當地時間5月，歐盟藥品管理局-EMA發布了<藥械結合情況下實施MDR和IVDR法規的Q&A>。

 

含藥器械一直是制造商申請MDR或IVDR最不明確的，這個產品到底歸誰審核？MDR或IVDR法規下的公告機構？還是藥品管理局EMA？還需要其他部門介入嗎等等問題。EMA發布本文將旨在為申報方/applicants、上市許可持有人（MAH）和公告機構（NB）提供有關歐洲藥品管理局活動范圍內各方面的指導，本指南應該和MDR、IVDR、MDCG指南一并閱讀。

 

MDR和IVDR法規包括有關歐洲藥品管理局（EMA）、醫藥產品和醫療器械國家主管當局（NCA）以及 NB 在藥械結合器械方面的責任的規定，具體如下：

 

-對于與醫藥產品構成一個整體產品的醫療器械（第MDR Article  1(8) and  1(9)），在某些情況下適用新的要求，即提供由醫療器械制造商簽發的歐盟符合性聲明，或符合性證書（以下稱歐盟證書），或根據(EU) 2017/7452 法規指定的NB機構針對相關器械類型出具的意見（Art. 117）

 

-對于包含具有輔助作用的醫療物質的醫療器械MDR Article 1 (8)，NB必須征求NBCA或EMA的科學意見。對于完全屬于集中程序/centralised procedure 范圍內的醫療產品，或含有人體血液或血漿衍生物的醫療產品，NB 必須征求 EMA 的意見。

 

-對于由可被人體全身吸收的物質或物質組合組成以達到預期目的的醫療器械，NB 必須征求 NCA 或 EMA 的科學意見（MDR Article 52(11)）

 

-對于輔助診斷，NB 必須征求 NCA 或 EMA 的科學意見（IVDR  Article 48(3) and (4)）。

 

本文件涵蓋以下方面的指南：

 

- 與醫藥產品構成一個整體的醫療器械、

 

- 在醫藥產品的輔助包裝（聯合包裝）中包含醫療器械的醫藥產品、

 

- 作為醫療器械組成部分的輔助藥用物質的咨詢程序、

 

- 輔助診斷的咨詢程序

 

本 "Q&A "提供了法規和程序指導，應與 EMA 關于與醫療器械一起使用的醫藥產品的質量文件指南一并閱讀。本指南描述了根據指令 2001/83/EC 和/或法規 (EC) 726/2004 提交的與醫療器械或器械部件一起使用的醫藥產品上市許可檔案質量部分應提供的信息。本指南重點關注醫療器械或器械部件的特定產品質量方面，這些方面可能會對藥品的質量、安全性和/或療效（以及整體利益/風險的確定）產生影響。

 

1、醫藥產品和醫療器械的組合

 

1.1 同時包含醫藥產品和醫療器械的產品屬于哪個監管框架？Rev. May 2024

 

A、根據其主要作用方式，將醫藥產品（或物質）和醫療器械結合在一起的產品受關于醫療器械的第MDR法規或2001/83/EC 指令的監管。根據MDR Articles 1(8)和Articles 1(9) 的規定，某些醫藥產品和醫療器械的組合受 EMA 或國家醫藥產品主管部門（NCA）的監管，或需要向其咨詢。

 

MDR Article 1(8) 規定了以藥用物質為組成部分的器械的監管框架：

 

- 如果藥用物質的作用與醫療器械的作用相輔相成，則該產品作為醫療器械進行管理，必須打上 CE  MARK。對于這些組合，在 NB 頒發歐盟證書之前，必須由某個國家的醫藥產品主管當局或 EMA（統稱為醫藥當局）就輔助物質的質量和安全性（包括將其納入器械的益處或風險）提供科學意見。 

 

- 如果藥物的作用是主要的，而不是醫療器械的輔助作用，則整體藥物器械組合（iDDC）受醫藥產品框架管轄，在下文的問答中稱為 iDDC。在這種情況下，MDR Annex I 的GSPR適用于 iDDC 的器械部分。

