本周群中有同行朋友討論到一個關于起始物料溶殘丙酮控制策略的問題：

發補要求研究起始物料中丙酮進行分析，提供相關研究資料并制定合理控制策略。起始物料中丙酮檢測出來3%左右，后續工藝可以清除到很小。不體現在起始物料中研究并控制，在粗品中研究并控制，是否可行呢？

監管方明確要求增加起始物料中的丙酮研究，制定合理的控制策略，說明N DA的申報資料中，對于某起始物料中丙酮研究不充分，其已對產品的質量有潛在影響。如果不做清除研究，僅僅是在粗品中進行控制。

是不行的。這是一種典型的質量源于檢測，而非質量源于設計。靠檢測結果，幸運的控制其殘留，說不明道不白。

建議在起始物料那一步增加丙酮的QRA研究，前后清除研究說清楚丙酮在整個反應過程中的轉化，并清楚得到其會在哪一步的中間體達到ICHQ3C的要求，從而制定合理的控制策略。

控制策略來自于設計，而非檢測。

同時，還需要關注丙酮帶來的苯殘留，苯是一種明確的基因毒性雜質，涉及藥品安全性。在起始物料或者后繼的反應步驟中，監測其限度可以控制到限度2ppm的30%，采集多批次數據說明苯控制到哪一個中間體是合理的。

以上可窺一斑而知全豹，上市前的起始物料質量研究不透測，通常會得到發補，而這類發補要求的研究時間較長。因此申報前研究是否充分，會直接影響申報注冊質量和上市時間。

IND相關問題

問題1:創新藥臨床3期技術指南是不是需要3期前完成？申請EOP2會議的時候要求按這個指導原則完成質量綜述2.3嗎？現在申請EOP2是否可以不交2.3？

答：2進3一般都是需要進行溝通交流的，可以按照這個要求整理資料，同時遞交綜述2.3資料。共性問題指南是供申請人參考，完成應該完成的藥學研究，不是所說全部需要達到NDA的研究要求。

問題2：如果我們只是為了臨床試驗劑量設計開展的新增規格，最后不會上市申報的規格，是否可以不申報IND的補充申請。

答：臨床期間增加規格的變更，建議申請補充申請，CDE對于批件管理是按照規格要求的。開展該規格的臨床試驗之前是否需要拿批件，視倫理要求決定。

問題3:化學藥品I期臨床試驗申請藥學研究信息匯總表，如果是申請II或III期實驗還用交嗎？

答：從實際經驗上來說，可以先不遞交。II期或III期的申請方式可能會決定這個文件是否要遞交，如要以IND方式遞交，是被要求遞交；如果是以會議形式申請II或III期，則不是必須。

問題4:藥品100ml的參比制劑買不到，可以研發后改裝量嗎（規格一樣）？

答：不可以隨便改變裝量。我們有遇到過讓重新工藝驗證，調整裝量和參比一致。裝量的變更需要得到批準。

問題5:創新藥1期臨床試驗時的工藝，in process control獲得的中間體純度，可以寫"報告結果"嗎，是不是最好還是要有個值范圍去控制一下啊？

答：研發期間，可以寫報告結果的。在NDA申報時需要具體的結果。

問題6:請教一個聯合用藥IND的問題，在同一個臨床方案里，同時做多個瘤種適應癥、多個聯合給藥，報1個聯合用藥的IND，可行性如何？

答：一個適應癥報一個IND。適應癥不同需要單獨申報。

問題7:在做HPLC含量測定的時候，如果需要連著幾天不間斷進樣，是怎么確保系統穩定性呢？是隔一段時間做隨行對照，還是每天進平行的對照品溶液重新測響應因子？有沒有明確的規定如何做的呢？

答：自行評估，如果中間插針能穩定是可以接受的。就中間插針，算偏差，評估標準自己確定，比如±1%。

問題8:原料藥固體外觀顏色描述有沒有行業比較統一的描述規則或者是指導原則，感覺顏色判斷及描述主觀性比較大？

答：可以使用色卡建立標準。

問題9:原料藥跟制劑資料捆綁的前提下，可以由API生產商單獨提交API保密部分的資料么？

答：可以的。

NDA相關問題

問題10:發補要求研究起始物料中丙酮進行分析，提供相關研究資料并制定合理控制策略。起始物料中丙酮檢測出來3%左右，后續工藝可以清除到很小。不體現在起始物料中研究并控制，在粗品中研究并控制，是否可行呢？

答：NDA申報資料中需要有QRA研究，有具體的清除研究，丙酮到哪一步可以降到符合ICH Q3C要求。同時還需要有起始物料的苯殘留研究，苯是丙酮的常見雜質，也是一種基因毒性雜質，單獨關注其殘留情況。

問題11:原料藥精制步驟，想把使用的新鮮溶劑變更為使用回收溶劑，這個變更即使做了回收次數等相關研究，CDE一般不會批準的吧？

答：需要提供回收工藝，結合回收工藝討論雜質去除，對回收溶劑建立質量標準，對比新鮮溶劑質量標準分析回收溶劑質量標準的制定依據，規定回收溶劑的使用規則與最大套用次數，設計最差條件下的工藝驗證，對工藝驗證樣品進行深入雜質譜分析，開展穩定性研究等。

問題12:工藝信息表里面是否需要提供中控的檢測方法？我們之前沒提供，文件核校的時候，老師讓增加，還要藥典格式？

答：起始物料，中間體都需要寫成中國藥典格式。

問題13:發補意見中新增了標準項。省所復核是不是只復核新增項？同時給省所只提供新增項的檢測報告，不需要再重新全檢然后提供全檢報告了吧，還有一個問題就是樣品制定的有效期過期了。

答：只復核新增項，我們是重開的報告單（新增項+原項目原數據），可根據現有穩定性數據延長有效期，如果不支持延長恐怕要重新生產。

問題14:請問有要求原料藥穩定性/質量不低于原研嗎？制劑是有明確規定。

答：在2016年80號文中有明確規定。

問題15:原料藥平臺登記受理了但是先不繳費，這樣受理的原料藥登記號會保留并在平臺上公示顯示I狀態嗎？后續遞交制劑申請時一起繳費并關聯審評這個原料藥可行嗎？

答：CDE品種窗口紅字：超時未繳費，審評終止。

問題16:仿制的API跟制劑一起關聯審評，批準后變成A狀態了，但沒有經過相關GMP檢查，想問下這個API可以賣嗎？

答：不可以用于上市產品。需要參考藥品生產監督管理辦法。進行相應的注冊核查和上市前符合性檢查。

問題17:  制劑和原料藥關聯審評審，有要求這個原料藥的合成步驟不少于3步，有這個說法么？

答：這個是一個比較老的要求，法規沒有這個明確的要求。但我們知道原料藥的合成步驟計算起于起始物料，因此法規中對于起始物料的認定需要得到官方認可，不是合成步驟的多少需要得到官方認可。

問題18:同一企業生產原料藥在生產工藝和質量標準中僅有微粉和不微粉的操作和粒度檢查控制，請問應該是按照同一登記號申請還是應該分開登記？

答：可以在同一個登記號下。

問題19:工藝信息表的原料藥內控標準變更需要怎么辦理，需要變更的內控標準非原料的注冊標準，檢驗方法的改變？

答：可按中等變更申報。

問題20:一個進口藥品氣霧劑增加包裝規格，這種審評時限是多久？

答：氣霧劑增加規格按照新規格走，帶注冊檢驗，200+67+20+10（天）。