一、各國對原輔料相容性研究的要求

 

1.中國      

 

在《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》中有明確的要求（第6頁），具體內容如下：

 

(一) 原料藥

1.相容性研究

本相容性研究指藥物與輔料間及藥物與藥物間相互作用研究。前者將在下面輔料部分進行闡述。后者主要是復方制劑研究中需要考慮的問題，實驗可參照藥物穩定性指導原則中影響因素的試驗方法進行。

 

(二) 輔料

相容性研究藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。藥品申請人可以通過前期調研，了解輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設計時選擇不宜的輔料。

 

對于缺乏相關研究數據的，可考慮進行相容性研究。例如口服固體制劑，可選若干種輔料，若輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，參照藥物穩定性指導原則中影響因素的實驗方法或其他適宜的實驗方法，重點考察性狀、含量、有關物質等等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。

 

如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料，需要用實驗數據證明處方的合理性。

 

2.ICH

 

在ICH 藥品研發Q8（R2）2.1.2 Excipients部分中也有明確要求（第3頁），具體內容如下：

 

2.1.2 輔料

申報者應針對各種輔料的作用，詳述其選擇過程，配比以及可能影響的藥物制劑性能（如穩定性、生物利用度）或可生產性。處方中應包括藥物制劑生產中所用到的所有物質，不論其是否出現在成品中（如：工藝輔助劑）。必要時，應建立輔料之間的相容性（比如雙重防腐系統中防腐劑的組合）。同時，應闡述輔料（如抗氧劑、滲透促進劑、崩解劑、控釋劑）是否能實現預期的作用，是否能在預期的有效期內發揮作用。可能的情況下，可以利用有關輔料性能的資料，來論證輔料的選擇和質量屬性，并支持證明藥物制劑質量標準的合理性（3.2.P.5.6）。

 

有關輔料安全性方面的資料，可以被交叉引用（3.2.P.4.6）。

 

3.美國

 

雖未搜索到FDA相關的法規性文件中有對原輔料相容性研究的硬性要求，但在FDA<Chemistry Review of Question-based Review  (QbR) Submissions>和FDA發布的藥物研發QbD實例模板中具有相關體現。具體信息如下：

 

3.1 Chemistry Review of QbR Submissions

ATTACHMENT2: QbR QUESTIONS - DRUG PRODUCT (CHEMISTRY)What evidence supports excipient-drug substance compatibility and if applicable, excipient-excipient compatibility?

 

3.2 QbD for ANDAs:  Example for  IR

圖片來源：Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms,FDA,2012.

 

3.3 QbD for ANDAs: An Example for  MR

圖片來源：Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified-Release Dosage Forms,FDA,2012. 

 

通過檢索的信息發現，只有中國對原輔料相容性試驗操作進行了較為詳細的描述，而ICH、FDA雖有對原輔料相容性部分的研究有要求，但并未給出統一的規定。而原輔料相容性研究是制劑產品研發開始階段不可或缺的一環，不僅有利于快速高效選擇適宜于產品處方的合適藥用輔料，而且還對產品的關鍵質量特性(critical quality attributes,CQA)和質量控制策略的制定具有指導意義。

 

二、常見原輔料不相容情形

 

不像做菜那樣，不太合適的搭配顯而易見，做藥物研發的處方研究過程中的原輔料不相容的情況就不太容易判斷了，不過這里小編搜集整理了部分原輔料不相容的情形

藥用輔料本身不具備有效性，但可以形成有利于藥物保持質量穩定的制劑微環境。按照原料與藥用輔料的相互作用，原輔料不相容的情況大體可分為物理不相容、化學不相容、生物不相容。

 

2.1物理不相容

 

2.1.1物理吸附

 

吸附作用是常見的原輔料物理不相容的原因。在產品制備過程中，藥物可通過范德華力或靜電吸附作用附著在輔料表面，若吸附作用過強，藥物不能較好的從輔料表面解吸附，表現為藥物不能很好的分散和釋放。

 

經典案例

抗菌藥西吡氯銨與硬脂酸鎂配伍使用導致其生物利用度降低。在產品制備過程中，硬脂酸鎂作為潤滑劑使用，硬脂酸鎂的硬脂酸陰離子與藥物陽離子靜電吸附但藥物難以解吸附，導致西吡氯銨的抗菌活性下降。

 

2.1.2包埋

 

藥物小分子通過物理力與輔料表面大分子結合，可得到藥物分布均勻的混合物，是改善難溶性藥物溶出的有效手段之一。預膠化淀粉具有較好的膨脹系數，可顯著提高難溶性藥物(如塞來昔布)的溶出速度。但當其凝膠化速度大于膨脹速度時，藥物將會被包埋其中而延遲釋放從而導致藥物的體內生物利用度降低。

