Q9: 作為起始物料選擇和證明的一部分，在確定哪些生產步驟影響原料藥的基毒雜質譜時，申請人應該考慮什么？

答：作為確定哪些生產步驟影響原料藥雜質概譜的一部分，申請人應確定可能在生產過程中形成或引入的基毒雜質。申請人還應確定哪些步驟在被認為影響雜質譜的水平上對原料藥產生誘變雜質（見問答5.7）。ICH M7的危害評估部分可用于確定哪些實際和潛在雜質被認為是有基毒的。

對于起始物料的選擇和理由，建議采用以下方法：

在藥物中發(fā)現(xiàn)的雜質（“實際雜質”）應評估其誘變性。

用于從商用化學品合成為原料藥的試劑和中間體，如果它們可能影響原料藥的雜質譜，則應評估其誘變性。請注意，這可能包括在最終提出起始物料之前逐步使用的一些試劑和中間體的誘變性評估。

作為市售化學品或合成中間體中的雜質或合成過程中副反應形成的誘變物質，也可能以與安全相關的水平存在于原料藥中。然而，這種誘變雜質和副產品的濃度通常比試劑、溶劑和中間體低得多。因此，這些雜質從早期反應步驟中大量攜帶到原料藥的風險低于同一步驟的試劑、溶劑或中間體。申請人應使用基于風險的推理來確定在此類潛在雜質的危害評估中應包括哪些步驟，并在確定這些雜質和次產品納入評估的綜合點時，包括對風險評估的討論。

在評估潛在誘變雜質期間收集的信息可以在申請中提交，并可能對多種目的有價值。例如，擬定起始物料的理由應包括信息，表明擬定起始物料的上游（即合成的早期）步驟都不會影響原料藥的雜質譜。此外，關于在擬定的起始物料和原料藥之間的生產步驟中形成或清除的任何誘變雜質信息，或在擬定的起始物料的規(guī)格中受到控制的信息，可以支持擬定控制策略的適用性。ICH Q11對“持續(xù)”雜質的例外也適用于誘變雜質（見問答5.8）。此外，如果不影響原料藥的雜質譜，涉及誘變試劑或雜質的步驟可能會在起始材料的上游（見問答5.10）。

本問答中概述的方法符合ICH M7中關于危害評估、誘變雜質的風險表征及其控制的原則。然而，ICH M7沒有就如何使用誘變性雜質評估提供具體指導證明選擇合適的起始物料是合理的。本問答涉及根據(jù)ICH Q11對原料藥雜質譜的影響，將ICH M7中的原則應用于起始物料的選擇和證明。

本問答不適用于ICH M7不適用的藥物類型和適應癥（例如，遺傳毒性藥物物質，根據(jù)ICH S9的晚期癌癥適應癥）。

Q10:涉及誘變試劑、雜質或建立區(qū)域或立體化學配置的所有步驟都需要包含在第3.2.S.2.2章節(jié)的工藝描述中的嗎？

答：不需要。ICH Q11選擇起始物料的一般原則不包括這一項建議，即涉及誘變試劑或雜質的所有步驟都應包含在第3.2.S.2.2章節(jié)。同樣，一般原則不包括這一項建議，即建立區(qū)域或立體化學配置的所有步驟（因此可能導致區(qū)域或立體異構）都應包含在第3.2.S.2.2章節(jié)。然而，在決定是否需要包括涉及誘變試劑、雜質或建立區(qū)域或立體化學配置的步驟時，應用其他ICH Q11關于雜質的一般原則（見問答5.7、5.8和5.9）以及包含足夠的生產工藝（見問答5.11）。例如，只要ICHQ11一般原則得到解決，可以在起始材料之前引入誘變化合物，也可以作為起始材料本身。

Q11:ICHQ11表示，“足夠的藥物生產過程應該在申請中描述......”申請人在選擇擬定的起始物料時應考慮哪些因素，以確保在第3.2.S.2.2章節(jié)的工藝說明中？

答：在決定第3.2.S.2.2節(jié)中是否描述了足夠的藥物生產過程。應適用以下考慮因素：

申請人應首先評估生產過程中的哪些化學轉化步驟會影響原料藥的雜質譜。這些步驟通常應包含在第3.2.S.2.2部分（見問答5.7、5.8和5.9）。

接下來，申請人應檢查影響藥物雜質譜的步驟的上游步驟。這些步驟通常也應包含在第3.2.S.2.2章節(jié)，如果：

它們需要仔細控制（例如，在狹窄的參數(shù)范圍內），以防止產生雜質，否則會影響原料藥的雜質譜。

它們包括已添加到生產過程中的單元操作，以控制特定雜質，否則這些雜質會影響原料藥的雜質譜。雖然起始物料生產工藝通常包含純化操作，但在擬定的起始物料之前添加純化步驟，以避免將更早的上游化合物定義為起始材料，這被認為是不合適的。

在這些考慮之后，如果評估只會導致少量的化學轉化步驟，那么通常適合在第3.2.S.2.2節(jié)中包括一個或多個額外的化學轉化步驟。這是為了確保在GMP下采取足夠的步驟，以適當減輕與污染和未來改變合成路線或起始物料供應商相關的風險。以下段落進一步澄清了這種風險緩解，應該一起考慮。

雖然ICH Q11沒有具體說明在GMP下應執(zhí)行多少步驟，但ICH Q11建議在第3.2.S.2.2節(jié)中包含“多個化學轉化步驟”。以降低污染風險，并支持在整個產品生命周期內有效實施控制策略。當有少量步驟時，污染風險會增加，申請人需要在其起始物料理由中解決，通常最好通過在第3.2.S.2.2節(jié)中添加一個或多個額外步驟來緩解。

