摘要：目的為完善我國細胞和基因治療藥品監管，促進產業高質量發展提供建議。方法通過查閱法規和文獻，對比分析美、日、歐國家或地區細胞和基因治療產品監管基本情況，結合我國監管實際情況和產業發展需求，分析國外監管模式給予我國的啟示。結果和結論基于目前我國細胞和基因治療藥品審評審批的具體實際，借鑒美日歐監管模式和審評流程設計，從創新監管理念、整合審評資源、加強國際交流與合作以及加大扶持力度等方面著手推進我國監管體系的發展。

細胞和基因治療（cellular and gene therapy, CGT）藥品在國際上有不同的分類和監管方式，美國食品藥品監督管理局（FDA）將這類藥品命名為“細胞基因治療產品”，歐洲藥品監督管理局（EMA）和世界衛生組織（WHO）將其歸類于“先進治療產品”，日本藥品和醫療器械管理局（PMDA）稱為“再生醫學產品”。針對這一領域的藥品監管，發達國家探索研究起步較早，設立了相應的監管部門和監管模式，并制定了監管路徑。我國起步相對稍晚，本研究通過對比分析美、日、歐國家或地區CGT產品監管基本情況，結合我國監管實際情況和產業發展需求，分析國外監管模式給予我國在完善監管框架、鼓勵研發上市、促進產業發展等方面的啟示。

1、 CGT產業現狀

2015年起，全球CGT產業增速加快，不斷取得突破性進展。如果把小分子藥物、抗體藥物比作生物醫藥的前2次革命，CGT藥品將引領生物醫藥的第3次產業革命[1]。不同于傳統小分子藥物和抗體藥物在蛋白質水平通過信號轉導等機制進行調控，CGT藥品可在組織、細胞和基因水平通過組織功能重建、調控細胞活性或基因序列表達等機制發揮作用，一定程度上可以克服傳統小分子藥物和抗體的不足，能為許多疾病提供治愈性治療。

2017年起，全球CGT藥品產業發展駛入“快車道”，為研發企業加強市場地位提供了重要機遇，從事CGT藥品研發的企業數量持續增加。據統計，2016年至2020年全球CGT藥品試產從0.5億美元增長到20.8億美元，復合年增長率（CAGR）為153%[2]。2023年全球細胞治療市場規模估計為47.4 億美元，預計2024年至2030年將以22.66%的復合年增長率增長[3]。這一趨勢表明，全球CGT藥品的市場前景廣闊，預計未來幾年將加速增長，2025年全球整體市場規模將達到305.4億美元[4]。

中國CGT藥品產業起步較晚，2017年以前尚處于萌芽階段，隨著2017年藥品審評審批制度改革及國內技術創新促進下，CGT藥品產業發展迅速。2016年至2020年，中國CGT藥品市場從0.02億美元增長到0.03億美元，復合年增長率為12%，未來幾年市場規模仍將保持快速增長趨勢，2025年整體市場規模將達到25.9億美元[2]。產業的發展在帶來巨大社會效益的同時，對該領域的監管提出了新的挑戰。

2、 美國CGT藥品監管現狀

2.1 監管機構

美國聯邦政府的藥事監管權由FDA執行，FDA為監管主體，隸屬聯邦政府衛生與人類服務部（US Department of Health and Human Services, HHS）。CGT藥品在美國被歸類為人體細胞、組織及基于細胞和組織的產品（human cells, tissues, and cellular and tissue-based products，HCT/Ps）。

FDA采用經典的“法規-監管-指導原則”三級監管體系，依據《食品、藥品和化妝品法案》（Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FD＆C Act）和《公共衛生服務法案》（Public Health Service Act, PHS Act）對HCT/Ps進行監管。FDA下屬的生物制品評價與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER）專門設立了組織和先進療法辦公室（Office of Tissues and Advanced Therapies, OTAT）負責組織、細胞和基因治療產品的審評和批準。2022年，FDA將OTAT提升重組為CBER內的“超級辦公室”，并命名為治療產品辦公室（Office of Therapeutic Products, OTP）,并計劃在3年內新招募200人，以滿足CGT產品迅速增長所需的人員數量和專業能力。

2.2 監管介紹

2005年,美國正式頒布《人體細胞及組織產品的管理規定》，作為聯邦的正式法規，被收錄在聯邦法規第21章1271部分（Code of Federal Regulations Title 21 Part1271，21CFR1271），這是CGT藥品審批主要依據的法規。根據21CFR1271規定，HCT/Ps產品根據風險程度分為2大類別進行管理。其中，PHS 351類高風險產品需由FDA的CBER進行審批，并接受上市后監管，確保安全有效。而PHS 361低風險產品則無需提交臨床試驗數據或上市申請，可直接在醫院進行臨床應用[5]。