 

MDR  Article 1(9) 規定了用于給藥的醫療器械的監管框架：

 

- 如果醫藥產品和給藥器械作為一個單獨的整體產品在市場上銷售，專門用于給定的組合且不可重復使用，則 iDDC 受醫藥產品框架管轄。在這種情況下，MDR Annex I 的GSPR適用于器械部分。

 

- 在所有其他情況下（例如，醫療器械與藥品共同包裝，或藥品的產品信息提及要使用的特定器械，而器械是單獨獲得的），給藥器械受醫療器械框架管轄。這些給藥器械必須符合 MDR 的要求，并需要打上 CE MARK。

 

在本文件中，屬于 MDR Article 1(8) 第二分段和Article 1(9) 第二分段范圍內，且主要作用方式為藥理學、新陳代謝或免疫學作用的整體產品，受醫藥產品框架監管。

 

在某些情況下，藥品和醫療器械以相同的輔助包裝投放市場，但并不構成一個完整的產品，例如，一個裝有藥品溶液的小瓶和一個（空的）有 CE MARK 的無菌注射器。這些產品被稱為帶輔助包裝器械的藥品。這種產品不被視為 iDCC，因為醫療器械屬于 MDR Article 1(9) 第一項的范圍。此外，當一種醫療器械在一種藥品的產品信息中被提及與該藥品混合使用，但這兩種產品并未在同一輔助包裝內投放歐盟市場時，本問答第 3 部分將介紹對這些產品的要求。

 

值得注意的是，IVD試劑盒不得包括醫藥產品。如果一個 IVD 或一個 IVD 試劑盒打算與一種醫藥產品一起使用，而這兩種產品是共同包裝的，那么與醫藥產品的組合可能不符合 IVD 試劑盒的條件。每種產品都必須符合相應的法規。

 

1.2 如何為我的藥械結合器械選NB？

 

Rev. May 2024

 

A、申請人可查看 NANDO網站，點擊 "Legislation’"，選擇相關指令/法規，根據所需的代碼/范圍搜索指定的公告機構。

 

1.3 如何獲得有關藥藥械結合的資格/分類的建議？特別是對于邊緣/borderline 產品？

 

New May 2024 

 

A、邊界產品是指不清楚適用哪種監管框架的產品，即它們屬于醫療器械框架還是藥品框架。

 

MDR 和藥品法規之間的界限對于適用一套適當的要求至關重要。

 

邊界產品的定性/分類（如應作為醫藥產品還是醫療器械進行監管）由醫藥產品和/或醫療器械的國家主管當局負責。

 

MDR 和 2001/83/EC 指令中規定了兩個法律框架之間的分界線。MDCG小組發布了：MDCG 2022-5 醫療器械和醫藥產品之間的界限指南、MDR和IVDR下醫療器械的邊界線和分類，(見第 1.1.2 節關于醫療器械和醫藥產品之間的borderline ）。

 

如適用，應與 NB 商定醫療器械的資格和風險分類。制造商與NB之間關于器械分類的任何爭議，應提交制造商注冊營業地所在成員國的國家醫療器械主管機構裁決（MDR (Article 51(2) 和 IVDR 47(2) ）。

 

為了促進創新藥械結合的開發并推動早期對話，可要求歐洲藥品管理局創新工作組 (ITF) 提供非正式意見。

 

創新工作組（ITF）的非正式意見。雖然 ITF 可以就邊緣產品的分類發表科學意見，但申請人/醫療機構有責任在必要時和提交申請前聯系國家主管機構，就組合或邊緣產品的資格和/或醫療器械的風險分類尋求可能的正式建議。

 

2、藥物與器械的整體組合

 

2.1 什么情況下我的醫療器械被視為與某種藥品

 

