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抗體-藥物偶聯(lián)物的耐藥機(jī)制

嘉峪檢測(cè)網(wǎng)        2024-10-05 21:06

在過(guò)去的三十年里,癌癥患者的治療格局發(fā)生了翻天覆地的變化。最初,化療具有顯著的臨床益處,然而,化療藥物的使用涉及到非特異性藥物的潛在益處和全身毒性之間的不斷權(quán)衡。單抗和靶向治療的出現(xiàn),如利妥昔單抗和曲妥珠單抗,徹底改變了臨床腫瘤學(xué)的治療手段。最近,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIS)和雙特異性抗體被批準(zhǔn)用于癌癥患者的治療。

最初由Ehrlich描述的抗體-藥物結(jié)合物(ADC)是另一種很有前途的治療方案,它將有毒藥物直接輸送到腫瘤細(xì)胞中,通過(guò)定向抗體選擇性地與腫瘤細(xì)胞結(jié)合,提供高效而安全的效果,為靶抗原上的特定表位提供特殊的親和力和特異性。ADC的概念最初是在20世紀(jì)70年代提出的,但直到20世紀(jì)90年代才開(kāi)發(fā)出第一批ADC并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試,ADC這種治療方法可以更精確地靶向癌細(xì)胞,目前有幾個(gè)ADC已獲批準(zhǔn)并用于臨床實(shí)踐。

 

1.ADC結(jié)構(gòu)

ADC的成分是人源化單抗,與腫瘤特異性或相關(guān)抗原結(jié)合,并通過(guò)分子可切割或不可切割連接體結(jié)合具有抗腫瘤活性的細(xì)胞毒性藥物。

圖1 ADC結(jié)構(gòu)示意圖

T靶抗原選擇與抗體

ADC定位腫瘤細(xì)胞的導(dǎo)向信號(hào)是腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的靶抗原。靶抗原必須只在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)或主要在腫瘤細(xì)胞中表達(dá),在正常組織中表達(dá)極少或可忽略,以將非靶標(biāo)損傷降至最低。僅在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的抗原是ADC的極好靶點(diǎn)。隨著許多特定的ADC已經(jīng)獲得批準(zhǔn),另一些正在開(kāi)發(fā)中,血液系統(tǒng)惡性腫瘤表達(dá)的譜系特異性抗原已被徹底調(diào)查為理想的候選。然而,這一概念不適用于實(shí)體瘤,實(shí)體瘤中表達(dá)的抗原主要是“腫瘤相關(guān)的”而不是“腫瘤特異性的”,這意味著在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞上都有表達(dá)。

該抗體由兩個(gè)抗原結(jié)合片段(Fabs)和一個(gè)恒定片段(Fc)組成,抗原識(shí)別由Fabs介導(dǎo),抗體與效應(yīng)性免疫細(xì)胞的相互作用由Fc介導(dǎo)。整合的抗體應(yīng)該對(duì)腫瘤的靶抗原具有高度的特異性,一個(gè)理想的抗體分子應(yīng)該與目標(biāo)抗原具有高的結(jié)合親和力,以及有效的內(nèi)化和最小的免疫原性,并且應(yīng)具有較長(zhǎng)的血漿半衰期。免疫球蛋白是血清中免疫球蛋白的主要成分,因此目前用于ADC藥物的抗體主要是免疫球蛋白抗體,包括四種亞型,即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4,IgG1亞型是最常用的抗體療法。抗體介導(dǎo)的免疫效應(yīng)功能包括激活補(bǔ)體復(fù)合體、激活免疫細(xì)胞、誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒(ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒(CDC),以及激活抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)性吞噬(ADCP)。

細(xì)胞毒性的有效載荷

細(xì)胞毒性有效載荷是ADC的主要效應(yīng)成分。目前,ADC的主要細(xì)胞毒性有效載荷包括有效的微管蛋白抑制劑(auristatin類(lèi)似物和maytansine類(lèi)似物)、DNA損傷化合物(duocarmazine,calicheamicins,和pyrrolobenzodiazepines)、RNA聚合酶II抑制劑(amanitin)和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(deruxtecan,govitecan)。研究表明除了其效力之外,有效載荷的分子和物理化學(xué)特性對(duì)ADC的有效性也是及其重要的。