 

2.1.3低共熔作用

 

處方中兩種或兩種以上組分在制備過程中出現潤濕或液化現象。如非那西丁與咖啡因，對乙酰氨基酚與阿司匹林都會產生低共熔物導致復方對乙酰氨基酚片粘沖嚴重。顆粒中藥物熔融，不僅引起外觀物理變化，而且會出現崩解不合格、粘沖等各種質量問題。冰片與薄荷腦在一定比例下常溫研磨可以形成二元低共熔混合物，能顯著促進藥物透皮吸收，并且冰片-薄荷腦二元低共熔混合物在常溫條件下長期存放，其物化性質保持穩定。

 

2.1.4形成復合物

 

Masuda等研究發現，阿昔洛韋可以和酒石酸形成阿昔洛韋-酒石酸共晶體，和枸櫞酸形成阿昔洛韋-枸櫞酸無定型復合物，形成復合物后阿昔洛韋的溶解速度明顯快于無水阿昔洛韋，無定型復合物在采用 PEG 為基質的乳膏中透皮率明顯高于結晶型。

 

2.1.5其他

 

混懸液中產生絮凝、乳劑的分層、注射劑中的配伍反應產生不溶性微粒等。

 

2.2化學不相容

 

藥用輔料來源廣泛，多為天然產物、半合成或合成的物質，藥用輔料結構各異，自身所帶功能基團也各不相同，因而原輔料間極可能發生一些簡單或復雜的化學反應。

 

2.2.1美拉德反應

 

常見于含有還原糖的輔料（如乳糖、葡萄糖、麥芽糖等）與含胺類基團(伯胺、仲胺)的原輔料(如蛋白類藥物、肽類藥物、阿昔洛韋、鹽酸氟西汀等)配伍使用時。伯胺類藥物生成糖基化中間體后還可發生阿姆德瑞分子重排，使藥物雜質增加。影響美拉德反應的因素很多，美拉德反應除了受到糖類和胺類的影響，還受到溫度、時間、pH、水分活度的影響，前者主要影響反應產物的種類，后者主要影響反應的動力學。

 

2.2.2水解反應

 

水分是影響藥物穩定性的重要因素之一。無論是外圍環境中的水分還是原輔料自身含有水分均可引起藥物的水解。有文獻報道，阿司匹林與聚乙烯比咯烷酮、微晶纖維素等輔料混合制備產品時，若不控制輔料中水分，阿司匹林容易發生水解反應，與硬脂酸鎂合用時，可加速阿司匹林的水解。

 

2.2.3降解反應

 

多見于pH敏感的藥物和酸性/堿性輔料的混合物。輔料本身含有的酸性/堿性基團可以調整原輔料混合的微觀環境pH值，因而對藥物的穩定性產生影響。磷酸氫鈣二水合物(DCPD)為片劑處方中常用的填充劑，由于其本身具有堿性，已證明其與許多酸性藥物不相容。抗癌藥β-拉杷醌與DCPD配方使用，藥物可促進DCPD在較低溫度下脫水，形成堿性微環境，β-拉杷醌部分溶于DCPD的結晶水中發生化學降解。

 

鹽酸度洛西汀為Eli Lilly公司開發的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，結構中含有仲胺。度洛西汀為酸不穩定化合物，可降解為劇毒化合物 1-萘酚。因此需對其進行腸溶包衣。而常用的腸溶型包衣聚合物HPMCAS和HPMCP結構中均含有游離酸，度洛西汀與聚合物發生降解反應產生琥珀酰胺和鄰苯二甲酰胺雜質。

 

2.2.4酸堿反應

 

氧化鎂因其堿性可作為pH調節劑，也可用作抗酸藥。有文獻報道，布洛芬與氧化鎂的1:1和2:1二元固體混合物在55℃時發生了化學反應，鎂（二布洛芬）為該反應的產物。使用堿性氧化物（氧化鈣）和氫氧化物（氫氧化鎂）與布洛芬配伍，也出現類似化學反應。

 

2.2.5氧化反應

 

某些輔料如聚維酮和聚乙二醇(PEGs)含有合成副產物的有機過氧化物，氣相二氧化硅和氣相二氧化鈦含氣相金屬氧化物，雖然符合藥典相關的過氧化標準限度，但仍可能引起藥物氧化降解。聚維酮(PVP)是以過氧化氫為引發劑，通過N-乙烯吡咯烷酮自由基聚合而制備所得。因此市售PVP通常含有微量未反應的過氧化物。Hartauer等人研究發現，采用聚維酮制備鹽酸雷洛昔芬片，聚維酮中的過氧化物雜質可導致鹽酸雷洛昔芬N-氧化物衍生物的產生。