構成一個整體？Rev. May 2024

 

A、根據 MDR Articles 1(8) 和 1(9)，iDDC 有兩種類型（另見問題 1.1）。

 

1.1 一種醫療器械，其組成部分包含一種物質，如果單獨使用，該物質將被視為一種藥 品，如果該物質的作用是主要的，則該組成部分將作為一種藥品受到管制（ Article 1(8) second subparagraph ）。這方面的例子包括納入藥用產品的可攝入傳感器。

 

2.2 如果用于給藥的醫療器械在投放市場時，其兩個組成部分（醫療器械和藥 品）形成了一個單一的整體產品，專門用于特定的組合，且不可重復使用，則該單 一整體產品應受 2001/83/EC 指令或(EC)  No 726/2004條例（如適用）的管制。MDR 第Article 1(9)第二款規定了在投放市場時需要滿足的三個累積條件：

 

i. 在投放市場時，器械和藥品構成一個整體、

 

ii. 該單一整體產品專門用于特定組合、

 

iii. 不可重復使用。

 

以下是一些例子：

 

對于符合上述一個或兩個定義的醫藥產品，整體產品應受 Directive 2001/83/EC 或 Regulation (EC) No 726/2004（如適用）的管轄。然而，就整體產品器械部分的安全和性能而言，應適用MDR法規附件I中規定的GSPR要求。

 

不可重復使用的整體產品的例子包括預灌封注射器、預灌封筆、預灌封特定藥物的霧化器、鼻腔和口腔噴霧器、經皮給藥貼片、預灌封吸入器以及與用于給藥重組藥物的溶劑（如注射用水）共同包裝的預灌封注射器。

 

在某些情況下，主管當局將根據以下要求對組件進行評估：

 

- 容器封閉系統，例如不帶測量功能的滴眼劑噴嘴、用于復方制劑的注射器 （不用于給藥目的）或不帶測量功能的注射器，專門用于轉移到靜脈注射袋中；

 

- 用于制造成品藥的賦形劑，如某些植入劑和某些透皮貼劑（使用被動擴散）

 

注：以上示例僅供參考，但某些器械可能因其附加特性和功能而有不同的分類。如果對您的產品是否符合藥用產品、器械或 iDDC 標準有疑問，建議您咨詢國家主管機構。

 

2.2 什么是 Article 117，它對醫藥產品意味著什么？ Rev. May 2024

 

A、自2021年5月26日起提交的iDDC上市許可申請必須符合Directive 2001/83/EC  Annex I section 3.2 point 12的要求，該要求經MDR  Article 117 修訂。

 

MDR  Article 117 規定，iDDC上市許可卷宗必須包括（如有）器械部分的符合性評估結果（即符合性聲明或由NB機構簽發的相關歐盟證書）。

 

如果檔案材料不包括符合性評估結果，并且如果器械單獨使用，則需要由 NB 出具歐盟證書，那么申請人將需要提供 NB 關于器械部分是否符合MDR Annex I 相關要求的意見，作為上市許可申請的一部分。

 

Article 117適用于MDR Articles 1(8) 和1(9)第二項所述的 iDDC。

 

Article 117 不適用于 Regulation (EC) No 1394/2007 Article 2(1)(d) 定義的先進療法聯合用藥產品。

 

在整體性 DDC 的上市許可檔案中提交符合 MDR GSPR的證據不適用于 2021 年 5 月 26 日（即 MDR 的適用日期）之前提交的 MAA。

 

總之，自 2021 年 5 月 26 日起提交的 iDDC 上市許可申請必須證明器械部分符合MDR Annex I 的相關要求，如下表所示。

 

為確保 iDDC 的安全和有效使用，可能會要求提供更多信息，以支持對醫藥產品的風險收益評估進行審查。

 

表 1.  涉及 iDDCs 的上市許可申請的變更摘要

2.3 我需要在 MAA 的哪個階段提交 NB 意見？ 

 

