患者期望其服用的每一單位藥都是安全、有效的，藥品研發(fā)者及生產(chǎn)者期望產(chǎn)出的每一單位的藥都是安全、有效的，可見(jiàn)安全有效是每一單位藥都必須具備的屬性。眾所周知，藥品的安全性、有效性建立在質(zhì)量可控基礎(chǔ)上，質(zhì)量可控是藥品研發(fā)與生產(chǎn)滿(mǎn)足安全性和可控性的橋梁，而質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則是保障藥品質(zhì)量可控的重要技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。既然質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如此重要，那么如何制定適當(dāng)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)疑是藥物研發(fā)的一項(xiàng)及其關(guān)鍵的工作。不同國(guó)家藥典中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制項(xiàng)目并不完全一致，本文以中國(guó)藥典為參照。

參照中國(guó)藥典，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括以下幾項(xiàng)：性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、類(lèi)別、制劑的規(guī)格、貯藏。

表1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制項(xiàng)目列表

在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過(guò)程中，相信大家都是花費(fèi)更多的時(shí)間和精力在鑒別、檢查、含量測(cè)定等項(xiàng)目上，因?yàn)檫@些項(xiàng)目似乎與產(chǎn)品安全性、有效性更相關(guān)，其實(shí)性狀往往也與產(chǎn)品質(zhì)量緊密相關(guān)，可以說(shuō)其重要性不亞于鑒別、檢查及含量測(cè)定，但往往容易被忽略，導(dǎo)致對(duì)性狀的制定不夠嚴(yán)謹(jǐn)或合理。今天就聊一聊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中性狀一項(xiàng)如何制定。

1、外觀

外觀指藥品的色澤和外表感官，具體包括顏色、外觀形狀（或聚集狀態(tài)）、臭、味、引濕性/風(fēng)化或遇光變質(zhì)等性質(zhì)。

1.1 顏色

顏色是性狀重要指標(biāo)，也是最直觀的指標(biāo)。藥品色澤發(fā)生改變往往意味著內(nèi)在質(zhì)量也發(fā)生了顯著變化。

對(duì)于原料藥，在化合物本身沒(méi)有顏色的情況下通常用白色或類(lèi)白色描述，若化合物本身帶有顏色可以使用單一顏色如黃色、黑色，也可以使用組合顏色如紅棕色、橙紅色、紫紅色描述，此外還可以使用淡、微、淺、濃、鮮、暗、深暗等形容詞加以形容。如利培酮為白色或類(lèi)白色粉末或結(jié)晶性粉末、呋喃妥因?yàn)辄S色結(jié)晶性粉末、利血平為白色至淺黃褐色結(jié)晶或非結(jié)晶性粉末、利福平為鮮紅或暗紅色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。

制劑產(chǎn)品對(duì)顏色的表述與原料藥相同，不同劑型對(duì)顏色描述方式不同：（1）普通壓制片、顆粒劑、注射用粉末及注射液、滴劑、口服溶液等液體制劑或乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等半固體制劑直接描述藥品本身的顏色，如有熒光需特殊說(shuō)明。如鹽酸阿米洛利片為淡黃色片、對(duì)乙酰氨基酚顆粒為白色或類(lèi)白色顆粒、注射用頭孢美唑鈉為白色至微黃色粉末、馬來(lái)酸麥角新堿注射液為無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄明液體，微顯藍(lán)色熒光、對(duì)乙酰氨基酚凝膠為淡黃色的半透明半固體凝膠、過(guò)氧苯甲酰乳膏為白色乳膏；（2）包衣片需描述除去包衣后素片的顏色，如鹽酸苯海拉明片為糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色；（3）膠囊劑描述內(nèi)容物鹽酸，如鹽酸克林霉素膠囊內(nèi)容物為白色粉末。

無(wú)論是原料藥還是制劑樣品，當(dāng)顏色規(guī)定值有很寬的顏色跨度時(shí)，需要對(duì)不同顏色產(chǎn)品與安全性、有效性的其他指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)的分析和考察，確保顏色制定合理。

1.2 外觀形狀/聚集狀態(tài)

對(duì)于原料藥，絕大多數(shù)為固體，進(jìn)一步又可分為結(jié)晶性和無(wú)定形，可以描述為粉末、顆粒、塊狀固體等不同形狀。例如鹽酸四環(huán)素為黃色結(jié)晶性粉末、鹽酸平陽(yáng)霉素為白色或類(lèi)白色疏松塊狀物或粉末、乙琥胺為白色至微黃色蠟狀固體。

