摘 要：藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制的核心內(nèi)容之一，其質(zhì)量管理存在較大特殊性，因此從人員、設(shè)備、檢測相關(guān)物料、檢測方法、設(shè)施環(huán)境、檢測數(shù)據(jù)方面對藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理的要點(diǎn)、典型性缺陷舉例分析，為藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品檢測機(jī)構(gòu)提供參考借鑒。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染和混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，其中污染是藥品質(zhì)量的最大威脅，污染控制是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的重要內(nèi)容[1]，特別是微生物污染更是無菌藥品污染控制的核心。在藥品微生物污染控制策略中，藥品微生物檢測是確保藥品質(zhì)量和安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，通過對物料、中間產(chǎn)品和成品微生物（包括細(xì)菌、酵母菌和霉菌等）的檢測能夠及早發(fā)現(xiàn)并排除潛在的質(zhì)量問題，進(jìn)一步低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。藥品微生物實(shí)驗(yàn)室檢測的項(xiàng)目除無菌和微生物限度（包括微生物計(jì)數(shù)、控制菌檢查）外，一些實(shí)驗(yàn)室同時(shí)還承擔(dān)生產(chǎn)車間微生物環(huán)境監(jiān)測的培養(yǎng)和計(jì)數(shù)，以及細(xì)菌內(nèi)毒素檢測等相關(guān)項(xiàng)目。良好的微生物檢測實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理對及時(shí)發(fā)現(xiàn)并報(bào)告送檢樣品的微生物污染情況、保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性有重要的作用。

與常規(guī)的質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室相比，藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量管理存在較大特殊性，國內(nèi)外多個(gè)藥品監(jiān)管相關(guān)機(jī)構(gòu)、相關(guān)組織都制定了針對性的指南或指導(dǎo)原則，如《中國藥典》2020 年版四部9203藥品微生物室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則、世界衛(wèi)生組織藥品行業(yè)微生物實(shí)驗(yàn)室良好管理規(guī)范[2]、美國食品藥品管理局藥品質(zhì)量控制微生物實(shí)驗(yàn)室檢查指南[3]、PIC/S 無菌檢測建議[4]等。按照質(zhì)量管理基本理念，結(jié)合GMP 基本原則，上述藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室的指南或指導(dǎo)原則實(shí)質(zhì)上也是從微生物檢測的特點(diǎn)出發(fā)，圍繞人員、設(shè)備、檢測物料、檢測方法、設(shè)施環(huán)境、數(shù)據(jù)記錄、生物安全等方面進(jìn)行了進(jìn)一步的規(guī)定。通過對近年來國內(nèi)外藥品監(jiān)管或檢查機(jī)構(gòu)（包括國家藥品監(jiān)督管理局、世界衛(wèi)生組織、美國食品藥品管理局、歐洲藥品管理局等）檢查發(fā)現(xiàn)缺陷的分析和收集，從上述幾方面對其中涉及藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室的近100 條缺陷進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)：在藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室的各類缺陷中，最突出的問題集中在設(shè)施環(huán)境方面（占比27%），其次是檢測相關(guān)物料（包括檢測樣品、培養(yǎng)基、緩沖液、菌種等，占比24%），再次是檢測方法（占比15%），排第4 位的是數(shù)據(jù)和記錄方面的問題（占比9%），排第5 位是檢測設(shè)備方面的問題（占比8%），人員方面的問題占比為4%。因此本文從人員、設(shè)備、檢測相關(guān)物料、檢測方法、設(shè)施環(huán)境、檢測數(shù)據(jù)等方面對藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理的要點(diǎn)、典型性缺陷舉例分析，為藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品檢測機(jī)構(gòu)提供參考借鑒。

1、 微生物檢測實(shí)驗(yàn)室人員

檢測人員是保證微生物檢測結(jié)果準(zhǔn)確可靠的核心要素，必須具有與檢測相適宜的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)。從事微生物檢測的人員需要經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)并經(jīng)考核合格后才允許上崗，培訓(xùn)內(nèi)容通常包括GMP和微生物基礎(chǔ)知識(shí)、無菌和微生物限度檢查法（包括方法適用性試驗(yàn)）、微生物鑒定方法、培養(yǎng)基制備和質(zhì)量控制、菌種復(fù)蘇傳代和保藏、菌落計(jì)數(shù)、環(huán)境監(jiān)測、無菌更衣和無菌操作、設(shè)施設(shè)備的清潔和消毒、異常情況處理、微生物安全等方面的內(nèi)容。