Rev. May 2024

 

A、EMA/NCA 強烈建議在提交醫藥產品首次上市許可申請的卷宗時提交符合性聲明/歐盟證書/NB意見，以促進程序的順利進行。如果申請人在提交 MAA 時無法提供所需的文件，則必須先提供相關文件，然后才能就醫藥產品申請出具意見。申請人應在 EMA/NCA 提交前會議上討論其提供所需文件的計劃。缺少所需文件可能會導致程序中額外的時鐘停止。

 

2.4 能否提供 NB 對部分符合 GSPR 的結論意見？NB意見的范圍是什么？New May 2024

 

A、由于 CHMP 和 NCA 無權評估器械部分是否符合GSPR要求 ，因此不能接受部分符合要求的NB意見。因此，這可能會導致評估問題，在發布有關醫藥產品的意見之前，需要提供更新的NB意見，確認完全符合相關的 GSPR。

 

此外，NB 意見的范圍應與特定上市許可申請中設備的預期用途相對應。

 

2.5 MDR Article 117 對根據 MDD 授權的 iDDC有何影響？ 

 

Rev. May 2024

 

A、經 MDR Article 117 修訂的 2001/83/EC 指令 Annex I  section 3.2 point 12 無意追溯適用于已獲授權的 iDDC 或 2021 年 5 月 26 日之前已提交的 MAA。

 

但是，如果器械在獲得上市許可后發生重大變化，如在設計、性能、安全性或器械（部件）的預期用途方面發生重大變化，可能對藥品的交付或質量、安全性或療效產生重大影響，或引入了新的器械，則應作為適當監管程序的一部分，向 EMA/NCA 提交任何所需的符合性聲明/歐盟證書/NB 意見（另見 Q2.6）。

 

至于任何其他變更，衛生部應確定是否會對 iDDC 的交付、質量、安全和/或功效產生潛在影響。如果 MAH 認定變更會影響注冊信息，則需要根據變更指南提出變更申請。如果變更對注冊信息沒有影響，但 MAH 認定對 iDDC 的質量、安全性和/或功效有影響，也必須提交變更申請。

 

如果器械（部件）的設計、性能或預期用途發生變化，或醫藥產品發生其他可能影響醫療器械的變化，則 MAH 應評估該變化是否對器械的安全性或性能無重大影響，并提供相關理由，以證明根據 MDR 無需提供通知機構意見、歐盟證書或符合性聲明的合理性（視情況而定）。否則，應提供最新或新的符合 MDR 的證明。

 

如果變更的必要性和/或變更的類別不明確，建議咨詢簽發上市許可的國家藥品主管部門。

 

根據《EMA Q&A 為集中程序用戶提供的授權后程序建議》中提供的建議，鑒于變更程序的時限相對較短，應在提交申請時提供（新的/更新的）歐盟符合性聲明/由指NB簽發的歐盟證書/醫療器械NB意見書，以避免程序出現任何延誤。

 

Article 117要求適用于所有上市許可的授權后情況，無論在首次獲得 MAA 時是否已經符合2001/83/EC 指令Annex I section 3.2 point 12（經MDR  Article 117 修正），如果器械發生重大變更，可能對器械部件的安全性或性能或器械的預期用途產生重大影響。MAH和醫療器械制造商之間的合同協議應確保就器械部件的變更進行適當程度的溝通和行動。在兩種情況下，必須在醫療產品獲得授權后提交（新的或更新的）歐盟符合性聲明/由 NB 機構簽發的歐盟證書/ NB 機構的意見。

 

2.6 如果器械（或器械部件）在整體 DDC 首次獲得上市許可后發生變化，我是否需要提供由 NB/NB意見頒發的（新的或更新的）歐盟符合性聲明/符合性證書？ Rev. May 2024

 