連接體

連接子將抗體連接到細(xì)胞毒性有效載荷,并有助于ADC的穩(wěn)定。這些連接體可以是不可切割的,需要更多的處理才能釋放有效載荷;可以是可切割的,此時(shí)它們與腫瘤特異性因素有關(guān),如溶酶體酶或pH變化。研究表明,可切割接頭具有更有效地釋放細(xì)胞毒有效載荷的優(yōu)勢(shì)。然而,不可切割的連接子可以更具特異性地釋放其化療有效載荷,但抗體需要在可能影響有效載荷的溶酶體中完全降解。不可切割接頭與較高的血漿穩(wěn)定性和相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期有關(guān)。ADC可以通過(guò)一個(gè)重要的指標(biāo),即藥物抗體比率(DAR)進(jìn)行分類(lèi)。DAR代表附著在每個(gè)抗體上的細(xì)胞毒部分的數(shù)量,DAR高的ADC可能更有效,但其具有更快的藥物清除速度,并有可能增加毒性,然而DAR較低的ADC可能活性較低,但治療指數(shù)較高。

 

2. 特定ADCs在實(shí)體T腫瘤中的作用機(jī)制

表1 T-DM1、T-DXd、SG和EV被FDA批準(zhǔn)的關(guān)鍵試驗(yàn)

Trastuzumab Emtansine(曲妥珠單抗,T-DM1)

T-DM1是第一個(gè)根據(jù)EMILIA試驗(yàn)結(jié)果批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)的ADC。T-DM1通過(guò)多種方法發(fā)揮作用,包括選擇性地將DM1輸送到HER2陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞,曲妥珠單抗介導(dǎo)的HER2信號(hào)抑制,HER2胞外區(qū)脫落的預(yù)防和ADCC的誘導(dǎo)。

首先,T-DM1選擇性地與HER-2受體陽(yáng)性細(xì)胞的IV亞區(qū)結(jié)合。結(jié)合后,ADC-受體復(fù)合體通過(guò)內(nèi)吞作用內(nèi)化到內(nèi)吞體內(nèi)。內(nèi)吞囊泡要么發(fā)育加入溶酶體,要么被回收以ADC-受體復(fù)合體返回到質(zhì)膜。T-DM1的抗體成分經(jīng)歷溶酶體分解,釋放賴氨酸-MCC-DM1。MCC-DM1從溶酶體釋放后,有效地附著在微管蛋白上,阻止微管聚合,導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。

研究表明,T-DM1保留了曲妥珠單抗的作用機(jī)制,包括抑制HER2胞外結(jié)構(gòu)域脫落,阻斷HER2信號(hào)通路,刺激先天和獲得性抗腫瘤免疫。其工作原理是減少下游磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(MTOR)和RAS-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)-信號(hào)通路的配體無(wú)關(guān)激活。曲妥珠單抗的Fc結(jié)構(gòu)域被自然殺傷細(xì)胞上的同源Fc受體識(shí)別,導(dǎo)致ADCC和由曲妥珠單抗標(biāo)記的HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的破壞或吞噬。曲妥珠單抗與其他一些不太確定的作用模式有關(guān),包括DNA修復(fù)抑制、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子p27Kip1的增加和血管生成的抑制。

Trastuzumab Deruxtecan(德曲妥珠單抗,T-DXd)

T-DXd是一種新一代的ADC,由人源化的抗HER2抗體通過(guò)四肽可切割連接子連接到強(qiáng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(DXd)上,已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)患者。T-DXd可有效地靶向HER2低的腫瘤,以及其強(qiáng)大的細(xì)胞毒性有效載荷能夠靶向鄰近細(xì)胞。T-Dxd不僅在二線環(huán)境中取代了標(biāo)準(zhǔn)化療,并導(dǎo)致已經(jīng)接受T-DM1治療的患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)的改善,而且在低HER2腫瘤患者中也表現(xiàn)出了活性。此外,T-DXd還被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性胃或胃食道交界部腺癌患者,這些患者之前接受了基于曲妥珠單抗的治療方案,以及根據(jù)DISTISTY-GUG01和DISTISTY-LUNG01第二階段試驗(yàn)的結(jié)果治療過(guò)HER2突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。

Sacituzumab Govitecan(戈沙妥珠單抗,SG)

