一、重復接觸全身毒性試驗概念

反復或持續接觸試驗樣品后，可能會由于化學物在組織內的積聚或其他機制產生潛在反應，使得動物在壽命期的某一階段發生不良作用[1]，并可能導致醫療并發癥，如癌癥發展、器官損傷/衰竭。

亞慢性全身毒性試驗，通常使用嚙齒類動物（大小鼠），其他種屬動物在不超過其壽命期的10%的階段內。

1、非靜脈途徑的研究時長一般為28天[1][2]。

2、亞慢性靜脈研究一般規定嚙齒類和非嚙齒類動物接觸時間分別為14天~28天[1]。

二、重復接觸全身毒性試驗概念

對于非完整皮膚接觸的所有長期和持久接觸類器械，GB/T 16886.1 附錄A 表A.1“生物學評價終點”均推薦進行重復接觸全身毒性試驗[3]。如傷口敷料[4]（損傷表面長期接觸）和膜式氧合器（血路直接和間接長期接觸）可考慮GB/T 16886.11附錄H給出的 “大鼠亞慢性全身毒性試驗———胃腸外雙途徑接觸”，骨水泥（骨組織持久接觸）等可考慮植入方式的亞慢性全身毒性試驗。

三、重復接觸全身毒性試驗給藥途徑、頻率及給藥周期選擇

1、給藥途徑

醫療器械/可瀝濾物可通過多種接觸途徑進入人體，試驗接觸途徑應盡可能與器械的應用具有臨床相關性，故給藥途徑應盡可能模擬臨床的接觸途徑，一定程度上可預估臨床使用的風險。

臨床上，很多需進行亞急/亞慢性試驗的器械通常是植入類器械，因此動物模型中最具臨床相關性的接觸途徑是植入途徑[1]（如骨水泥）。而對于預期不用于植入的器械，可選擇通過接觸浸提液接觸器械（如膜式氧合器）。 

而當醫療器械植入或外部接入人體，其極性及非極性可瀝濾物會同時接觸人體。將其極性及非極性浸提液注射至同一動物體內是評價其毒性的一種方法。

適當情況下，醫療器械毒性試驗所用劑量應根據風險評價的結果、臨床接觸劑量與安全因素的權衡而確定[1]，通常需考慮臨床使用的最大劑量，故植入類亞慢性全身毒性試驗的植入劑量通常會在臨床最大暴露劑量的基礎上進行適當放大，則通常需考慮動物植入途徑的最大植入量。

2、給藥頻率

試驗周期內動物最好每周7d接觸試驗樣品，通常較長期重復接觸研究每周5d接觸是可接受的。如GB/T 16886.11附錄H “大鼠慢性全身毒性試驗———胃腸外雙途徑接觸” 即極性及非極性浸提液注射至同一動物體內，極性浸提液給藥頻率：每天一次，和非極性浸提液：每3天一次。非極性注射物按照5 mL/kg~10 mL/kg 的劑量腹腔注射后，腹腔殘留量(PRV)可存留三天

3、給藥周期

通常重復接觸全身毒性試驗周期應能夠覆蓋器械的臨床使用累計周期，否則需相關毒性數據支持其臨床累計周期的該生物學終點，如進行化學表征、毒理學風險評估等。

4、數據采集及結果分析

除動物存活期間的臨床觀察及體重數據外，剖檢當天的大體觀察、血液分析、部分器官重量、各系統的器官/組織亦需進行組織病理學檢查。

5、血液分析

試驗數據應與對照組進行統計分析。并參照歷史數據進行判定。

歷史數據：應定期產生自同一實驗室，采集于同一年齡、性別、品系和來源的一定數量的動物的血液學數據。

6、組織病理學檢查

應對各系統的器官/組織參照相關組織病理學評價標準進行分級及評價。

如大體病變與血液分析結果和/或限定組織病理學器官清單中器官/組織病變具有組別和/或性別一致性的組織病理學改變，則應進行全臟器組織病理學檢查或進一步試驗，以確定全身毒性結果的可靠性。

參考文獻

[1] GB/T 16886.11: 2021 醫療器械生物學評價第11部分:全身毒性試驗

[2] Erhirhie E O, Moke G E. Repeated Systemic Toxicity Tests: A Call for Proper Understanding of Tests Durations Nomenclature[J]. Asia Pacific Journal of Medical Toxicology, 2022, 11(2)

[3] GB/T 16886.1: 2022 醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗

[4] 接觸性創面敷料試驗方法 第 2 部分：生物學試驗方法