問題18:API（對應制劑包含注射途徑）發補中要求將微生物限度及細菌內毒素訂入質量標準，計劃訂入質量標準，但檢測頻次想爭取抽檢，請問可行嗎？

從問題的敘述來看，難度很高。在發補時要求增項，首先說明這一項要求在PNDA時沒有溝通質量標準項目或者溝通沒有達成完全一致。

這是一個無菌制劑的原料藥，其微生物和內毒素會影響制劑的質量，如果在質量研究時，沒有評估到原料藥這一點對制劑質量的影響，說明研究不充分。發補時給到增訂要求，要不補充非常充分的研究資料說明原料藥的微生物/內毒素不影響制劑的質量，否則增加在原料藥的質量標準中，沒有第二個方法。

跳檢方式多數情況下需要在積累多批次商業化原料藥的檢測數據，再來與官方溝通，充分說明原料藥質量控制的穩健性，才有可能得到同意。

IND相關問題

問題1: 關于使用中穩定性的問題：1、臨床早期，沒有要求一定要進行吧？2、如果沒有長期末的樣品，各位老師是如何實操的？3、如果進行，每次取樣，可是取到最后取的樣品不夠檢測用的，各位老師是如何實操的？

答：1. 對于固體制劑臨床早期沒有要求做使用中穩定性。液體制劑非一次性用藥還是需要有這個使用中穩定性數據支持。

2. 沒有長穩末期數據，可提供12個月或者申報長穩最后一個時間點的試驗數據。

3. 可以使用某個穩定性期時間點樣品進行使用中穩定性測試。

問題2:1類創新藥能否以消旋體申報？有沒有相關的法規要求？

答：起決定性作用的不是法規，而是消旋體與2個異構體單體，這3個物質的藥理毒理等試驗數據決定的。通常新藥多數情況下申請的是單一的手性構型，如果使用消旋體，需要比較科學的理論依據。

問題3:“未分離的中間體通常不被考慮作為起始物料”，那么對于液體起始原料是不是需要經過蒸餾或者精餾，才算被分離？

答：液體物質需要作為一種單獨的物料控制，有單獨的質量標準和穩定性研究可支持。

問題4:瓶裝固體制劑使用穩定性，會每次模擬臨床取出樣品嗎？還是只打開不取樣？

答：可以模擬臨床取樣，然后按照穩定性方案測試。

問題5:請教各對于最大日劑量大于2g的原料藥，鑒定限和界定限都是0.05%，是不是藥典未收載的雜質都得小于0.05%啊，大于0.05%的話就得做安全性評估嗎？

答：按要求進行鑒定結構，并做QASR結構活性評估。說明一下，貯藏條件不同不可以，穩定性已說明自研的仿制藥質量低于原研或參比！所以需要重新優化，提高產品質量。

問題6:對于溶液顏色檢項：如果標準是無色，采用的方法是目視法，與水比較后顏色相同時，還需要再跟標準比色液比嗎？

答：如果供試品溶液的顏色與水相同，可認為它滿足“無色”的標準。但是，如果目視觀察無法明確區分供試品溶液與標準比色液的深淺或色調時，應改用第三法（色差計法）進行測定。

問題7:請問下申報的產品質量標準，什么情況下可接受標準能夠寫“報告結果”，而不寫具體的可接受范圍？

答：還是看在哪個研發階段。臨床階段一些測試項目可以設定為報告期。NDA階段的測試項目是需要設定具體的接受標準。

問題8:原料藥申報階段，能只定一個復驗期嗎？還是必須要有效期？

答：IND階段和NDA階段的要求有所不同。IND階段可以設定復測期，參考穩定性數據來定；NDA只批有效期，參考注冊批次長期穩定性數據。

問題9:3類報IND的也要工藝驗證三批嗎？對于只做1批工廠生產的批次，其他批次用小試批有無案例的。

答：IND階段沒有強制要求，在NDA階段才要求工藝驗證。

問題10:寫IND申報資料時，3.2.P.2產品開發章節、3.2.P.4輔料的控制章節、3.2.P.6對照品章節，寫“根據《新藥I期臨床試驗申請技術指南》，現階段無需此部分內容。該項不適用。”這些章節不提供內容是否可以？

答：按照M4 格式整理申報資料，P.2、P.4和P.6在IND階段都有相應研究內容的，應該提供。

問題11:EOP2會議資料提交，接到CDE電話溝通后一般需要多久會開會呀？

答：一般接到CDE電話，基本會和你約時間開會的，具體時間雙方協商確定

問題12:有個氨基酸作為起始物料，讓研究氨基酸生產過程中的酶殘留，沒有做過這一塊，不知道研究什么，怎么研究，各位有經驗的老師能否指導一二？

答：最簡單的就是直接做蛋白殘留并在起始物料中控制，限度盡可能低。

問題13:請問現在輔料在什么時候進行GMP檢查呢？獲批后上市前嗎？

答：大概率不會被檢查。

NDA相關問題

問題14:制劑里標示量是二水合物，中檢院的對照品給的是無水物的含量，特定雜質的校正因子是按照無水物算還是二水物算呢？①EP收載的這個雜質是按無水物算的，0.2；②如果按二水物算的話0.12，雖然準確性上一致，但是看起來超過0.2~5的范圍了，擔心CDE不認可。③如果按無水物算，計算其他單雜的時候，主成分外標對照品要折成二水合物嗎？

答：校正因子使用無水物計算。 單雜計算需要折算為二水合物下的含量。

問題15:已上市制劑品種新增登記狀態為I的原料藥供應商，制劑的補充申請需要等原料藥批準后才會被批嗎？

答：關聯審評和一起申報的審評批準時間差不多。建議原料藥單獨登記，然后關聯審評免去后期的變更麻煩。

問題16:輔料廠家登記資料中會有元素雜質相關材料嗎？制劑的元素雜質評估中，如輔料廠家未提供元素雜質聲明或者檢測結果，輔料登記狀態為A，是否可以認為該輔料滿足ICH Q3D的要求呢？

答：理論上來說應該有評估，如果沒有評估，制劑生產商需要承擔風險。

問題17:如果制劑現在境內尚未上市，相關原料藥可以單獨登記吧？

答：可以登記?？梢陨暾垎为殞徳u或者后期的制劑關聯審評。

問題18:API（對應制劑包含注射途徑）發補中要求將微生物限度及細菌內毒素訂入質量標準，計劃訂入質量標準，但檢測頻次想爭取抽檢，請問有按照這種思路申報通過的嗎？

答：申報階段很難同意跳檢，因為批次數遠遠不夠。在上市后通過足夠的批次數結果申請跳檢是比較合適的。

問題19:關聯審評的原料藥，如果關聯的制劑兩年內遞交不了。那么原料藥會按正常流程現場核查嗎？審評是不是不能進行？

答：API不是單獨審評的，估計不會往下走。

問題20:請教下已知結構雜質按照未知雜質控制是否還需要做全套方法學驗證？

答：非特定雜質不需要方法學驗證。

問題21:化藥仿制藥皮膚外用乳膏，已獲批裝量為10g的規格，想增加裝量為5g的規格，包材工藝都不變，要按重大變更報CDE嗎？

答：按新增規格遞交補充申請。