檢查參考缺陷：微生物實(shí)驗(yàn)室檢測人員按實(shí)驗(yàn)室主管要求篡改車間潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測不合格數(shù)據(jù)[5]；檢驗(yàn)員不熟悉微生物檢測潔凈室的更衣流程；微生物檢測實(shí)驗(yàn)室清潔程序描述不詳細(xì)，導(dǎo)致人員未能受到很好的培訓(xùn)；現(xiàn)場檢查期間發(fā)現(xiàn)檢測人員躺在實(shí)驗(yàn)室潔凈區(qū)地面上進(jìn)行培養(yǎng)皿貼標(biāo)簽操作；無菌檢測人員不清楚培養(yǎng)結(jié)束后硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基氧化層不得超過1/2 的要求。

2、 微生物檢測實(shí)驗(yàn)室設(shè)備

藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備應(yīng)同檢驗(yàn)操作的性質(zhì)和規(guī)模相適應(yīng)，具有適當(dāng)量程和精度，定期進(jìn)行清潔、消毒和維護(hù)。常見藥品微生物檢測設(shè)備主要包括：潔凈環(huán)境控制設(shè)備（如超凈工作臺(tái)、生物安全柜、無菌隔離系統(tǒng)）、環(huán)境溫度濕度條件控制設(shè)備（如培養(yǎng)箱、冰箱、恒溫水浴鍋、恒溫金屬浴）、檢測操作型設(shè)備（如微生物計(jì)數(shù)儀、生物顯微鏡、天平、微生物鑒定設(shè)備）、輔助功能設(shè)備（如濕熱滅菌器、干熱滅菌柜、酸度計(jì)、旋渦混合器、離心機(jī)）和容積計(jì)量器具（包括一次性容積計(jì)量器具、移液槍）等。通常可以按照《美國藥典》（USP43）1058章分析儀器的確認(rèn)分為3 類開展對應(yīng)的確認(rèn)（即準(zhǔn)備型、測量型和分析型），核心是根據(jù)設(shè)備預(yù)期用途基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類管理，保證對應(yīng)檢測設(shè)備能滿足其預(yù)期功能。對于潔凈環(huán)境控制設(shè)備，重點(diǎn)是設(shè)備能保證適宜的潔凈級別，避免對檢測結(jié)果造成影響，特別是設(shè)備確認(rèn)、環(huán)境監(jiān)測、使用前后的清潔和消毒。其中對無菌檢測隔離系統(tǒng)的特殊性要求可參照《美國藥典》（USP43）1208 章、《中國藥典》2020年版四部9206 章的有關(guān)規(guī)定，如一般無風(fēng)速和換氣次數(shù)的要求、氣流流行可以是湍流、艙體完整性測試與操作時(shí)的正壓監(jiān)測、滅菌劑濃度與分布確認(rèn)、滅菌驗(yàn)證（空載、適宜裝載方式下3 個(gè)循環(huán)保證6個(gè)對數(shù)單位的滅菌效力）、包裝完整性確認(rèn)（包括樣品、培養(yǎng)基）、手套完整性監(jiān)測等。對于環(huán)境溫度濕度等條件控制設(shè)備，重點(diǎn)是設(shè)備溫度濕度分布的確認(rèn)、持續(xù)監(jiān)測和異常情況處理、清潔和消毒。對于檢測操作型設(shè)備，重點(diǎn)是確認(rèn)其與實(shí)際操作的適宜性，如天平的校準(zhǔn)（包括砝碼）、生物顯微鏡的拍照功能和數(shù)據(jù)儲(chǔ)存等。對于微生物檢測實(shí)驗(yàn)室常見的5 種輔助功能設(shè)備，濕熱滅菌器、干熱滅菌柜的關(guān)注重點(diǎn)與生產(chǎn)車間基本一致，主要包括設(shè)備確認(rèn)的充分性和有效性、與實(shí)際滅菌操作的一致性，使用和維護(hù)中對滅菌物品裝載方式、滅菌關(guān)鍵參數(shù)監(jiān)測、滅菌效果監(jiān)測項(xiàng)目和頻次等[6]，同時(shí)注意關(guān)注針對帶菌物品滅菌用設(shè)備避免污染和交叉污染措施的充分性；酸度計(jì)主要用于緩沖液、培養(yǎng)基pH 值的測定，重點(diǎn)關(guān)注校驗(yàn)情況和針對瓊脂培養(yǎng)基的適用性；旋渦混合器主要用于潔凈環(huán)境下的菌懸液、樣品溶液的制備，注意是否存在潛在的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)；離心機(jī)常用于樣品溶液的制備，注意離心轉(zhuǎn)速的校準(zhǔn)、是否存在潛在的污染、交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。對于容積計(jì)量器具重點(diǎn)是校準(zhǔn)，其中對于一次性容量器具應(yīng)基于供應(yīng)商管理進(jìn)行適宜的抽樣確認(rèn)。