作為伊立替康的活性代謝物,SN-38在化學(xué)上與人源化的單抗RS7 IgG1 Trop-2抗體相連,組成了SG。這是第一個(gè)根據(jù)IMMU-132-01和ASCENT試驗(yàn)結(jié)果批準(zhǔn)用于三陰性乳腺癌(TNBC)的ADC,還被批準(zhǔn)用于免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)進(jìn)展后轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(mUC)的治療,以及最近在內(nèi)分泌治療和至少兩個(gè)化療路線的進(jìn)展后用于HR+/HER2-MBC的治療。SG與癌細(xì)胞上的Trop-2結(jié)合后被內(nèi)化,使SN-38能夠在細(xì)胞內(nèi)傳遞。

Enfortumab Vedotin(恩諾單抗,EV)

EV是一種由人IgG1抗脊髓灰質(zhì)炎病毒受體-4抗體與甲基澳瑞他汀E(MMAE)偶聯(lián)而成的ADC,被批準(zhǔn)為ICIs進(jìn)展后mUC患者的單一療法。脊髓灰質(zhì)炎病毒受體-4是一種最佳的治療靶點(diǎn),因其在多種惡性腫瘤中過(guò)度表達(dá),但在尿路上皮癌和乳腺癌中尤其常見(jiàn)。當(dāng)EV附著到脊髓灰質(zhì)炎病毒受體-4上并內(nèi)化時(shí),微管破壞物質(zhì)MMAE在細(xì)胞內(nèi)釋放,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。EV抗腫瘤的作用還可以通過(guò)其他機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié),例如抑制直接結(jié)合、ADCC和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

 

3. 抗ADC機(jī)制的研究進(jìn)展

由于ADC的結(jié)構(gòu)復(fù)雜,其作用機(jī)制由多個(gè)步驟組成,從抗原表達(dá)和識(shí)別開(kāi)始,通過(guò)內(nèi)化和降解到細(xì)胞毒藥物釋放和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié),可在任何水平發(fā)生耐藥。

表2 抗藥性的機(jī)制和抗藥性的克服

圖2 抗病機(jī)制與抗藥性的克服

抗原相關(guān)耐藥性

由于ADC通過(guò)靶向特定的抗原發(fā)揮作用,其耐藥機(jī)制之一與單抗識(shí)別這些抗原有關(guān),腫瘤抗原表達(dá)的異質(zhì)性也可能影響ADC的療效。

一種在ADC中尚未被臨床證實(shí)的潛在耐藥機(jī)制是抗原外結(jié)構(gòu)域截短形式的積累。事實(shí)上,這一理論之前在曲妥珠單抗中得到了證實(shí),表達(dá)全長(zhǎng)受體的腫瘤對(duì)曲妥珠單抗表現(xiàn)出高反應(yīng),而截?cái)嗟腜95 HER2表現(xiàn)出耐藥性。對(duì)ADC的敏感性也可以通過(guò)配體的存在來(lái)調(diào)節(jié),如Heregulin,也稱(chēng)為神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白或NRG,一種屬于表皮生長(zhǎng)因子(EGF)家族的蛋白質(zhì),通過(guò)促進(jìn)HER2與HER3和HER4的異源二聚化來(lái)?yè)p害T-DM1的功效。

有效載荷抗性

除了抗原抗性外,腫瘤細(xì)胞還可能產(chǎn)生有效載荷抗性。有效載荷通過(guò)半胱氨酸(Cys)或賴氨酸(Lys)殘基與抗體結(jié)合,關(guān)于有效載荷,DAR在ADC效能中起主要作用。然而,沒(méi)有明確的數(shù)字說(shuō)明最佳DAR。除有效載荷類(lèi)型之外,共軛位置和平均DAR的位置也很重要。其他因素也可能影響這些值,如偶聯(lián)位點(diǎn)和藥物負(fù)載。

內(nèi)化和流動(dòng)路徑

一旦ADC與靶抗原結(jié)合,就可以通過(guò)內(nèi)吞作用內(nèi)化到癌細(xì)胞中。胞吞作用有多種途徑,包括ADC最常用的胞絲介導(dǎo)的胞吞作用(CME)、小泡介導(dǎo)的胞吞作用以及不依賴于胞絲-小泡蛋白的胞吞作用。每一種內(nèi)吞途徑都受一組不同的蛋白質(zhì)調(diào)控,如接頭蛋白(AP2)、動(dòng)力蛋白、肌蛋白酶和磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2),每一種蛋白在各種細(xì)胞過(guò)程中都起著特定的作用。