 

2.2.6氫鍵反應

 

藥物分子與輔料分子間以氫鍵結合，可提高或阻滯藥物的釋放。Sibel 等研究發現塞來昔布的氨苯磺胺基可與硬脂酸鎂的羧基或膠體二氧化硅的硅烷醇基發生氫鍵結合，抑制藥物的有效釋放。氫鍵作用還常見與含胺基和含羥基的原輔料混合物中。

 

2.2.7其他

 

除上述幾種常見的化學反應外，原輔料之間還可發生絡合反應、包合反應、氧化還原、轉移反應、裂解反應、異構化反應、合成反應等等。原輔料間的化學反應與原料及其雜質、輔料本身的化學結構、功能基團及其所含的雜質以及外圍環境因素有關。

 

常見原輔料功能基團的化學不相容情況

圖片來源：口服固體制劑原輔料相容性研究進展

 

2.3生物不相容

 

原輔料的生物不相容通常以有效性、安全性為評價指標，主要表現為體內ADME方面的不相容和藥物治療方面的不相容。

 

2.3.1體內ADME方面的不相容

 

2002年羅氏召回VERSED 糖漿劑（鹽酸咪達唑侖糖漿劑），原因即為咪達唑侖和處方中糖精形成不溶性復合結晶沉淀物，該沉淀物導致產品給藥時劑量不均一，進而導致過量或低劑量給藥，產生給藥安全性和有效性問題。含有四環素的產品可與處方中碳酸鈣形成難溶性復合物、苯巴比妥可與PEG400形成難溶性復合物，這些都會導致主藥溶解度和口服生物利用度下降。

 

2.3.2治療方面的不相容

 

如降糖藥物處方使用的大量的蔗糖作為輔料，降血壓的藥物采用含鈉離子的輔料，外用藥使用對皮膚有強烈刺激的輔料等。

 

三、原輔料相容性篩選試驗

 

鑒于目前尚無統一的原輔料相容性試驗操作指南，因此在設計原輔料相容性試驗時應充分考慮原料、輔料的理化性質及其可能存在的潛在雜質以及制劑產品的劑型特點以及產品制備、貯存過程中潛在的影響因素。 

 

原輔料相容性試驗的設計以在了解原料藥和其雜質，輔料和其雜質，制劑生產的降解途徑和潛在加工條件的機理。科學合理的方法應用于構造相容性研究中。在研究時，應適當關注同名稱輔料的來源、類型等信息，以考察因輔料自身差異可能帶來的產品質量差異。

 

3.1輔料種類及比例：二元或多元體系

 

產品開發的處方可能涉及到藥物與一種或多種輔料。一般，原輔料相容性試驗設計是將原料與輔料配制成二元混合物，同時采用藥物和輔料的單獨樣品作對照研究。二元混合物的混合比例尚無明確標準。不同輔料在處方中功能不同，因此處方用量也各異，一般原輔料相容性研究中輔料配比皆高于處方量，目的是考察輔料在高用量的情況下，原輔料混合物的穩定性。一般，對于輔料用量較大的（如稀釋劑等），可按主藥：輔料=1:5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），可按主藥：輔料=20:1的比例混合。

 

也可根據實際情況自行設定混合比例，如在FDA發布的仿制藥研發(QbD)實例中，原輔料相容性研究采用的是藥物與輔料比例為1:1的二元固體混合體系。

 

原則上，原輔料相容性試驗為一種原料對應一種輔料。但在已知某些類別的化合物與特定輔料不相容，而原型處方同時存在有利于其穩定的輔料的情況下，需要重新設計實驗。此種情況下，可考慮將試驗設計為三元原輔料混合物體系，多元原輔料混合迷你處方體系或采用N-1試驗設計。

 

例如，在FDA發布的仿制藥研發(QbD)實例中，為進一步評估原輔料的潛在交互作用是否會引起藥物的不穩定性，，采用N-1設計，制備了藥物與輔料的幾種不同混合無，除包括代表成品比例的藥物和所有輔料的混合物外，其與的混合物樣品，每次去掉一種輔料。

 

圖片來源：Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms,FDA,2012.