檢查參考缺陷：用于保存微生物檢測樣品和檢測菌種的冰箱均未安裝溫度報(bào)警系統(tǒng)，僅每月進(jìn)行1 次人工記錄；培養(yǎng)基滅菌用濕熱滅菌柜驗(yàn)證的裝載模式描述不清晰，無法保證與設(shè)備確認(rèn)的一致性，設(shè)備確認(rèn)中未描述生物指示劑放置的具體位置；現(xiàn)場在確認(rèn)效期內(nèi)的生物安全柜工作異常，不能顯示準(zhǔn)確壓差；滴定管缺少每年或周期的委托外部校準(zhǔn)，僅每3 個(gè)月進(jìn)行1 個(gè)內(nèi)部校準(zhǔn)。

3、 藥品微生物檢測相關(guān)物料

檢測相關(guān)物料是指包括檢測樣品、培養(yǎng)基、菌種（菌懸液）、緩沖液、試劑在內(nèi)的物料，其管理要點(diǎn)集中于質(zhì)量、數(shù)量，同時(shí)注意做好標(biāo)識(shí)管理。質(zhì)量主要指檢測相關(guān)物料符合其預(yù)期用途，如檢測樣品的包裝完整，且其儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存時(shí)間對微生物無顯著影響；培養(yǎng)基的配制規(guī)范、滅菌、貯藏符合規(guī)定要求，且進(jìn)行了必要的驗(yàn)證、質(zhì)量控制項(xiàng)目（如pH 值、適用性試驗(yàn)或靈敏度檢查試驗(yàn)、無菌等）符合要求；檢測菌種（菌懸液）來源可靠、貯藏條件和貯藏時(shí)間對菌種、活菌數(shù)均無不良影響、復(fù)蘇和培養(yǎng)符合要求、代次不超過5 代、無污染、活菌數(shù)滿足使用要求；緩沖液的配制、滅菌、貯藏符合要求，且進(jìn)行了必要的驗(yàn)證、質(zhì)量控制項(xiàng)目（如pH 值、無菌等）均符合要求；試劑應(yīng)建立接收、檢查、貯藏程序，并進(jìn)行必要的驗(yàn)證（如必要的鑒別）確保符合檢測要求。數(shù)量主要指檢測相關(guān)物料的接收入庫量、使用量、剩余量、銷毀量可追溯，且與實(shí)際一致。

檢查參考缺陷：純化水微生物檢測程序沒有規(guī)定在收到樣品后到檢測的時(shí)間限制，未規(guī)定如果不立即進(jìn)行測試時(shí)純化水樣品的儲(chǔ)存條件；微生物檢驗(yàn)用的培養(yǎng)基未做促生長實(shí)驗(yàn)或僅對每批培養(yǎng)基干粉進(jìn)行試驗(yàn)，難以保證檢測的可靠性；環(huán)境監(jiān)測培養(yǎng)皿培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)干裂；檢測用金黃色葡萄球菌與無菌檢測用培養(yǎng)基貯藏于同一冷藏柜中；0.1%蛋白胨溶液與pH 7.0 氯化鈉-蛋白胨緩沖溶液采用相同的批號。