A、Article 117要求適用于所有上市許可的授權后情況，無論在首次獲得 MAA 時是否已經符合2001/83/EC 指令Annex I section 3.2 point 12（經MDR  Article 117 修正），如果器械發生重大變更，可能對器械部件的安全性或性能或器械的預期用途產生重大影響。MAH和醫療器械制造商之間的合同協議應確保就器械部件的變更進行適當程度的溝通和行動。在兩種情況下，必須在醫療產品獲得授權后提交（新的或更新的）歐盟符合性聲明/由 NB 機構簽發的歐盟證書/ NB 機構的意見。

 

a) 增加或完全更換設備或設備部件

 

如果更換了器械（或器械部件）或增加了新設備，則必須提供由 NB 頒發的新歐盟合格聲明/歐盟證書/ NB 意見，作為變更或延期申請的一部分。

 

b) 設備或設備部件的變更

 

如果醫療器械制造商計劃引入可能會影響器械部件安全和性能或器械部件預期使用規定條件的變更，則可能出現三種情況：

 

- 對于僅由制造商的歐盟符合性聲明（無 NB 參與）涵蓋的器械：器械（部件）制造商負責確保符合 MDR，包括器械（部件）的變更。 如有必要，應相應更新歐盟符合性聲明。

 

- 對于由 NB 簽發的 MDR 歐盟證書所涵蓋的器械：如果對變更的評估導致根據 MDR 相關附錄（Annexes IX, X, XI）中規定的要求簽發新的/補充的歐盟證書，則必須作為適當的授權后監管程序的一部分提供歐盟證書。

 

- 對于持有 NB 意見的器械：如果對變更的評估導致簽發新的 NB 意見，則必須提供新的 NB 意見，作為適當的授權后監管程序的一部分。

 

在歐盟證書的生命周期管理中，NB和設備制造商之間的合同安排涉及通知義務和對設備變更的監督。

 

對于NB意見，如果NB與 MAH 之間沒有合同安排，則由 MAH 負責確定何時需要新的或更新的 NB 意見，以支持器械或其預期用途的變更。MAH 負責就 iDDC 與 EMA 或 NCA 聯絡。

 

至于任何其他變更，MAH應確定是否會對iDDC的交付、質量、安全性和/或有效性產生潛在影響。如果 MAH 確定變更會影響已注冊信息，則 MAH 必須根據變更指南提交變更申請。如果變更不影響注冊信息，但 MAH 認定對 iDDC 的交付、質量、安全和/或功效有影響，則 MAH 也必須提交變更申請。

 

為了幫助識別預計將對 iDDC 的器械部分提出新的或修訂的 NB 意見的情況，我們提供了以下指導，但這并不影響相關產品案例的特殊性，而且對器械是否符合一般安全和性能要求 (GSPR) 的評估仍屬于 NB 的職權范圍。

 

如果是歐盟證書或器械制造商符合性聲明 (DoC)，MAH 應遵循 MDR 要求維護歐盟證書或 DoC。

 

作為一種指導方法，針對 iDDC 的器械部分，新的或修訂的 NB 意見是：

 

1) 當引入新器械時，需要進行產品線擴展或變更；

 

2) 當現有設備發生重大變化時，如

 

- 改變其設計；

 

- 增加或更換整體裝置（部件）

 

- 改變其性能特征；

 

- 預期目的發生變化，如病人群體和/或新用戶（如家庭與醫院環境）和/或新的可用性研究，和/或明顯不同的使用說明。

 

可能對藥品的交付或質量、安全性或療效產生重大影響。

 

3) 如果藥品發生變化，可能會影響器械的性能或安全性，例如采用新的成品配方，導致粘度不同，從而嚴重影響器械的性能。

 

如果認為對 iDDC 的器械部分和/或其預期用途的變更或變更組合不需要新的或修訂的 NB 意見，申請人應在模塊 3.2.R 中提供理由和風險評估。根據器械變更并考慮安全準確的給藥和性能，應考慮對 iDDC 的質量目標產品簡介 (QTPP)、關鍵質量屬性 (CQA) 和控制策略的影響。

