨床試驗(yàn)現(xiàn)場注冊核查共計(jì)發(fā)現(xiàn)446項(xiàng)問題（同一項(xiàng)試驗(yàn)的共性問題計(jì)為1項(xiàng)），發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)關(guān)注問題22項(xiàng)（占比4.9%），規(guī)范性問題424項(xiàng)（占比95.07%），未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷。根據(jù)核查發(fā)現(xiàn)問題對(duì)問題的主要責(zé)任方進(jìn)行初步歸類，376項(xiàng)問題的責(zé)任方為研究者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（占比84.30%），43項(xiàng)問題的責(zé)任方為生物樣本分析檢測單位或中心實(shí)驗(yàn)室（占比9.64%），21項(xiàng)問題的責(zé)任方為申辦者/合同研究組織/數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析單位（占比4.71%），4項(xiàng)問題的責(zé)任方為獨(dú)立評(píng)估機(jī)構(gòu)，此外有2項(xiàng)多責(zé)任方問題。

參考CFDI發(fā)布的《藥品注冊核查要點(diǎn)與判定原則（藥物臨床試驗(yàn)）（試行）》，對(duì)核查發(fā)現(xiàn)問題逐一進(jìn)行歸類統(tǒng)計(jì)，22項(xiàng)重點(diǎn)關(guān)注問題和424項(xiàng)規(guī)范性問題的類型分布見表3和表4。需審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注問題主要集中在臨床試驗(yàn)實(shí)施過程和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集與管理環(huán)節(jié)。從具體情形看，需審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注問題通常是對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性可能存在影響，或是對(duì)受試者安全和權(quán)益保護(hù)有著較大影響，例如紙質(zhì)記錄未能做到受控管理、死亡受試者僅有電話隨訪記錄而無可靠死亡證明、中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)方法未經(jīng)充分方法學(xué)驗(yàn)證、研究者未按方案入組受試者等。與規(guī)范性問題相比，需審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注問題中涉及數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的比例更高，問題責(zé)任方也更加分散，研究者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)問題占比（54.54%）相對(duì)總體比例更低，申辦者/合同研究組織/數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析單位問題占比（22.72%）明顯更高。

規(guī)范性問題主要集中在試驗(yàn)實(shí)施過程，最常見問題為不良事件（AE）漏記、AE與試驗(yàn)藥物相關(guān)性判斷不合理、病例報(bào)告表與源數(shù)據(jù)記錄不一致、合并用藥漏記、方案偏離或違背漏報(bào)、受試者入選/排除標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行和證據(jù)留存不到位、源數(shù)據(jù)記錄不夠準(zhǔn)確完整及時(shí)等。此外，記錄不完整和不規(guī)范的問題在人員培訓(xùn)授權(quán)、倫理審查、試驗(yàn)用藥品管理、生物樣品管理與分析等多個(gè)方面都有著較高的發(fā)生率。

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、可靠、合規(guī)是藥品審評(píng)審批的必要基礎(chǔ)，也是開展技術(shù)審評(píng)的基本保證。有學(xué)者曾對(duì)我國與美歐日等發(fā)達(dá)地區(qū)的臨床試驗(yàn)核查結(jié)果進(jìn)行分析比較，從美國食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)我國臨床試驗(yàn)現(xiàn)場檢查結(jié)果來看，2015年后我國實(shí)施的臨床試驗(yàn)質(zhì)量提升趨勢明顯，已能對(duì)標(biāo)國際先進(jìn)水平。2023年我國批準(zhǔn)上市創(chuàng)新藥的臨床試驗(yàn)注冊核查發(fā)現(xiàn)問題類型和嚴(yán)重程度，主要為規(guī)范性問題，需審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注問題占比也較低，從側(cè)面也反映了我國新藥臨床試驗(yàn)整體質(zhì)量穩(wěn)定向好。

藥物臨床試驗(yàn)從方案設(shè)計(jì)到組織實(shí)施再到最后的總結(jié)報(bào)告，是一項(xiàng)由多方共同參與協(xié)作的過程。從本文所分析核查情況看，任一參與方的質(zhì)量管理意識(shí)和合規(guī)性不足均可能為試驗(yàn)帶來質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。近年來我國臨床試驗(yàn)數(shù)量大幅增加，行業(yè)的快速發(fā)展在促進(jìn)創(chuàng)新研發(fā)的同時(shí)，也帶來一些新形勢和問題。例如，研究者、申辦者及服務(wù)提供商的質(zhì)量管理能力參差不齊，一些臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者承接項(xiàng)目過多、履行臨床研究責(zé)任的意識(shí)和能力有待加強(qiáng)，臨床研究協(xié)調(diào)員與研究者職責(zé)邊界混淆，申辦者與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目研究機(jī)構(gòu)之間（包括臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、中心實(shí)驗(yàn)室、生物樣本分析檢測機(jī)構(gòu)、承擔(dān)部分研究者職責(zé)的合同研究組織）存在利益關(guān)系等等。基于此，申辦者應(yīng)當(dāng)增強(qiáng)質(zhì)量管理意識(shí)，對(duì)參與方進(jìn)行定期的質(zhì)量管理培訓(xùn)和認(rèn)證，建立更嚴(yán)格的審查和監(jiān)督機(jī)制，確保各方履行職責(zé)，明確責(zé)任邊界，加強(qiáng)申辦者與研究機(jī)構(gòu)之間的溝通，確保信息透明和合作順暢。