2.3 加速審批路徑

美國提供標準審評和優先審評。在保證產品安全有效的前提下，為加速審評，解決未滿足臨床需求，FDA設置了多種加速方式，包括快速通道認定、突破性療法認定、再生醫學先進療法認定、優先審評以及加速批準，以縮短產品研發、審評周期，幫助申請者盡快獲得許可并在一些嚴重疾病患者中提升可及性。快速通道、突破性療法認定、加速批準、優先審評與再生醫學先進療法認定等機制，各有側重且互補，不相互沖突。研發單位在臨床試驗期間，可同時或獨立申請一個或多個認定，以加速藥物研發和上市進程[6]。再生醫學先進療法認定不要求初步的臨床數據證明比現有療法有實質性改善，同時具有快速通道認定和突破性療法認定的所有好處。

FDA積極探索和推進與學術團體、其他國家監管機構間的協調與合作。建立了靈活的內外部合作機制，重視外部智庫的力量，同產學研組織開展靈活的學術合作，推進前沿技術研究開展。同時，探索與其他國家的監管機構協調，推進跨國研發。借鑒腫瘤卓越中心發起的Orbis計劃實施經驗，加強全球監管機構之間的合作，與國際其他監管機構同時審評罕見病基因治療產品的研究數據，合作制定監管框架文件，以加速產品的跨國研發和上市。

3、 歐盟CGT藥品監管現狀

3.1 監管機構

EMA是歐盟的一個機構，負責歐盟藥品和再生醫療產品的集中授權程序。歐盟將基于細胞、基因及組織工程治療的產品納入先進治療產品（advanced therapy medicinal products, ATMP）。《先進技術治療醫學產品法規》（Regulation (EC) 1394/2007）條例為ATMP提供了總體法律框架。EMA設立了先進療法委員會（Committee for Advanced Therapies, CAT）以評估ATMP的質量、安全性和有效性，并跟蹤該領域的發展。

3.2 監管介紹

根據歐盟規定，ATMP必須嚴格遵循集中化審評程序，由人用醫藥產品委員會（Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP）和/或藥物警戒風險評估委員會任命的報告員和聯合報告員通過集中授權程序審查申請，CAT負責評估ATMP[7,9]。獲得批準的藥物、包裝說明書和審查報告以及撤回的申請均可在EMA網站查詢。

EMA集中審批分為正常審批和加速審批2種：①標準審批程序要求在210 d內完成上市許可評估, 形成CHMP意見并提交歐盟委員會（European Commission, EC），EC在67 d內做出決策；②加速審批程序將CHMP意見形成時間縮短至150 d，EC在67 d內做出決策。EC的最終決策具有普遍約束力，所有成員國均須遵從[8]。

3.3 加速審批路徑

歐盟的評估分為標準審批和加速審批。為加速開發尚未滿足臨床需求的藥品，使患者在更短的時間內獲得藥品, EMA提出了多種加速審評路徑, 包括特殊情況許可、同情用藥、孤兒藥認定、醫院豁免、附條件批準上市、加速審評和優先藥物激勵計劃等。審評方式上, EMA鼓勵和申請者的早期交流, 并與申請者開展合作, 對ATMP產品加速審評。

根據Regulation (EC) 1394/2007的相關規定，歐洲醫院在完成基礎及臨床研究，驗證細胞產品的有效性與安全性后，可小規模生產用于特定患者的細胞產品。這些產品僅限在生產國的成員國內使用，主要用于臨床中心的自體細胞治療[9]，即“醫院豁免”條款，該條款旨在確保患者能夠得到安全可靠的治療方案。2016年EMA啟動優先藥物激勵計劃，適用于歐盟未批準且打算通過集中審批程序申請首次上市的在研產品。該計劃為申請者提供了多種優惠舉措，如早期對話、在上市許可時啟動加速審評程序等。該計劃的最大亮點是支持學術界和中小型申請者[10]。

4、 日本CGT藥品監管現狀

4.1 監管機構

日本藥品和醫療器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）對藥品、醫療器械和再生藥物的申請進行審查，并準備審查報告。厚生勞動省（Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW）授予上市許可。MHLW是日本中央省廳之一，主管健康醫療、兒童、社會福利、勞動雇傭等領域[11]。PMDA是MHLW的下級機構[12]，業務主要包括審查、安全對策、健康損害救濟3大板塊[13]。PMDA審查部門分設5名負責人，分別負責審查管理部和標準部，新藥審查部，醫療器械審查部，再生醫學產品和疫苗部，及非處方藥、仿制藥、臨床和非臨床合規部。其中，再生醫學產品和疫苗部下設細胞與組織產品審批辦公室負責再生醫學產品的具體審批事務[14]。在審查過程中，擁有藥學、醫學、生物統計學或其他專業學位的PMDA審查員組成一個團隊，評估被審查的特定藥物的質量、藥理、毒理、藥代動力、生物統計和臨床價值[15]。

