問題:臨床批次起始物料的雜質水平不得超過毒理批次起始物料的雜質水平，申請人應怎么回復？

相信這個作業(yè)有很多創(chuàng)新藥企業(yè)有收到，常見但不好理解。

在IND階段也許可以做到的臨床批次原料藥的雜質水平不高于毒理批次原料藥的雜質水平，但為何它們的起始物料雜質水平也要類似做到。

因為IND階段遞交的資料信息和研究數(shù)據(jù)簡單，審評老師在提醒企業(yè)原料藥中的雜質水平會與其起始物料的雜質水平有關系，尤其是合成步驟相關較少的原料藥，起始物料的雜質很容易就傳遞到原料藥。如果中間步驟沒有很好的清除效率，起始物料的雜質水平就有可能影響原料藥的雜質水平。

為了避免出現(xiàn)臨床批次原料藥雜質水平高于毒理批次原料藥雜質水平，因此審評老師在批件中增加這個作業(yè)有其原因，企業(yè)應深刻理解其背后的含義。

臨床早期，臨床的安全性不容忽視。

當進入至關鍵臨床研究，企業(yè)應有詳細的研究數(shù)據(jù)，包括從起始料物至原料藥，雜質的清除和去向要弄得非常清楚，雜質風險在哪，解決方式是什么，最后才能很好的回復這個作業(yè)。

IND相關問題

問題1: 原料藥IND批次出現(xiàn)了安評批次以外的雜質，這批是計劃用于臨床1期的，這個新雜質的量如何控制，要按照Q3A的鑒定限0.10%，界定限0.15%控么？早期臨床可否能有更高的限度標準，并如何說服CDE申請老師呢？

答：臨床批次雜質超過安評批次，建議進行安評研究，或者進行結構鑒定，歸類未知單雜的毒性，以支持與CDE交流。

問題2:普通片劑刻痕片需要研究溶出曲線嗎？

答：需要進行溶出曲線對比，說明刻痕操作對產(chǎn)品溶出沒有影響。

問題3:臨床I 和II期間，有未知雜質限度超過ICH，被CDE提意見的嗎？比如制劑未知雜質鑒定限ICH為0.2%，臨床I期制劑未知雜質限度定0.3、0.4或者0.5%？

答：我理解應該是特定雜質（特定已知和特定未知）不能超過毒理批，新增的未知雜質應該不能超過鑒定限。如果超過，應進行結構鑒定，必要時進行安評研究。

問題4:請問臨床期間生產(chǎn)場地變更，是需要走補充申請嗎？ 還是體現(xiàn)在DSUR里面？

答：依據(jù)臨床期間的變更指南，對變更進行評估，重大變更報補充申請，一般變更遞交DSUR。

問題5:2019年56號法規(guī)要求包材登記營業(yè)執(zhí)照需要有相應范圍，我們準備登記一個BFS生產(chǎn)線生產(chǎn)的包材，但是這個吹灌封一體的包材不單獨賣，是和制劑一起生產(chǎn)的，這種是否營業(yè)執(zhí)照不用有相應范圍？

答：不需要，原輔包平臺登記即可。

問題6:臨床研究期間變更鹽基，是否應該按照新的IND進行申報，或是可以按照變更提交？臨床研究是否有可能將新鹽基增加到原鹽基的臨床方案中去繼續(xù)開展研究？

答：原料藥成分組成包含了自由堿和鹽基，組成發(fā)生變化，是需要新報IND并得到批準。以前的臨床研究數(shù)據(jù)是否有效，可能與CDE溝通。

問題7:新藥研發(fā)指南中開發(fā)批次該怎么理解？批分析中的開發(fā)批次，還是工藝研究中開發(fā)批次 ？

答：代表性批次，GMP批次，或者研發(fā)批次的工藝與GMP批次一致，也是可以作為代表性批次。

問題8:IND需要提交所謂的“工藝驗證”嗎？

答：IND階段，新藥沒有工藝驗證批次，通常是仿制藥直接驗證直接申報NDA，才會出現(xiàn)起初申報就有驗證批次。

問題9:進行分析方法轉移時，是不是必須用中試確認批樣品才行？

答：不清楚中試確認批是指什么批次。但是之前我們一般用和注冊、臨床、工藝驗證批處方工藝相同的中試批次也可以進行分析方法轉移和方法驗證。

問題10:撤回IND申請后，重新遞交IND時，需要提及撤回的事情嗎？如果提了，會不會影響新申請的審評？

答：需要提及。不影響，不過老師會重點關注首次IND申報不批準的原因以及你整改的情況。第二次申報還會批準的會更快的。

問題11:臨床試驗期間重大變更所報的補充申請，是不是不需要交這個自評估報告？

答：不需要。

問題12:如果中美雙報eCTD，先美國遞交，中間有回復FDA的補充申請，例如第一次遞交的是V1.0文件，回復FDA再遞交就是該文件的V2.0版本。之后在CDE遞交的話，首次遞交只遞交V2.0作為原件，還是需要把V1.0包括FDA的答復+V2.0三種文件材料都遞交呢？