四、 討  論

隨著藥品審評(píng)審批制度改革的不斷深化和持續(xù)推進(jìn)，相當(dāng)一部分生物醫(yī)藥企業(yè)迎來了收獲期。通過對(duì)2023年批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥藥學(xué)、臨床注冊現(xiàn)場核查報(bào)告的分析來看，盡管其或多或少都存在一些研究缺陷，但藥品研制的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性均不存在問題，我國創(chuàng)新藥的研究質(zhì)量整體趨勢向好，為持續(xù)打造自我造血的源頭創(chuàng)新提供了良好的藥物研發(fā)生態(tài)。生物醫(yī)藥企業(yè)和藥物研發(fā)創(chuàng)新各參與方應(yīng)牢固樹立質(zhì)量意識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)管理理念，嚴(yán)格遵守相關(guān)法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則的要求，履行好自身主體責(zé)任，管理好產(chǎn)品上市申請(qǐng)注冊，做好積累沉淀。藥品監(jiān)管部門則需進(jìn)一步發(fā)揮好政策的引導(dǎo)撬動(dòng)作用，吸引和鼓勵(lì)各方參與到藥物研發(fā)生態(tài)共治中去，共同支撐以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的研發(fā)、以市場價(jià)值為導(dǎo)向的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)創(chuàng)新藥物加快研發(fā)上市，打造可待續(xù)發(fā)展及具備國際競爭力的醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)生態(tài)。

行業(yè)新業(yè)態(tài)的出現(xiàn)對(duì)藥物研發(fā)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的影響值得關(guān)注。以臨床試驗(yàn)研究為例，通過對(duì)藥物研發(fā)生產(chǎn)主體的合規(guī)信息分析發(fā)現(xiàn)，部分參與臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、生物樣本分析檢測機(jī)構(gòu)、CRO公司等或臨床試驗(yàn)項(xiàng)目研究機(jī)構(gòu)之間存在利益沖突，如BE研究中臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與生物樣本分析單位經(jīng)常性地參與同一臨床試驗(yàn)，CRO公司同時(shí)作為生物樣本分析檢測機(jī)構(gòu)參與臨床研究等，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)可能影響臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和受試者安全權(quán)益等利益沖突情況的風(fēng)險(xiǎn)防范，有針對(duì)性地提高對(duì)可能存在利益沖突的臨床試驗(yàn)的核查力度。與此同時(shí)，需對(duì)業(yè)界、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)持續(xù)加大藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范教育、宣傳和培訓(xùn)，推進(jìn)行業(yè)自律，提升臨床試驗(yàn)質(zhì)量意識(shí)和合規(guī)意識(shí)。

持續(xù)鞏固和優(yōu)化基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)及組織實(shí)施注冊核查的模式，將“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)”的合規(guī)體系視為有效合規(guī)的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)。一方面，基于研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)信息庫系統(tǒng)整理研發(fā)生產(chǎn)主體的既往接受注冊審查信息、監(jiān)督檢查情況、整改情況等總結(jié)風(fēng)險(xiǎn)要素，科學(xué)遴選和細(xì)化風(fēng)險(xiǎn)要素指標(biāo)并賦予權(quán)重比例，建立綜合各風(fēng)險(xiǎn)要素指標(biāo)的數(shù)字化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，加強(qiáng)核查啟動(dòng)的針對(duì)性。另一方面，建立基于風(fēng)險(xiǎn)的核查場點(diǎn)選擇模型，明確現(xiàn)場核查中需重點(diǎn)關(guān)注的場點(diǎn)和研究內(nèi)容。在開展常規(guī)資質(zhì)合規(guī)性、流程規(guī)范性、數(shù)據(jù)完整性核查工作的同時(shí)，堅(jiān)持積累和完善合規(guī)歷史數(shù)據(jù)，不斷總結(jié)核查發(fā)現(xiàn)問題態(tài)勢，持續(xù)優(yōu)化場點(diǎn)選擇模型，以期提升現(xiàn)場核查的精準(zhǔn)性、靶向性和科學(xué)性，實(shí)現(xiàn)核查資源的高效合理利用。