4.2 監管介紹

2012年，日本提出加速發展再生醫學的戰略構想，并發布了多個法規文件促進該領域發展。MHLW和PMDA將細胞與基因治療藥品納入“再生醫療產品”，單獨設定為除藥品、醫療器械、化妝品外的第4類醫療產品，并頒布相關法律法規進行監管[16]。2014年11月頒布《藥品和醫療器械法案》（Act on Pharmaceuticals and Medical Devices, PMD Act）和《再生醫學安全法》（Act on the Safety of Regenerative Medicine, ASRM）及一系列相關法規和指南，搭建了再生醫學產品臨床轉化的快速通道，保證日本在再生醫學領域的優勢。

日本對不同目的的再生醫學研究和應用藥品實施“雙軌制”管理，打通了技術和藥品兩條路徑，操作性強，上市通道便捷。技術路徑對應臨床研究，僅在獲得認證的醫療機構進行，不可用于上市許可；藥品路徑對應注冊試驗，以上市許可為目的，兩類臨床研究均有明確的監管流程。

MHLW按照ASRM的管轄范疇，負責不以上市為目的的再生醫學臨床研究。依據ASRM將再生醫療技術按照I類（高風險）、II類（中風險）、III類（低風險）進行分類，醫療機構進行臨床研究時，需根據風險分級，制定研究計劃和實施方案，提交至MHLW的再生醫學委員會，MHLW根據不同療法對患者帶來的潛在風險，分別設有不同的審批程序。只有經過批準后的方案才能進行再生醫學治療。

PMDA按照PMD Act負責管理以上市為目的的再生醫學產品。PMD Act首次定義了再生醫療產品，并引入了再生醫療產品的有條件和限時上市許可制度。有條件限時上市許可有效期最長為7年。經臨床試驗和應用有效性驗證后，產品可以申請轉為正式的醫學產品上市，或退出市場[18]。

4.3 加速審批路徑

日本新藥注冊類別位于處方藥下,分為標準審評模式和特殊審評模式[19]。特殊審評模式主要包括優先審評、時間限制性條件審批和例外審批3種模式。為了加速審批，除專門制定條件時限許可外，再生醫學產品還可以申請孤兒藥資格，認定依據和優惠措施與一般藥品類似。獲得孤兒藥認定的產品在研發階段可以享受優先審評和快速通達服務。同時，在醫保定價方面還可享受5%的有用性加算率[20]。

2015年，MHLW頒布了“SAKIGAKE”法規，顯著加快了突破性療法藥品的審評審批，以解決未滿足的醫療需求。SAKIGAKE認定使得在研藥品能得到優先審評，縮短與PMDA正式溝通的準備時間，并將審評時限從12個月縮短到6個月。上市后通過大量的上市后措施和給予藥品定價一定的溢價空間繼續對產品給予優待[21]。

5、 中國CGT藥品監管現狀

5.1 監管機構

國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）和國家衛生健康委員會（National Health Commission of the PRC, NHC）分別按照藥品和技術監管中國境內的CGT藥品，以上市為目的的由NMPA負責審批，國家藥品監督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation, CDE）負責上市前技術審評。CDE暫未設立專門針對CGT藥品的審評部門，由生物制品臨床、生物制品藥學部、統計與臨床藥理學部和藥理毒理學部等部門共同負責審評。

5.2 監管介紹

我國對CGT藥品不斷提供政策支持、監管和引導，推動著細胞療法從無序走向有序并逐漸發展成熟[22]。根據監管過程中的重要事件，可以大體分為早期階段（2016年之前）、調整階段（2016年）和規范發展（2017至今）3個階段。

2017年中共中央辦公廳和國務院辦公廳發布了關于藥品審評審批制度改革的綱領性文件《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，CGT藥品研發進入規范化發展階段。通過多年的調整和監管創新，我國已經建立了適應國情的CGT藥品“雙軌制”監管模式，以上市為目的治療性產品按照藥品管理相關法規進行研發和注冊申報，由CDE負責技術審評后，再由NMPA批準上市；不以上市為目的細胞治療技術可以由醫療機構作為責任主體開展臨床研究，需遵循NHC及其下屬機構的相關規章[8]。現階段，越來越多不同種類的CGT藥品相繼涌現并實現成果轉化，特別是在CAR-T細胞治療領域，產品研發數量迅猛增長，目前約100多個產品已獲得CDE受理，其中54個獲得默示許可進入到臨床階段[24]。