答：可以直接遞交2.0，2.0是要執(zhí)行的Protocol。

問題13:臨床批件作業(yè)中中常有的一個問題：臨床批次起始物料的雜質水平不得超過毒理批次起始物料的雜質水平，申請人應該做？

答：與審評老師有交流過這個問題，提及因為當前申報資料較為簡單，所以對起始原料的雜質也進行這個約束。如果申請人通過分析認為風險可控，可以不遵循作業(yè)中的RSM這條。

問題14:請問下有申請過FDA ODD的嗎？年報一般寫什么內(nèi)容？

答：我們是交一份進展簡報，包括發(fā)起的、正在進行的、已完成的臨床前和臨床研究的狀態(tài)或研究結果的簡短總結；下一年的研究計劃等。

問題15:工作對照品的標化，除了檢測含量，還需要測什么？

答：如果根據(jù)純度測試方式來計算含量的，需要檢測雜質，溶殘，水分等含量，還需要有鑒別信息。

問題16:由于臨床期間需要開展更長周期的長毒實驗，需要準備新一批的毒理樣品，但該樣品摻入的工藝雜質在精制過程中較容易清除，而不做精致的話，某個溶劑殘留的檢測結果會超過限度要求，想請教下對于毒理樣品，殘留溶劑是否需要滿足ICH Q3C的限度要求？

答，不需要，匯報結果就可以。FDA有個關于對制劑各個溶劑攝入量有要求的，這個限度比在API控制要高（在API里面控制了，就不在制劑檢測了），所以毒理批比ICH要求高不會有問題，但還是得關注有沒有超出制劑限度要求。如果API溶殘高了，考慮溶劑化合物和晶型跟臨床批不一致風險，一般溶殘高，溶解度也會高。跟后面臨床批會有不一致風險。我們之前毒理批有些溶殘指標超出ICH要求的，都是報告值。

問題17:1期臨床階段是不是必須得做殘留溶劑工藝去除確認，臨床注冊申報會不會要求提供溶殘數(shù)據(jù)？

答：建議做個簡單的工藝去除確認，申報要提供數(shù)據(jù)。

問題18:改劑型的改良型新藥的有關物質限度是根據(jù)ICH還是根據(jù)原劑型制定呢？

答：都需要考慮。

問題19:外購的雜質對照品，除了質譜外。還有沒有其他方法確定對照品的結構是正確的？

答：最好有NMR數(shù)據(jù)。

NDA相關問題

問題20:改良新藥臨床申報的之前是不是需要完成B證和C證的辦理？還是上市申報的之前完成就可以？

答：不需要，上市申報前完成。

問題21:我們一個品種補充申請，變了質量標準，但是近2年都沒有生產(chǎn)，注冊檢驗沒有適合的樣品給省所抽怎么辦？

答：變更研究需要有相關生產(chǎn)的批次，否則怎么判斷變更的類別，然后才是注冊與批準。

問題22:申報一個1類新藥，制劑和原料藥是共同申報審評的，需要做5批原料藥才能對應生產(chǎn)出3制劑的工藝驗證生產(chǎn)（2個規(guī)格6批，同時用來進行臨床的），那原料藥的5批都必須放樣穩(wěn)定性和進行注冊檢驗嗎？

答：只要做3個批次的工藝驗證批次的穩(wěn)定性，注冊檢驗的3批，只要是商業(yè)化批量的，不一定是工藝驗證批次即可。

問題23:擬定常溫保存的藥物，長期試驗條件可以設為25℃±2℃嗎？

答：國內(nèi)藥典的常溫是指15-30℃，需要做30℃的穩(wěn)定性。

問題24:速釋片其他3條溶出曲線（pH1.2/4.5/6.8），NDA申報需要做方法學驗證嗎？因為API的溶解度和穩(wěn)定性問題，pH4.5/6.8準確度的回收率通不過，只有80%左右，RSD也不好？

答：不需要完整驗證，但是需要有方法確認，保證數(shù)據(jù)的準確性。

問題25:中檢院購買的雜質標準物質，可以作為外標法的對照品嗎？中檢院電子說明書中備注供HPLC檢查用。

答：中檢院的雜質標準物質就是做雜質檢查用，包括雜質的外標法限量測定；不用于【含量測定】項的含量測定。

問題26:請問臨床3期試驗期間變更（生產(chǎn)場地變更），可比性研究需要前后各3批嗎？

答：三批不一定需要，至少有代表性批次的對比，以及體內(nèi)數(shù)據(jù)的橋接，這個體內(nèi)數(shù)據(jù)可能是動物PK數(shù)據(jù)，也有可能是人體橋接數(shù)據(jù)。建議臨床3期試驗期間不進行這類場地等重大變更，會給后續(xù)的NDA遞交和注冊帶來較大風險。