《關(guān)于控制人用藥物中亞硝胺雜質(zhì)》最新行業(yè)指南

近日，F(xiàn)DA 發(fā)布了《控制人用藥物中的亞硝胺雜質(zhì)》指南的更新版本，該指南建議活性藥物成分（API）和藥品制造商采取的檢測(cè)步驟以及防止藥品中亞硝胺雜質(zhì)含量超出可接受水平。

該指南描述了亞硝胺雜質(zhì)的兩種一般結(jié)構(gòu)類別：小分子亞硝胺雜質(zhì)（即與 API 結(jié)構(gòu)不相似的亞硝胺雜質(zhì)）和亞硝胺原料藥相關(guān)雜質(zhì) （nitrosamine drug substance-related impurities，NDSRI），它們與 API 具有結(jié)構(gòu)相似性，并且通常對(duì)每種 API 都是獨(dú)一無(wú)二的。該指南討論了亞硝胺雜質(zhì)存在的潛在根本原因、亞硝胺雜質(zhì)的檢測(cè)，以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、檢測(cè)和實(shí)施控制措施和其他適當(dāng)策略的建議，以防止或減少 API 和藥品中亞硝胺雜質(zhì)的存在。指南中還提供了“如果制造商和申請(qǐng)人決定重新改良其產(chǎn)品以減少亞硝胺雜質(zhì)，則采用替代生物等效性方法的建議”。

自從在雷尼替丁和纈沙坦等藥物中發(fā)現(xiàn)亞硝胺污染以來(lái)，F(xiàn)DA 與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，制定了強(qiáng)有力的指南，旨在最大限度地降低藥品中亞硝胺含量。2024年9月4日新修訂的指導(dǎo)原則反映了 FDA 對(duì)亞硝胺形成的最新理解，引入了更嚴(yán)格的合規(guī)協(xié)議和時(shí)間表。

本指南修訂了2021年2月發(fā)布的同名指南。

2024 年亞硝胺雜質(zhì)指南的主要變化

修訂后的指南其主要變化包括：

（一）關(guān)注亞硝胺原料藥相關(guān)雜質(zhì) （NDSRI）

此次更新，最重要是引入了亞硝胺原料藥相關(guān)雜質(zhì) （NDSRI）。與一般的亞硝胺不同，NDSRI 對(duì)藥物的活性藥物成分 （API） 具有特異性，當(dāng) API 與藥物輔料中存在的亞硝酸鹽雜質(zhì)等亞硝化劑相互作用時(shí)，就會(huì)形成 NDSRI。

修訂的內(nèi)容

· 2021年，F(xiàn)DA 指南主要針對(duì) 小分子亞硝胺，如NDMA 和、NDEA 等，這些藥物與 API 結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)。2024 年指南通過(guò)識(shí)別 NDSRI 來(lái)擴(kuò)大其范圍，由于藥物制劑內(nèi)的相互作用，NDSRI 對(duì)于每個(gè) API 和形式都是獨(dú)一無(wú)二的。

·2024年指南將亞硝胺分為兩種類型：小分子亞硝胺（例如 NDMA）和 NDSRI，它們與原料藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)直接相關(guān)。

· 鑒于 NDSRI 形成雜質(zhì)的獨(dú)特可能性，需要針對(duì)每個(gè)特定 API 進(jìn)行專門的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

對(duì)制造商的影響

· 除了對(duì)小分子亞硝胺的現(xiàn)有評(píng)估外，制造商現(xiàn)在還必須對(duì) NDSRI 進(jìn)行單獨(dú)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

· 由于 NDSRI 針對(duì)每種 API 都是特定的，制造商面臨著越來(lái)越復(fù)雜的問(wèn)題，可能需要采用新的策略來(lái)檢測(cè)和控制這些雜質(zhì)。

· 識(shí)別和緩解 NDSRI 需要與輔料供應(yīng)商持續(xù)合作以監(jiān)測(cè)亞硝化劑，同時(shí)還要投資開(kāi)發(fā)更先進(jìn)的分析技術(shù)。

（二）修訂后的亞硝胺雜質(zhì)可接受攝入量 （AI） 限度

FDA推出了計(jì)算小分子亞硝胺和 NDSRI 可接受攝入量 （AI） 限度的修訂辦法。2024年的更新強(qiáng)調(diào)使用更為復(fù)雜的方法-致癌效力分類法（CPCA）來(lái)確定 AI 限度，從而可以對(duì)亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行更細(xì)致的評(píng)估，特別是對(duì)于缺乏全面數(shù)據(jù)的 NDSRI。

修訂的內(nèi)容

· 致癌性分類方法（CPCA）來(lái)計(jì)算AI限度，尤其是對(duì)于毒性數(shù)據(jù)有限的化合物。該方法根據(jù)預(yù)測(cè)的致癌性優(yōu)化 AI 水平，確保更準(zhǔn)確的安全閾值。

· 2024年指南介紹了在單個(gè)產(chǎn)品中管理多種亞硝胺的靈活性，在不超過(guò)癌癥總風(fēng)險(xiǎn)閾值的情況下，允許制造商結(jié)合各種雜質(zhì)的 AI 限度。

FDA 對(duì) AI 限度的其他建議

· 預(yù)測(cè) CPCA ：根據(jù)亞硝胺雜質(zhì)的預(yù)測(cè)致癌效力分類，推薦其 AI 限度。

· 化合物特定數(shù)據(jù)：AI 限度基于特定的致癌性和致突變性數(shù)據(jù)，或通過(guò)替代化合物的橫向分析得出 AI 限度。

· 臨時(shí) AI 限度：在沒(méi)有長(zhǎng)期數(shù)據(jù)的情況下，建議對(duì)某些亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行臨時(shí) AI 限度。