對(duì)于制劑，按聚集狀態(tài)可以分為固體、液體和半固體。固體主要有片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射用粉針，液體制劑主要有注射液、口服溶液、滴眼液，半固體有軟膏劑、乳膏劑、凝膠（有些凝膠為液體）等。固體制劑與原料藥一樣，需表明粉末、顆粒、塊狀固體等具體性狀，液體制劑需表明是否粘稠、是否澄明。

1.3臭、味

臭與味是藥物本身所固有的，可供制劑開(kāi)發(fā)時(shí)參考。臭指氣味，味指味道。臭與味不是必需記錄的項(xiàng)目，對(duì)于臭個(gè)人的建議是如果沒(méi)有特殊氣味則不必記錄，有特殊氣味時(shí)需如實(shí)記錄；對(duì)于味，因鑒別味具有一定的危害性，如無(wú)特殊情況無(wú)需考察和記錄。

1.4 其他（引濕性/風(fēng)化或遇光變質(zhì)等與貯藏條件相關(guān)的性質(zhì)）

對(duì)于具有引濕性、易風(fēng)化或遇光、遇酸、遇堿極易變質(zhì)的藥物需注明，這些信息對(duì)藥品貯存具有提示作用。如鹽酸平陽(yáng)霉素引濕性較強(qiáng)、鹽酸四環(huán)素微有引濕性，遇光色漸變深，在堿性溶液中易失效、咖啡因有風(fēng)化性。

2、 溶解度

溶解度是藥物的物理性質(zhì)，一般需要充分研究，如對(duì)特定溶劑中的溶解度需作質(zhì)量控制時(shí)，須在檢查項(xiàng)下另作具體規(guī)定。

溶解度研究可為精致溶劑選擇、分析方法開(kāi)發(fā)提供數(shù)據(jù)支持，此外也可以粗略作為內(nèi)在質(zhì)量的把控標(biāo)尺，一旦溶解度發(fā)生改變應(yīng)提高警覺(jué)，查找原因。例如在某創(chuàng)新藥的臨床前研究階段，確定工藝下，多批樣品溶解度測(cè)定時(shí)在異丙醇中溶解度均為略溶（100 mg樣品溶解于約6mL異丙醇中），工藝放大后樣品在異丙醇中溶解度變?yōu)槲⑷埽?00 mg樣品溶解于約40 mL異丙醇中），通過(guò)溶解度的變化，進(jìn)一步對(duì)有關(guān)物質(zhì)、含量、晶型進(jìn)行檢測(cè)，最終發(fā)現(xiàn)原因是工藝放大后樣品晶型發(fā)生了轉(zhuǎn)化，經(jīng)過(guò)工藝改善，及時(shí)規(guī)避了風(fēng)險(xiǎn)。

3、物理常數(shù)

物理常數(shù)不僅具有鑒別意義，也可以反應(yīng)藥物純度，是評(píng)價(jià)質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。物理常數(shù)包括熔點(diǎn)、比旋度、吸收系數(shù)、相對(duì)密度、餾程、凝點(diǎn)、折光率、粘度、碘值、皂化值和酸值。其中熔點(diǎn)、比旋度和吸收系數(shù)是固體原料藥最常考察的項(xiàng)目，相對(duì)密度、餾程、凝點(diǎn)、折光率、粘度是液體原料藥需考察的項(xiàng)目，碘值、皂化值和酸值是油脂類(lèi)原料藥需考察的項(xiàng)目。由于多數(shù)原料藥都是固體，下表重要對(duì)熔點(diǎn)、比旋度和吸收系數(shù)的考察要求進(jìn)行總結(jié)。

表2原料藥常見(jiàn)物理常數(shù)

性狀檢查看似簡(jiǎn)單，但其意義重大。性狀是保障原料藥或制劑產(chǎn)品安全性、有效性的重要控制項(xiàng)目，性狀中考察項(xiàng)目種類(lèi)及控制限度的確認(rèn)應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的研究與論證，以上是我對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中“性狀”項(xiàng)的一些理解，能對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中性狀項(xiàng)的制定起到一些正面的引導(dǎo)作用。

參考文獻(xiàn)

[1] 《中國(guó)藥典》2020年版二部

[2] ICH Q6A

[3] 化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過(guò)程技術(shù)指導(dǎo)原則