4、 微生物檢測方法

藥品微生物檢測方法需要基于藥品的特性選擇適宜的檢查方法，對于藥典規(guī)定的方法需要進(jìn)行適用性確認(rèn)，如無菌檢測、控制菌檢測中的薄膜過濾法、直接接種法，微生物計(jì)數(shù)檢測中的平皿法、薄膜過濾法、最可能數(shù)（MPN）法等，對于其他非法定收載的方法應(yīng)進(jìn)行替代方法驗(yàn)證（包括過程控制中的快速微生物檢測方法）。需要注意關(guān)注不同微生物檢測項(xiàng)目的一些特殊性規(guī)定和要求，如無菌檢測中，當(dāng)產(chǎn)品產(chǎn)生懸浮、絮凝或沉積在培養(yǎng)基中時(shí)，應(yīng)在14 d 后將容器內(nèi)的適當(dāng)份量（如2%～5%，不少于1 mL）轉(zhuǎn)移至新鮮培養(yǎng)基中，并在無菌室條件下再培養(yǎng)7 d[4]；無菌試驗(yàn)檢測不合格只有在符合特定條件下（如陰性對照中有菌生長等）才能認(rèn)可試驗(yàn)無效，且重新檢測的樣品應(yīng)能反映出于原始樣品一致的取樣位置或無菌生產(chǎn)時(shí)間；無菌檢測中薄膜過濾法需要確保提前進(jìn)行潤濕，且在沖洗期間避免出現(xiàn)干燥；在供試品接種前，硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基氧化層的高度不得超過培養(yǎng)基深度的1/3，培養(yǎng)結(jié)束后不超過1/2；陽性對照微生物的選擇與合理加入時(shí)間；微生物計(jì)數(shù)中，同一個(gè)稀釋級兩個(gè)平板的菌落數(shù)不能相差1 倍或以上（當(dāng)平均值≥15CFU 時(shí)），薄膜過濾法每張濾膜上的菌落數(shù)應(yīng)不超過100 CFU 等。對于部分還負(fù)責(zé)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測等項(xiàng)目的藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理的基本要點(diǎn)與原則是一致的，需要關(guān)注的是與檢測相關(guān)的特殊性規(guī)定，如細(xì)菌內(nèi)毒素凝膠法中的鱟試劑靈敏度復(fù)核試驗(yàn)與干擾試驗(yàn)、光濁度法中標(biāo)準(zhǔn)曲線的可靠性試驗(yàn)與干擾試驗(yàn)等。

檢查參考缺陷：不當(dāng)?shù)臋z測操作，如現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)部分正在培養(yǎng)中的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基氧化層已超過1/2；純化水檢測結(jié)果基于5 mL 樣品量無法保證微生物含量較高時(shí)的準(zhǔn)確計(jì)數(shù)。不適宜的培養(yǎng)條件，如環(huán)境監(jiān)測平皿僅在30～35 ℃培養(yǎng)缺少更適合于真菌生長的條件。不合適的培養(yǎng)基，如純化水微生物檢測的培養(yǎng)基未使用R2A 瓊脂培養(yǎng)基或僅使用R2A 瓊脂培養(yǎng)基、現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)多個(gè)平皿中R2A 瓊脂培養(yǎng)基加入量大約只有5 mL，且與企業(yè)程序規(guī)定的15～25 mL 不一致。

5、 微生物檢測實(shí)驗(yàn)室設(shè)施環(huán)境

設(shè)施環(huán)境需要適合相應(yīng)檢測項(xiàng)目的開展，并能有效避免各項(xiàng)活動(dòng)中的混淆、污染和交叉污染，設(shè)計(jì)并建立適宜的分區(qū)和潔凈環(huán)境，并開展相應(yīng)監(jiān)測，確保有效的清潔消毒和維護(hù)。無菌檢測需要在無菌隔離系統(tǒng)或B 級背景下的A 級環(huán)境下操作，微生物限度檢測通常建議在D 級背景下的層流工作臺(tái)或生物安全柜（A 級）內(nèi)操作。對于微生物檢測實(shí)驗(yàn)室潔凈環(huán)境的要求基本與生產(chǎn)車間一致，主要包括合理的設(shè)計(jì)和維護(hù)、充分的潔凈環(huán)境確認(rèn)、適宜的環(huán)境監(jiān)測（涉及程序規(guī)定、監(jiān)測計(jì)劃和監(jiān)測實(shí)施）和有效的清潔、消毒等方面[5]，對于帶菌操作同時(shí)需要關(guān)注對人員、環(huán)境的防護(hù)。

