摘  要

本文介紹了我國藥品注冊審評結論異議解決程序的歷史沿革，現行程序的適用內容和工作流程，結合實施情況提出對我國藥品注冊審評結論異議解決的相關思考。現行藥品注冊審評結論異議解決程序與復審程序相比，切實保障了申請人的申辯權利，有效實現了技術爭議前置到審評階段解決。隨著審評結論異議解決工作的開展，申請人也應進一步探索優化申報路徑，盡量在更早期的申報前溝通交流階段與審評機構就潛在的技術爭議進行溝通，如pre-IND或pre-NDA會議，以進一步提高審評效率，降低研發成本。

藥品注冊是指藥品注冊申請人依照法定程序和相關要求提出藥物臨床試驗、藥品上市許可、再注冊等申請以及補充申請，藥品監督管理部門基于法律法規和現有科學認知進行安全性、有效性和質量可控性等審查，決定是否同意其申請的活動。藥品技術審評是指藥品審評機構依據現有法律法規、技術指南、科學認知等對藥品注冊申請人（以下簡稱申請人）提交的申請資料等進行全面的技術評價，并作出是否同意其申請事項的技術決定的過程。在該過程中，審評人員和申請人會對一些科學問題有所爭議，有效解決此類爭議是科學高效開展審評、鼓勵藥物研發創新的重要方面。本文的異議是指申請人對國家藥品審評機構（即國家藥品監督管理局藥品審評中心，以下簡稱審評機構）作出的技術審評結論的不同意見。

為實現將異議盡早在前端解決的改革目的， 2020-09-01，國家藥品監督管理部門發布《藥品注冊審評結論異議解決程序（試行）》，用審評結論異議解決制度代替了原有的復審制度。本文介紹了我國藥品注冊審評結論異議解決程序的歷史沿革，現行程序的適用內容和工作流程，并結合實施情況提出了對我國異議解決程序的相關思考。

1、 早期藥品注冊審評結論異議解決程序

1.1 2007年至2015年實施行政審批后的復審制度

2007-10-01，國家藥品監督管理機構實施《藥品注冊管理辦法》（食品藥品監管局令第28號，以下簡稱28號令），規定申請人對國家食品藥品監督管理局作出的不予批準決定有異議的，可以在收到不予批準的通知之日起60日內，針對原申請事項及原申報資料向國家食品藥品監督管理局提出復審申請并說明復審理由，國家食品藥品監督管理局接到復審申請后，在50日之內作出復審決定，復審需要進行技術審查的，國家食品藥品監督管理局組織有關專業技術人員按照原申請時限進行審查。28號令明確對藥品注冊申請審評結論有異議的申請人可在行政審批后提出復審，復審程序的技術審查環節時限與原注冊申請的審評時限相同。

2009-02-27，審評機構發布《復審品種審評工作程序（試行）》，細化了需要進行技術審查的復審品種的審評工作流程，明確規定成立復審工作專項小組，以復審審評工作會議的形式討論處理結論，必要時可聘請外部專家和復審申請人溝通交流。如處理結論為建議對原審評結論予以糾正的，品種將返回原審評部重新進行審評。組建專項工作小組和引入外部專家咨詢及申請人陳述，有助于提高藥品注冊審評結論異議品種處理工作的質量和效率，進一步保障了審評審批工作的公開、公平、公正。

然而，結合實際運行情況，耿曉雅等研究認為上述復審程序仍存在一些問題，如申請人只能在國家局作出不予批準的行政決定后提出申請，技術爭議難以在技術審評階段得到解決，復審過程中未設置有效的溝通交流通道，也未規定外部專家咨詢和申請人陳述為必要程序，實際運行中主要以內部會議形式作出復審結論，僅在極少數情況下邀請外部專家和申請人召開三方會議，未能完全保障申請人的申辯權利。

1.2 2015年至2020年實施行政審批前的復審制度

2015-11-11，國家藥品監督管理部門結合復審工作中發現的問題和行業意見，對藥品注冊審評結論異議解決工作進行了改革，發布實施《國家食品藥品監督管理總局關于藥品注冊審評審批若干政策的公告（2015年第230號）》（以下簡稱230號公告）。230號公告要求審評機構將技術審評不予通過的審評意見告知申請人，申請人持有異議的，可提出復審申請，由審評機構組織聽取審評專家和申請人的意見，公開論證，按少數服從多數的原則形成最終復審意見。此次改革調整了復審申請的提出節點和辦理要求，首次提出了將審評異議解決的節點前置至行政審批前的技術審評環節，并要求將專家咨詢和申請人陳述作為藥品審評機構辦理復審的必要程序。

2015-12-25，為貫徹落實230號公告的要求，審評機構在官網發布《關于征求<藥品注冊技術審評復審工作管理辦法（試行）>意見的通知》，向社會公開征求意見。雖然實際運行中，審評機構啟動了技術審評環節的復審工作，但該管理辦法后續未正式發布。