對(duì)制造商的影響

· 制造商必須使用更新的方法重新計(jì)算 AI 限度，這可能會(huì)影響產(chǎn)品配方，并需要更改測(cè)試方案以確保合規(guī)性。

· 在一個(gè)產(chǎn)品中管理多種亞硝胺變得更加復(fù)雜，因?yàn)楣颈仨毟櫪鄯e暴露并相應(yīng)地調(diào)整規(guī)格。

（三）重新配方策略的引入

2024年指南再次強(qiáng)調(diào)了調(diào)整配方以減少亞硝胺的形成。具體來(lái)說(shuō)，它為制造商提供了添加抗氧化劑（如抗壞血酸或 α-生育酚）或 pH 調(diào)節(jié)劑的建議，以防止藥物在保質(zhì)期內(nèi)形成 NDSRI。

修訂的內(nèi)容

· 2021年的指南沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明重新制定的具體策略。相比之下，2024年指南明確建議制造商使用抗氧化劑或修改配方中的 pH 值以抑制亞硝胺的形成。

· 此更新來(lái)自最近的研究，該研究表明某些抗氧化劑和 pH 值變化能夠有效防止藥物儲(chǔ)存期間 NDSRI 的形成。

對(duì)制造商的影響

· 制造商可能需要重新調(diào)整現(xiàn)有藥品，以加入抗氧化劑或 pH 調(diào)節(jié)劑，尤其是對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn) API。

· 配方改良可能需要進(jìn)行新的生物等效性研究，以確保維持改良后產(chǎn)品的有效性和安全性。但是，在某些情況下，F(xiàn)DA 允許豁免體內(nèi)生物等效性測(cè)試，前提是進(jìn)行適當(dāng)?shù)娜艹龆缺容^研究。

· 配方改良會(huì)帶來(lái)新的研發(fā)成本，以及監(jiān)管障礙，因?yàn)橹圃焐瘫仨毾騀DA提交配方改良的變更以供審查。

（四）擴(kuò)大亞硝胺雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和測(cè)試要求

2024年指南強(qiáng)調(diào)了更全面和定期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程。現(xiàn)在，制造商需要同時(shí)評(píng)估小分子亞硝胺和 NDSRI，并要求在不同條件下進(jìn)行測(cè)試，例如制造和儲(chǔ)存過(guò)程中。

修訂的內(nèi)容

· 除了傳統(tǒng)的亞硝胺外，擴(kuò)大之后的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還涵蓋了 NDSRI，這意味著制造商必須評(píng)估產(chǎn)品從合成到儲(chǔ)存的整個(gè)生命周期中的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

· FDA 建議定期重新評(píng)估，尤其是在制造工藝發(fā)生變化或引入新的原材料或賦形劑時(shí)。

FDA 關(guān)于測(cè)試方法的建議

· 分析方法：2024年指南包括用于亞硝胺雜質(zhì)驗(yàn)證測(cè)試的推薦分析方法，以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

· 安全測(cè)試：FDA 提供了最新的安全測(cè)試方法，用于識(shí)別產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中亞硝胺雜質(zhì)帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)制造商的影響

· 此次更新要求制造商實(shí)施更嚴(yán)格的檢測(cè)制度，包括對(duì)代表性批次的確認(rèn)檢測(cè)和穩(wěn)定性研究。

· 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不再是一次性的要求，制造商必須在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期內(nèi)持續(xù)監(jiān)控其產(chǎn)品，從而可能導(dǎo)致更高的成本和更深的控制策略。

對(duì)制藥行業(yè)的更廣泛影響

2024年指南顯著提高了控制亞硝胺雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)，尤其是在納入 NDSRI 的情況下。鑒于這些化合物帶來(lái)的潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA 對(duì)這些雜質(zhì)的關(guān)注凸顯了其確保藥品達(dá)到最高安全標(biāo)準(zhǔn)的承諾。

全球合作

FDA 的最新指南與國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持一致，包括歐洲藥品管理局 （EMA） 和加拿大衛(wèi)生部，促進(jìn)全球協(xié)調(diào)一致的控制亞硝胺污染。

加強(qiáng)審查

制藥公司可能會(huì)對(duì)其工藝進(jìn)行更嚴(yán)格的檢查和監(jiān)管審查，特別是關(guān)于可能導(dǎo)致亞硝胺形成的有風(fēng)險(xiǎn)的原料藥和賦形劑的處理。

成本和創(chuàng)新

雖然增加的測(cè)試和重新配制要求可能會(huì)提高制造商的成本，但隨著公司開(kāi)發(fā)出降低亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)的新方法，同時(shí)也會(huì)為藥物配方和制造工藝提供創(chuàng)新機(jī)會(huì)。

結(jié)  語(yǔ)

2024年，F(xiàn)DA對(duì)亞硝胺雜質(zhì)的更新為制藥商帶來(lái)了新的復(fù)雜性，但它也為應(yīng)對(duì) NDSRI 等新出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)提供了更明確的指導(dǎo)方針。憑借更精確的可接受攝入量限值計(jì)算方法、新的重新配制策略和全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架，該行業(yè)現(xiàn)在擁有了確保藥品安全又最大限度減少亞硝胺污染的工具。

隨著行業(yè)努力達(dá)到更新的標(biāo)準(zhǔn)，制藥公司必須積極主動(dòng)地調(diào)整其流程以滿足不斷變化的監(jiān)管環(huán)境，確保其產(chǎn)品保持安全和合規(guī)。