 

如果對是否需要提供新的或修訂的 NB 意見（或 DoC 或歐盟證書）以支持變更或產品線延伸存在疑問，以及如果變更的必要性和/或變更的類別不明確，強烈建議申請人在提交前階段提前與國家藥品主管部門聯系。

 

根據《EMA Q&A 為集中程序用戶提供的授權后程序建議》中提供的建議，鑒于變更程序的時限相對較短，應在提交申請時提供由指定通知機構/醫療器械NB意見頒發的（新的/更新的）歐盟符合性聲明/歐盟證書，以避免程序出現任何延誤。如果在提交申請時未提供，則必須在 CHMP 意見（產品線擴展和 II 型變更）或通知（IB 型變更）之前依法提供。NB 意見應確認完全符合相關 GSPR，并與產品線擴展或變更中聲稱的 iDDC 器械部分的預期用途相符。

 

請結合問題 2.7 和 2.8 閱讀本問題。

 

2.7 器械（或器械部件）發生變化后，應如何提交對整體式 DDC 營銷授權條款的細微變更？

 

New May 2024 

 

A、根據 2.5 和 2.6 中解釋的一般原則，具體如下：

 

- 至于任何其他變更，MAH 應確定是否會對 iDDC 的交付、質量、安全性和/或有效性產生潛在影響。

 

- 如果 MAH 確定變更影響注冊信息，則需要根據歐共體變更分類指南提出變更申請。

 

- 如果變更不影響注冊信息，但 MAH 認定對 iDDC 的交付、質量、安全和/或療效有影響，也必須提交變更申請。

 

提供以下指導，但不影響器械的GSPRs合規性評估仍然是NB的職權范圍。整體組合的MAH總體責任是確保在器械發生重大變化的情況下，整體組合中使用的器械得到最新NB意見或歐盟證書的支持，也請參閱Q 2.6的指導。

 

對器械(或器械部件)的微小變更，如果不影響器械(部件)的安全性或 性能或器械的預期用途，但仍需要更新MAA中的注冊信息，則應根據變更指南提交相應的變更申請。MAH應評估并提供理由，說明更改是否對器械沒有重大影響，以證明沒有NB意見。否則，應提供遵守MDR 的證明。

 

下面列出了對千年生態系統評估進行細微修改的一些例子。該清單并非詳盡無遺，僅供參考。在以下會導致微小改動的例子中，應根據 MAH 進行的風險評估，提供不包含新的或修訂的 NB 意見的理由。在提交時，將對擬議的變更逐一進行評估。如果變更的必要性和/或變更的類別不明確，建議咨詢簽發 MA 的國家醫藥產品主管部門。

 

- 設備（部件）供應商的變更：

 

根據 QWP-BWP 關于與醫療器械一起使用的醫藥產品的指南 (europa.eu)，應在section 3.2.P.7中說明 iDDC 的器械（部件）供應商。

 

應提交類別 B.II.e.7 包裝部件或裝置供應商變更，以增加/刪除醫療器械（部件）的供應商。

 

在增加或更換設備（或設備部件）供應商的情況下，如果 MAH 進行的風險評估認為變化不大，并且除供應商變化外，設備沒有其他變化，則可在提交的材料中包含一份聲明，說明不需要 NB 意見/歐盟證書/歐盟符合性聲明的理由。

 

如果 MAH 進行的風險評估得出結論認為變化并不顯著，而且除了更換供應商之外，器械沒有其他變化，則可在提交的材料中包含一份聲明，證明沒有 NB 意見/歐盟證書/歐盟符合性聲明是合理的。

 

如果器械制造商也在進行滅菌處理，且器械（部件）是作為無菌即用型供應的，則應根據 CMDh Q/A-List 中的問題 3.26，在 B.II.b.1 下提交變更，以便根據 Comm.Reg. (EC) 1234/2008 提交變更（也適用于 CAP）。