1.3 2020年以后實施行政審批前的審評結論異議解決制度

2020-07-01，國家市場監督管理機構實施《藥品注冊管理辦法》（國家市場監督管理總局令第27號，以下簡稱27號令），結合復審工作改革經驗，規定對不通過的審評結論有異議的，申請人可以向審評機構提出異議申請。為落實27號令規定，同年9月1日，國家藥品監督管理部門發布實施《藥品注冊審評結論異議解決程序（試行）》，進一步規定審評結論異議解決工作的溝通交流、申請人申辯、專家咨詢委員會論證和時限的要求和工作流程。

審評結論異議解決程序的實施，為進一步提高藥品注冊過程中異議解決工作的質量和效率奠定了法規基礎，也標志著我國現行藥品注冊審評結論異議解決程序基本建立，審評結論異議解決制度代替了復審制度。

2、  現行藥品注冊審評結論異議解決程序

2.1 適用范圍

藥品注冊審評結論異議解決程序是藥品注冊申請人對審評機構作出的藥品注冊申請不予通過的審評結論有異議時，藥審中心組織處理有關工作的程序，具體適用范圍見表1。

2.2 工作程序

藥品注冊審評結論異議解決程序包括結論告知、異議提出、接收、綜合評估、反饋、召開溝通交流會、召開專家咨詢會論證、形成最終審評結論等，具體流程見圖1，可分為啟動、綜合評估、召開溝通交流會、召開專家咨詢委員會論證、形成最終審評結論幾個環節。

2.2.1 啟動

審評機構完成綜合審評作出不通過的審評結論的，在5日內通過網站定向告知申請人審評不通過的結論、理由以及申請人提起異議的權利、渠道、方式、事項和期限等。申請人收到后有異議的，在15日內可提出異議申請，說明異議的理由和依據，異議內容僅限于原申請事項和原申報資料。審評機構收到異議申請時藥品注冊審評結論異議解決程序啟動。告知、提出和接收均通過審評機構網站線上辦理，信息同步傳送，申請人可在網站申請人端口在線查看辦理進展。

2.2.2 綜合評估

異議申請的處理一般由藥品注冊申請的原技術審評團隊負責。審評團隊在收到異議申請后的15日內作出綜合評估意見，評估結論分為調整審評結論、維持原審結論、召開專家咨詢委員會論證3種，具體適用范圍見表2。

2.2.3 溝通交流會

對于維持原審結論且不召開專家咨詢委員會論證的異議申請，審評團隊應當在5日內主動與申請人進行溝通交流，告知申請人仍維持原審結論的理由，審評實踐中此類溝通交流一般為電話視頻會議。

2.2.4 專家咨詢委員會論證

申請人提出召開專家咨詢委員會論證的申請并提交會議相關資料的，審評機構在收到申請后的50日內召開專家咨詢委員會進行論證。審評實踐中，為保障公平、公正，異議程序中的專家咨詢委員會一般由參會專家推選的專家組長主持，申請人、審評團隊分別陳述理由，參會專家現場形成專家咨詢委員會論證結果。

2.2.5 最終審評結論

審評團隊根據綜合評估結論的不同，分別結合重新開展技術審評的結果、專家咨詢委員會論證結果等，形成最終審評結論。最終審評結論不再適用審評結論異議解決程序，申請人仍有異議的，在收到行政審批意見后，可按對行政許可決定有異議，依法提起行政復議或者行政訴訟。

3、   討論

藥品注冊是監管部門基于對申請人申請事項和內容的安全性、有效性和質量可控性等的技術審查，再決定是否同意其申請的活動，行政審批前的技術審評是藥品注冊的核心評價環節，審評結論直接影響行政審批的結果，對注冊申請人的利益至關重要。審評過程中，審評機構和申請人可能會對一些科學問題有所爭議，如何優化此類技術爭議的解決機制，對于鼓勵藥物的研發創新，提高藥品注冊的審評審批質量十分重要。

國家藥品監督管理部門和審評機構通過一系列改革，將藥品注冊異議解決機制從行政審批后的復審轉變到行政審批前的注冊審評結論異議解決，有效實現了在早期解決技術爭議。結合復審工作中發現的問題和行業意見，國家藥品監督管理部門和審評機構在注冊審評結論異議解決程序中還引入了與申請人的溝通交流機制和專家咨詢委員會論證機制。審評機構通過開通線上異議資料提交通道、召開溝通交流會議、申請人現場答辯等方式充分聽取申請人意見，并組織第三方專家咨詢委員論證，綜合專家意見進行評估，切實保障了申請人的申辯權利。

新機制運行后的實際情況顯示，申請人和審評機構的異議溝通交流渠道更加暢通，通過注冊審評      結論異議解決程序有效實現了技術爭議在審評環節解決。注冊審評結論異議解決成果提示早期溝通交流在解決審評異議中發揮重要作用，隨著審評結論異議解決工作的開展，申請人可進一步探索優化藥品注冊申報路徑，盡量在更早期的注冊申報前的溝通交流階段如臨床試驗申請前（pre-IND）會議或新藥上市申請前（pre-NDA）會議，與審評機構就關鍵技術問題進行充分溝通，以降低審評過程中技術爭議發生的風險，進一步提高審評效率，降低研發成本。