 

除此之外，原輔料相容性試驗設計還應考慮到原料和輔料的來源或者型號，特別是一些生產工藝不同、聚合物純度等級有差別的原輔料。

 

3.2制備方式

 

通常，用于相容性考察的原輔料混合物樣品多為直接物理混合所得。但從原輔料到終產品的過程中，其他非物料因素也會對產品質量或穩定性產生影響。如果忽略這些因素，相容性結果則不能正確反映原輔料間的潛在不相容，對輔料選擇做出錯誤性指導。

 

大多數的藥物不穩定性反應是經水解、氧化、美拉德反應等發生的。機械應力（研磨、壓制、攪拌切碎）、溫度和水分在加速反應發生中起著重要作用。而產品在制備過程中極易引入這些變量。

 

因此在制備或考察原輔料相容性樣品過程中，可模擬制劑產品的制備工藝，主動引入這些變量，以全面考察原輔料的相容性。相容性研究中，可通過球磨機研磨、原輔料共同研磨模擬機械應力，通過卡弗(Carver)試驗驗證混合組分的可壓性。

 

在藥物輔料混合物中添加不同濃度的氧化劑（如過氧化氫）、不同抗氧化劑、不同批次和純度的輔料（如PVP）等，考察原輔料混合體系的氧化敏感度。制備樣品的混懸液或在封閉的混合物體系中加入5%~20%的水，考察水分對樣品穩定性的影響。

 

3.3考察條件

 

通常是參照中國藥典“原料藥與制劑穩定性試驗指導原則”和《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》中影響因素的實驗方法或其他適宜的試驗方法，同時采用原料藥和輔料分別做平行對照實驗。

 

影響因素實驗一般包括高溫、高濕、強光照實驗。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗通常采用相對濕度75%或更高（如92.5% RH等），光照試驗的總照度不低于1.2×106Lux•hr、近紫外能量不低于200w•hr/m2。考察時間點通常可設定為0天、5天、10天、30天等。

 

若考察藥物長期穩定性，宜選擇恒溫加速試驗(isothermal stress testing,IST)。該實驗將有一定濕度(加5%~20%的水)或無濕度的藥物輔料混合物放置在高于一般貯存溫度條件(>50℃)若干時間(通常3~4周甚至6個月)，然后根據試驗目的和要求選擇適宜的檢測方法分析加速樣品。該實驗時間較長且需借助其他儀器如HPLC來定量分析。雖然操作較復雜，但IST試驗特別適用于研究藥物降解途徑和藥物與輔料的交互作用。 

 

3.4評價指標

 

原輔料相容性的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質（有關物質）、水分和含量等。除此之外，還可根據劑型的特點和實際情況自行設計能夠反映其質量特性的指標，如原料的晶型、熔點等。

 

對于需要測定含量和水分的樣品，建議分別單次包裝，以避免取樣不均勻引入的測定誤差，配制的樣品含量盡量均勻，以避免測定結果的分散性；藥物顆粒的大小對結果也有影響，故樣品藥用一定規格的篩號過篩并測定其粒度，固體表面是微粉的重要性質，必要時可用BET方法測定。

 

原輔料相容性實驗的原輔料配比、制備方法、考察條件不能完全模擬制劑產品的生產、貯存過程，因此原輔料相容性試驗的結果并不能作為輔料選擇和評價工藝的金標準。大多數的美拉德反應，可通過減少制劑中水分活度并使用適當的包裝來避免。有時即使相容性試驗顯示原輔料存在不相容問題，但并不影響產品開發繼續選擇使用該輔料。

 

如FDA發布的仿制藥研發(QbD)實例中，主藥與硬脂酸鎂的二元混合物有相互作用，但產品處方開發仍然選擇使用硬脂酸鎂，通過外加硬脂酸鎂的制備工藝來限制主藥與硬脂酸鎂的接觸，鑒定和定量主藥與硬脂酸鎂的加合物雜質AD1，通過控制該雜質限度來保證產品的穩定性。

 

四、結語

 

評估藥物和不同輔料間可能的不相容性是保證制劑產品質量的基礎，是保證制劑產品良好穩定性的關鍵。原輔料相容性試驗也體現了質量源于設計(QbD)的思想，對產品研發中質量風險控制策略的制定具有重要參考意義。

 

參考文獻

1. 胡士高,孫備. 口服固體制劑原輔料相容性研究進展[J]. 中國現代應用藥學,2012,29(9):789-793.

2. 曹筱琛,賈飛,陶巧鳳.藥物與輔料相容性研究進展[J]. 中國現代應用藥學,2013,30(2):223-228.

3. FDA：Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms,2012.

4. FDA：Quality by Design for ANDAs: An Example for Modified-Release Dosage Forms,2012.

5. Bharate SS, Bharate SB, Bajaj AN. Interactions and incompatibilities of pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients: a comprehensive review[J]. J Excipients and Food Chem,2010, 1:3–26.

6. 大咖手把手教你原輔料相容性試驗,丁香園論壇

7.《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》