溶酶體功能

在與靶分子結(jié)合并通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用內(nèi)化后,ADC到達(dá)溶酶體,在那里化學(xué)或酶的裂解誘導(dǎo)細(xì)胞毒性物質(zhì)的釋放。ADC耐藥的另一種機(jī)制與細(xì)胞毒性藥物從溶酶體腔內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)有關(guān)。這種機(jī)制在不可切割連接體中特別有趣,因?yàn)槠淇赡苄枰环N特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)體才能被運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)中。

藥物泵

ATP-結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABC)的過(guò)表達(dá)在化療耐藥中起主要作用,許多癌癥類(lèi)型的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)與化療反應(yīng)降低之間存在相關(guān)性。這些外排泵增強(qiáng)了藥物從細(xì)胞中擠出,并可能導(dǎo)致多藥耐藥(MDR)表型腫瘤的出現(xiàn)。

細(xì)胞周期

研究發(fā)現(xiàn),活躍周期的白血病細(xì)胞比靜息狀態(tài)的白血病細(xì)胞對(duì)化療更敏感。因此,細(xì)胞周期影響腫瘤反應(yīng)。另一種被提出的抵抗T-DM1的機(jī)制與細(xì)胞周期蛋白B的水平有關(guān),周期蛋白B是一種參與G2-M轉(zhuǎn)換的細(xì)胞周期蛋白。Sabbaghi等人設(shè)計(jì)了一個(gè)T-DM1耐藥的實(shí)驗(yàn),比較了親本細(xì)胞和耐藥細(xì)胞的細(xì)胞和分子效應(yīng)。兩組有相似的HER2表達(dá)、結(jié)合和細(xì)胞內(nèi)攝取。然而,研究人員檢測(cè)到周期蛋白B1在敏感細(xì)胞中積累,而不是在耐藥細(xì)胞中積累。此外,細(xì)胞周期蛋白B1水平的沉默導(dǎo)致耐藥細(xì)胞的部分增敏。這證明細(xì)胞周期蛋白B1水平表明T-DM1在細(xì)胞凋亡中的有效性。

信號(hào)通路激活

信號(hào)通路的激活可能是腫瘤細(xì)胞對(duì)ADC產(chǎn)生耐藥的機(jī)制之一。可被激活的信號(hào)通路之一是PI3K/AKT/mTOR通路,參與細(xì)胞的生存、生長(zhǎng)和代謝。該通路激活可能導(dǎo)致對(duì)ADC的敏感性降低,細(xì)胞毒性有效載荷的有效性降低,并延長(zhǎng)細(xì)胞存活時(shí)間。此外,Wnt/β-Catenin通路的激活也可以促進(jìn)對(duì)ADC的抵抗。Wu等人描述了WNT3在曲妥珠單抗耐藥中的作用,WNT3的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致這些細(xì)胞中β-連環(huán)蛋白的表達(dá)增加,生長(zhǎng)速度和侵襲力增加,以及曲妥珠單抗耐藥性增加。這些仍是ADC的潛在耐藥機(jī)制,但尚未得到證實(shí)。

細(xì)胞凋亡調(diào)控失調(diào)

最后,細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)的任何變化都可以改變對(duì)ADC的敏感性。大多數(shù)數(shù)據(jù)來(lái)自血液系統(tǒng)惡性腫瘤,BCL-2和BCL-XL的過(guò)度表達(dá)與吉珠單抗、奧佐格米星或布妥昔單抗維多丁相關(guān)。

 

總結(jié)

盡管ADC技術(shù)取得了重大進(jìn)步,但仍然面臨重大挑戰(zhàn)。如前所述,對(duì)ADC的耐藥性可通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生,其中一些機(jī)制尚不完全清楚。因此,無(wú)論是通過(guò)新的ADC設(shè)計(jì)還是通過(guò)聯(lián)合治療,克服ADC耐藥性的策略的開(kāi)發(fā)都是一個(gè)復(fù)雜而持續(xù)的研究領(lǐng)域。

一個(gè)問(wèn)題是腫瘤的異質(zhì)性和ADC對(duì)低抗原表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的低效。Golfier等人研究了雷星-阿奈妥單抗的療效,雷星-阿奈妥單抗是一種靶向蛋白間皮素的ADC,在治療具有不同靶向表達(dá)的腫瘤方面的效果。研究發(fā)現(xiàn),雷星-阿奈妥單抗在體外和體內(nèi)都顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性,通過(guò)旁觀者效應(yīng)選擇性地靶向和殺死表達(dá)間硫蛋白的腫瘤細(xì)胞,旁觀者效應(yīng)涉及將藥物轉(zhuǎn)移到不表達(dá)目標(biāo)蛋白的鄰近細(xì)胞。