5.3 加速審批路徑

近年來，我國審批流程持續優化，已建立了較完整的加速審批路徑。在保證產品安全有效的前提下，CDE致力于幫助申請人盡快獲得產品上市許可并在一些嚴重危及生命或影響生存質量的患者中提高產品可獲得性。針對用于治療、改善、逆轉或治愈危及生命的疾病的藥品（療法），通過相關數據的審評并確定其創新性和臨床價值后，可納入優先審評、突破性療法、附條件審批程序等加速審批路徑。CDE還制定了創新產品審評早日介入、藥物研發關鍵環節的交流與指導、滾動遞交材料等鼓勵措施[21]，旨在縮短研發時間、審評周期，解決未滿足的臨床需求。

目前，CGT產業的發展對監管提出了更高的要求。我國該領域的基礎研究和藥物研發水平與國際領先梯隊尚存差距，監管體系也有改進的空間，如未設置專門的審評部門以滿足不斷增加的審評需求；審評路徑的加速和進一步優化仍有待改進；審評人員的數量和質量還有很大的提升空間等，因此，建議借鑒國外監管模式和經驗，逐步探索適應我國產業發展的監管體系，從而進一步推動CGT藥品的規模化、標準化和商業化發展。

6、 國外CGT藥品監管模式對我國的啟示

美日歐等新興技術相對成熟的國家，針對CGT藥品的監管均進行了新的嘗試，如設立專門快速審批通道以支持發展，FDA推出了再生醫學先進療法認定途徑，旨在加快藥品的研發和審批過程；歐盟制定了細胞治療產品法規，為ATMP提供了專門的審批框架；日本實施時間限制性條件審批、SAKIGAKE認定等路徑，以促進再生醫療產品的快速發展。基于目前我國CGT藥品審評的現狀，可借其監管模式和審評流程設計，從以下4個方面著手推進我國監管體系的發展。

6.1 創新監管理念，實現監管的靈活性

我國目前沒有單獨的CGT藥品監管路徑，此類藥品按照生物制品進行監管，未能體現出藥品的創新性、臨床價值和臨床急需性[25]。CGT藥品設計技術面廣、迭代快，生產過程復雜，潛在風險高，這些特點要求監管更加貼近產品特征。為適應CGT藥品新技術、新標準、新方法的要求，建議監管部門進一步完善此類藥品的界定和監管框架，構建更加靈活高效的監管路徑，可借鑒美國和日本采用的基于風險分級管理模式，對不同類別的藥品實施根據風險等級制定的監管策略，以此提升監管工作的效率并有效地控制風險；建立研發人員與監管部門早期溝通和咨詢機制，確保研發方法正確、規范、科學[25]；借鑒美日歐CGT藥品適用孤兒藥的相關做法，參照我國兒童用藥和罕見病管理，將CGT藥品納入優先審評通道，縮短相關產品的審評審批時間。

6.2 整合資源和擴充審評力量

建議借鑒FDA增加資源配置、擴大審評隊伍、提高審評效率等措施。一方面，在現有資源的基礎上，優化監管部門的結構，將現有資源向CGT藥品監管傾斜，建立從上市前標準制定、技術審評、檢驗、核查、注冊審批到監測與評價等環節的全生命周期監管構架[8]。另一方面，借鑒FDA治療產品辦公室的相關做法，積極爭取國家政策支持，加大監管資源配備，成立專門部門對CGT藥品進行監管。

6.3 對CGT藥品研發進行重點扶持和政策支持

盡管CGT藥品在未滿足臨床需求領域展現出卓越的臨床價值，但這僅是藥品的商業成功因素之一，開發成本、監管標準、支付限制等都影響藥品能否在市場上獲得成功。建議借鑒美日歐對再生醫學的優惠措施，探索制定符合我國實際的支持產業發展優惠政策措施，在研發指導、審評審批、資金支持、稅收等方面加大扶持力度。如建立國家專項扶持基金，支持關鍵技術攻關；減免申請人向管理部門支付的部分費用、申請人可從監管部門獲得更多科學支持和幫助[26]；探索多元支付模式，提高新藥準入和患者可及性等。

6.4 加強國際交流與合作，推動藥品注冊技術要求與國際接軌

建議加強與世界各國監管機構互動交流，提升在國際標準的制定和推動國際協調方面的話語權和主動權。在可能的情況下充分利用其他監管機構現有資源、專業知識和數據，減少不必要的研發和監管資源浪費，將更多精力放在內部監管能力提升上，從而改善和加快獲得高質量、有效和安全的醫藥產品的途徑。

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