還應考慮未來改變起始物料合成的潛在風險（見問答5.16）。如果起始物料離原料藥只有一小步，則因起始物料上游制造過程的變化而產生的雜質可能無法被適當?shù)貦z測到或清除的風險增加。為了確定要包括多少額外步驟，申請人還可以考慮其他風險緩解方法；例如，在擬定起始物料的規(guī)范中納入分析方法，這些材料旨在根據(jù)不同的物理和化學分離和檢測原則檢測各種可能的雜質。規(guī)范中應包括對未指定雜質的適當驗收標準。

申請人應在擬定起始物料的理由中全面說明在第3.2.S.2.2節(jié)中是否提供了足夠的藥物生產工藝時考慮了哪些因素，以確保風險得到適當緩解。

問題12：對于起始物料質量標準來說，哪些考慮因素很重要？

答：作為藥物控制策略的一部分，申請人應為所有擬定的起始物料提供質量標準（包括測試項目、分析方法和適當?shù)馁|量標準）并證明其合理性。

起始物料質量標準應包括特性和純度測試（例如雜質控制），在適用的情況下，可以包括測定、指定、未指定和總雜質、殘留溶劑、試劑、元素雜質和誘變雜質的驗收標準。所使用的分析方法應經過適當驗證。

測試和質量標準應基于工藝知識和藥物控制策略。規(guī)范的理由應包括對風險的評估以及后續(xù)步驟充分控制和/或清除雜質的能力。

問題13:對于不是商業(yè)可用化學品的起始物料，在合成路線上應該提供哪些信息？

答：應提供有關如何生產擬定起始物料的信息（例如，起始物料生產過程的流程圖，顯示所使用的所有試劑、催化劑和溶劑），以幫助證明適用于起始物料的控制是合理的。應提供有關擬定起始物料中實際和潛在雜質的信息。

問題14:關于商用化學品的起始物料，申請中應包含哪些信息？

答：申請人通常不需要證明使用商用化學品作為起始物料是合理的（見ICH Q11第5.2.1節(jié)）。但是，申請人應提供有關起始材料（化學名稱、化學式和分子量）的基本信息，關于起始材料雜質譜的信息，以及原料藥生產過程的控制策略如何證明起始物料質量標準的合理性。

如果起始物料生產商需要執(zhí)行額外的純化步驟，以確保商業(yè)上可用的起始物料的一致質量，ICH Q11還建議將這些步驟納入第3.2.S.2.2作為藥物制造過程的一部分。

申請人應根據(jù)科學知識和現(xiàn)有信息，制定適當?shù)目刂拼胧⒆C明擬定起始物料中合理預期的實際和潛在雜質的擬議規(guī)范的合理性。

ICH M7指出：“對于在原料藥合成后期引入的起始物料（以及已知起始物料的合成途徑的地方），應評估起始物料合成的最后步驟是否存在潛在的誘變性雜質。”如果起始物料是商用化學品，則該評估將用于確定適當?shù)目刂撇呗浴?/span>

對于所有起始物料，申請人應制定適當?shù)目刂拼胧?，并能夠證明擬定質量標準的合理性。

問題15: ICHQ11（第9節(jié)）的生命周期管理部分可以適用于起始物料嗎？

答：是的。除了申請中提交的內容外，定義的起始物料的上游變化應根據(jù)申請人的藥品質量體系（PQS）進行管理，該體系應解決藥物質量的殘余風險。

ICH Q11的生命周期管理部分加強了藥品質量系統(tǒng)（ICH Q10）中描述的管理層責任，這適用于起始物料生命周期管理。ICH Q10第2.7節(jié)（外包活動和采購材料的管理）建議：

藥品質量體系，包括本節(jié)所述的管理責任，延伸到對任何外包活動和購買物料質量的控制和審查。制藥公司最終負責確保流程到位，以確保對外包活動的控制和購買材料的質量。

ICH Q7第7節(jié)（材料管理）和第13節(jié)（變更控制），ICH Q7問答文件第7和13節(jié)，以及ICH Q10第2.7節(jié)（外包活動和采購材料的管理）提供了適用于起始物料和起始物料供應商管理的指導。

ICH Q9及其附件為使用質量風險管理原則提供了指導，這些原則可以適用于與起始物料（例如，新起始物料供應商、制造工藝或質量標準）相關的變化。

問題16: ICH Q11是否包括批準后更改起始物料上游步驟的具體指導（例如，合成路線、試劑、溶劑、起始材料供應商的變化）？

答：沒有。ICH Q11中沒有明確涵蓋對起始物料上游步驟的批準后更改。然而，ICH Q11確實描述了基礎科學和基于風險的概念，這些概念應該用于評估批準后更改對起始材料后流程的影響（ICH Q11第9節(jié)-生命周期管理），這些相同的概念應該應用于評估起始材料上游變化的影響。

例如，應評估起始物料上游的變化對起始材料的影響（例如，對當前和潛在的新雜質，包括潛在的誘變和元素雜質），并酌情評估對藥物物質的影響。評估可以基于風險評估和對擬定變化及其與起始物料的接近程度的科學理解。評估應包括對控制策略的評估（例如，起始物料規(guī)格的充分性，包括分析程序檢測任何新雜質的能力）。

正如ICH Q7問答文件第13.1節(jié)所述，供應鏈中的各方都有責任將與質量或監(jiān)管變化相關的信息傳輸給供應鏈中的下一個客戶，以便及時將信息傳輸給藥品制造商。

批準后對起始物料信息的更改應根據(jù)區(qū)域法規(guī)和指南向監(jiān)管機構報告。

參考文獻：Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) Questions and Answers