Li等人進(jìn)行的另一項(xiàng)研究調(diào)查了有效載荷釋放量對(duì)ADC效力的影響。隨著有效載荷釋放率的提高,人們注意到了更大的效力和更強(qiáng)的旁觀者效應(yīng),這表明了一種可能有助于繞過(guò)耐藥并提高ADC療效的策略。這種所謂的旁觀者效應(yīng)不僅取決于細(xì)胞毒連接物中的電荷,還取決于細(xì)胞毒有效載荷的作用機(jī)制和鄰近細(xì)胞的接近程度,使其成為一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的現(xiàn)象。要充分優(yōu)化這種方法,還需要進(jìn)一步的研究。旁觀者效應(yīng)是已報(bào)道的利用T-DXd克服對(duì)T-DM1耐藥性的機(jī)制之一。

另一個(gè)有希望的低抗原表達(dá)的解決方案是使用新的雙特異性或雙抗原單抗。這一點(diǎn)已經(jīng)在HER2上得到了證明。一種新設(shè)計(jì)的雙降壓ADC顯示出獨(dú)特的特征,并顯示出對(duì)T-DM1耐藥和低HER2低腫瘤的益處,這種優(yōu)勢(shì)是通過(guò)瞄準(zhǔn)HER2的兩個(gè)不同表位,從而誘導(dǎo)HER2受體簇,加強(qiáng)內(nèi)化,并將內(nèi)部販運(yùn)從循環(huán)轉(zhuǎn)向降解來(lái)確保的。

此外,最近公布了研究澤尼達(dá)妥單抗(ZW49)的I期試驗(yàn)的初步結(jié)果,ZW49是一種針對(duì)實(shí)體腫瘤中兩個(gè)不重疊的HER2表位的雙特異性抗體。這是首次進(jìn)行人體試驗(yàn),并發(fā)現(xiàn)ZW49的安全性可控,應(yīng)答率約為31%,疾病控制率約為70%。這些數(shù)字令人鼓舞,最終可能推動(dòng)進(jìn)一步的臨床發(fā)展。

最后,克服耐藥性的另一種方法是聯(lián)合治療。將ICIs添加到ADC可能上調(diào)CD8+效應(yīng)T細(xì)胞到腫瘤部位并改善應(yīng)答,這一點(diǎn)在不同的試驗(yàn)中進(jìn)行了調(diào)查。目前正在進(jìn)行幾個(gè)不同組合的Ib期試驗(yàn)。事實(shí)上,聯(lián)合治療不僅限于免疫治療,因?yàn)門(mén)KI+TDM1或T-DXd的聯(lián)合治療也在幾個(gè)I、II和III期試驗(yàn)中進(jìn)行可能的協(xié)同效應(yīng)評(píng)估。

另一種不同的組合策略依賴于靶向Hereglin或NRG1,這是一種激活HER3受體的配體,已知參與了抗HER2治療的耐藥性的形成。研究了曲妥珠單抗、T-DM1和派妥珠單抗聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性的療效。研究人員發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療抑制了NRG1/HER3信號(hào)通路,最終導(dǎo)致更多的腫瘤抑制和延長(zhǎng)的腫瘤消退。Schwarz等人進(jìn)一步討論發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞系HER3和NRG1表達(dá)增加。用PAN-HER治療誘導(dǎo)ERBB受體下調(diào),并最終導(dǎo)致T-DM1耐藥細(xì)胞系的腫瘤退化。此外,在表達(dá)NRG1的細(xì)胞中使用HER3中和抗體,這些細(xì)胞對(duì)T-DM1具有抵抗力,使它們重新敏感。

目前,ADC是一類(lèi)重要的癌癥治療藥物,目前有幾種FDA批準(zhǔn)的ADC可用于各種癌癥的治療。盡管癌癥治療有了很大的進(jìn)步,但先天和后天的耐藥性仍然是成功治療的主要障礙。

 

文獻(xiàn)來(lái)源:Mechanisms of Resistance to Antibody-Drug Conjugates

 

 

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