微生物檢測實(shí)驗(yàn)室設(shè)施環(huán)境檢查發(fā)現(xiàn)的問題主要集中在設(shè)施設(shè)計(jì)、設(shè)施維護(hù)和環(huán)境監(jiān)測3 個(gè)方面，檢查參考缺陷：設(shè)施設(shè)計(jì)方面，實(shí)驗(yàn)室當(dāng)前設(shè)施的設(shè)計(jì)不適合進(jìn)行有效的清潔消毒以將污染風(fēng)險(xiǎn)降至最低、潔凈區(qū)無D 級區(qū)域?qū)е路菨崈魠^(qū)直接與C 級區(qū)相鄰、在同一個(gè)房間內(nèi)放置兩個(gè)超凈工作臺(tái)進(jìn)行微生物限度檢測，但未考慮如果不同人員在同一時(shí)間處理不同樣品存在污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)、實(shí)驗(yàn)室布局允許人員穿過清洗區(qū)域（非潔凈區(qū)）拿取已制備的培養(yǎng)基、陽性對照操作區(qū)域退出通道沒有洗手或消毒裝置、脫水培養(yǎng)基、配制培養(yǎng)基和商業(yè)培養(yǎng)基與活菌儲(chǔ)存在同一區(qū)域、冷藏室不能從內(nèi)部打開且缺少內(nèi)部溝通報(bào)警裝置；設(shè)施維護(hù)方面，如實(shí)驗(yàn)室墻壁等位置存在裂縫或灰塵等、潔凈區(qū)更衣室標(biāo)簽脫落、現(xiàn)場潔凈區(qū)兩個(gè)門在互鎖系統(tǒng)的控制下仍可以同時(shí)打開、生物安全柜上有霉菌或真菌的黑色污漬；環(huán)境監(jiān)測方面，存在未監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室潔凈區(qū)內(nèi)溫度、A 級與B 級的地面的表面微生物限度標(biāo)準(zhǔn)與GMP 規(guī)定不一致、浮游菌和沉降菌監(jiān)控取樣點(diǎn)數(shù)量和位置沒有基于房間大小功能和關(guān)鍵活動(dòng)位置評估確定、環(huán)境監(jiān)測計(jì)劃中沒有包含接觸平皿監(jiān)測、對于實(shí)驗(yàn)室B 級區(qū)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的芽孢桿菌未按潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測程序規(guī)定啟動(dòng)偏差調(diào)查。

6、 藥品微生物檢測數(shù)據(jù)

微生物檢測的許多操作均為人工操作，記錄的同步性問題較突出[7]，系統(tǒng)的數(shù)據(jù)可靠性管理在藥品微生物實(shí)驗(yàn)室的管理中尤為重要，實(shí)驗(yàn)室檢測人員需掌握數(shù)據(jù)管理的基本原則和要求，嚴(yán)格杜絕數(shù)據(jù)操縱行為，需要建立一套完善、清晰、完整、可追溯的結(jié)果記錄體系[8]，以確保所有重要環(huán)節(jié)都可追蹤溯源，符合數(shù)據(jù)“ALCOA+”原則（可塑、清晰、同步、原始、準(zhǔn)確、完整、一致、持久、可獲得[9]），并持續(xù)強(qiáng)化數(shù)據(jù)的規(guī)范性管理。

檢查參考缺陷：微生物實(shí)驗(yàn)室的原始數(shù)據(jù)在未保證可追溯的情況下被銷毀，菌落計(jì)數(shù)值直接寫在平皿上，之后使用電子表格進(jìn)行對數(shù)計(jì)算；在環(huán)境監(jiān)測計(jì)數(shù)時(shí)僅對記錄進(jìn)行復(fù)核，缺少實(shí)際有效的雙人復(fù)核；記錄信息不完整，如缺少檢測的開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間、檢測記錄缺少菌株批號、缺少培養(yǎng)期間觀察記錄、缺少培養(yǎng)基儲(chǔ)存間溫度監(jiān)測記錄（要求25 ℃以下儲(chǔ)存）等。