 

•器械(部件)的尺寸變更:

 

不與藥品接觸的器械(部分)(即指柄、柱塞桿)的尺寸變更，如果不影響器械的功能或 性能，但仍需要更新注冊信息，則可以根據b.iie6作為IA通知提交只要符合EC變異分類指南中規定的所有條件，改變與成品配方不接觸的(初級)包裝材料的任何部分(如翻蓋帽的顏色，安瓿上的色碼環，改變針罩(使用不同的塑料))。

 

與藥品接觸的器械(部件)(即針頭、注射器筒、柱塞……)的尺寸變更需要更新注冊信息，應作為B.IV項下的IB或II類變更提交。1取決于改變的關鍵程度。

 

- 改變器械（部件）的質量和/或數量組成：

 

 只要符合變異準則中規定的所有條件，與成品配方不接觸的（主）包裝材料任何部分的變 化（如翻蓋的顏色、安瓿上的色標環、針頭防護罩的變化（使用不同的塑料））均可作為 IA 通知提交。

 

對于與藥品接觸的醫療器械（部件），用同等材料替換某種材料（質或量成分的改變）應按 B.IV.1 分類提交。

 

如果成分的改變也包括制造商的改變，則應根據關鍵程度將兩者合并為一個變異 B.IV.1.z、IB 型或 II 型提交。

 

- 器械（部分）滅菌方法的更改：

 

在滅菌場所不變的情況下，對 iDDC 器械部分滅菌方法的更改應在 B.II.b.3 項下提交。

 

如果制造商發生變化，則應在 B.II.b.1 項下提交新的滅菌部位和相應的滅菌方法。

 

值得注意的是，如果現有裝置發生了若干變化，導致增加或更換了新的注射器，例如， 變化不僅限于現有注射器的某些裝置部件的供應商，而且還引入了其他變化，例如對 現有裝置部件的設計和材料進行了更改的替代注射器，則包括制造商變化在內的成分變 化應根據關鍵性在 B.IV.1.z、IB 型或 II 型中提交。

 

2.8 我是否需要為整體藥械結合中與藥品有關的變更（如適應癥的擴展、新強度、新劑型）提供新的/更新的 NB 意見？ New May 2024

 

A、藥品的變更可能會對器械的安全性、性能或預期用途產生影響。

 

雖然醫藥產品的變化可以作為變更或產品線擴展的觸發因素，但如果器械的安全性或性能或其預期用途受到影響，該程序可能需要包括新的或更新的歐盟符合性聲明/歐盟證書/NB 機構意見。

 

GSPR 合規性要求"[......]如果器械用于給藥，則其設計和制造方式應與相關醫藥產品相匹配，符合這些醫藥產品的規定和限制，并確保醫藥產品和器械的性能符合各自的適應癥和預期用途"。

 

關于為 iDDC 提供新的/更新的 NB 意見的必要性，請參閱問題 2.6 中提供的指導原則。

 

對于歐盟證書或器械制造商的歐盟符合性聲明，MAH 應遵循 MDR 對歐盟證書或歐盟符合性聲明的維護要求。

 

以下指南的提供不影響對器械是否符合一般安全和性能要求的評估仍屬于 NB 的職責范圍。

 

以下內容僅作為指導，不影響在提交時對擬議變更逐一進行評估。

 

值得注意的是，對于國家授權和通過 MRP/DCP 授權的醫藥產品，產品線擴展可能會導致新的上市授權，因此應與相關成員國確認這是否會引發對新通知機構意見本身的需求。

 

- 適應癥的擴展

 

在擴展適應癥的情況下，例如擴展到另一種情況，如果設備或用戶沒有變化，則 MAH 應評估新適應癥是否對設備的安全性和性能沒有重大影響，并提供理由。在這種情況下，可能不需要新的或更新的 NB 意見來支持 MA 的變更。