7、 其他

藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室檢查中的常見問題還涉及微生物鑒定、超標(biāo)結(jié)果調(diào)查處理、消毒劑管理、實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)安全等。檢查參考缺陷：實(shí)驗(yàn)室使用的消毒劑效力確認(rèn)未包括環(huán)境中分離的典型菌株；實(shí)驗(yàn)室缺少帶菌濺灑物的消毒處理物品；微生物實(shí)驗(yàn)室不合邏輯的無任何超標(biāo)或超常結(jié)果報(bào)告；沒有程序規(guī)定何時(shí)需要進(jìn)行微生物鑒別以及鑒別需執(zhí)行到種還是屬。

8、 結(jié)語

藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制的核心內(nèi)容之一，屬于藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的一部分，是在同一個(gè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系下開展的活動(dòng)，做好藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量管理需要在充分考慮其特殊性的基礎(chǔ)上確保系統(tǒng)性，包括偏差處理、變更控制、文件和記錄管理、糾正和預(yù)防措施、超標(biāo)和超常結(jié)果處理[10]、設(shè)備管理、確認(rèn)和驗(yàn)證、委托管理、供應(yīng)商管理、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理等，需要從質(zhì)量管理體系角度分析藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室的相關(guān)工作。

藥品微生物檢測的重要性導(dǎo)致其是全球各類藥品檢查中均需要覆蓋的內(nèi)容之一，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須高度重視藥品微生物檢測工作。本文對藥品微生物檢測實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理的要點(diǎn)進(jìn)行了探討，并對近年來國內(nèi)外檢查中相關(guān)方面的問題進(jìn)行了分析和典型問題舉例，可為藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品檢測機(jī)構(gòu)提供參考借鑒，進(jìn)一步提升微生物檢測質(zhì)量管理體系。在具體執(zhí)行時(shí)，可結(jié)合WHO 對藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢查的21個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)和對比分析[11]。

在各類藥品檢查和內(nèi)外部審計(jì)中，當(dāng)涉及微生物檢測相關(guān)內(nèi)容時(shí)，可參考本文列舉的要點(diǎn)和典型問題，提高檢查工作實(shí)效。

參考文獻(xiàn)

[1] 顏若曦. 無菌藥品污染控制策略要點(diǎn)探析 [J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2023, 42(9): 1424-1429.

[2] World Health Organization. WHO good practices for pharmaceutical microbiology laboratories [EB/OL].(2011) [2024-02-11]. https://www.who.int/docs/defaultsource/medicines/norms-and-standards/guidelines/qualitycontrol/trs961-annex2-goodpractices-pharmaceuticalmicrobiology-laboratories.pdf?sfvrsn=ebd1845e_0.

[3] FDA. Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Labs [EB/OL]. (1993) [2024-02-11].https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcementand-criminal-investigations/inspection-guides/microbiologicalpharmaceutical-quality-control-labs-793.

[4] PIC/S. Recommendation on Sterility Testing [EB/OL].(2007)[2024-02-11]. https://picscheme.org/docview/3442.

[5] 顏若曦. 藥品生產(chǎn)潔凈環(huán)境監(jiān)測要點(diǎn)的研究與分析[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2023, 54(10): 29-35.

[6] 顏若曦. 生物制品生產(chǎn)設(shè)備檢查要點(diǎn)探析 [J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2024, 39(2):497-502.

[7] 顏若曦, 曹軼, 翟鐵偉．藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室要點(diǎn)與缺陷分析 [J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2021, 52(9):1253-1258．

[8] 范一靈, 秦峰, 劉浩, 等. WHO 藥品預(yù)認(rèn)證微生物實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理的要求與思考 [J]. 中國藥事, 2020, 34(4):417-422.

[9] 顏若曦, 曹軼. 藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性缺陷分析[J]. 中國藥物警戒, 2018, 15(1): 20-23.

[10] 顏若曦, 曹軼, 翟鐵偉, 等．藥品超標(biāo)與超常結(jié)果調(diào)查處理 [J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2020, 51(9): 1208-1212.

[11] 葉笑，顏若曦. 世界衛(wèi)生組織對藥品質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室資格預(yù)審檢查分析 [J]. 中國藥物評價(jià), 2023, 40(4): 353-356.