 

- 新強度

 

如果對現有的 iDDC 采用新的強度，且器械未發生變化，則 MAH 應評估新強度是否對器械的安全性和性能無重大影響，并提供理由。在這種情況下，可能不需要新的或更新的 NB 意見來支持變更 MA 的監管程序。

 

- 新劑型

 

如果新劑型與引進的器械相結合，則需要提供符合 MDR 的相應證明，具體取決于醫療器械是與藥品構成一個整體還是共同包裝。

 

如果新藥劑型與已獲批準的藥品器械結合在一起，則 MAH 應評估新藥劑型是否會對器械的安全性和性能產生重大影響。在這種情況下，應提供新的或更新的 NB 意見。如果認為不會對器械的安全性和性能產生重大影響，則應提供正當理由，以支持變更 MA 的監管程序。

 

- 新的給藥途徑

 

如果采用新的給藥途徑，可能會對設備的安全性或性能產生影響。在這種情況下，可能需要新的或更新的 NB 意見來支持 MA 的變更。

 

2.9 是否可以提交根據指令（MDD或AIMDD）頒發的 NB 證書，以符合Article 117的規定？

 

Rev. May 2024

 

A、持有根據醫療器械MDD或AIMDD頒發的證書的醫療器械，根據MDR Article 120(2), (3a) 和 (3c)的過渡性規定仍然有效，仍可提交以支持經MDR Article 117 修訂的2001/83/EC 指令Annex I section 3.2 point 12的要求。

 

MDR Article 120 3(b)規定了一個過渡期，該過渡期也適用于在 2021 年 5 月 26 日之前根據 MDD指令起草了符合性聲明的 I 類器械，對于這些器械，MDR規定的符合性評估程序要求NB首次參與。如果符合MDR Article 120(3c) 規定的條件，可在2028年12月31日前接受符合性聲明，以滿足經 Article 117修訂的2001/83/EC 指令Annex I section 3.2 point 12的要求。

 

2.10 European Public Assessment Report (EPAR) 將如何反映 NB 的意見？ June 2021

 

A、EPAR 提供有關醫藥產品的公共信息，包括如何對其進行評估，并反映 EMA / NCA 的科學結論。

 

EPAR 將總結醫療器械部分的相關信息，這些信息與醫療產品的使用相關，是否提交了符合性聲明或歐盟證書或 NB 意見（如適用），作為醫療產品上市許可申請的一部分。將要求申請人/MAH 確定 EPAR 中被視為商業機密的信息，并提出建議，包括刪除/替代措辭的理由。NB 意見本身不會單獨公布。

 

2.11.  MDR 和Article 117對 2021 年 5 月 26 日或之后通過互認程序提交的 iDDC 上市許可申請有何影響？ Rev. May 2024

 

A、由于相互承認程序（MRP）/重復使用程序（RUP）是在相關成員國申請上市許可的新申 請，檔案材料必須符合在申請相互承認程序/重復使用程序時適用的監管要求。如果自最初的國家程序、分散程序或相互承認程序以來要求發生了變化，則需要更新檔案材料。但是，如果在 2021 年 5 月 26 日或之后在 MRP/RUP 中提交了 iDDC 申請，那么 MDR 的一般安全和性能要求 (GSPR) 以及經 MDR Article 117修訂的 2001/83/EC Annex I section 3.2 point 12適用，并且只有在設備（部件）的設計或預期用途發生重大變更的情況下，或在新設備的情況下，才必須在檔案材料中包含適用的證明文件，如符合性聲明、符合性證書或 NB 意見。

 

如果自 MDR 生效以來，RMS 授權的整體 DDC 沒有發生與設備有關的重大變化，則可以接受先前根據 MDD 評估的傳統設備文件。

 

如果器械變更觸發了提供 NB 意見或歐盟證書或 DoC 的需要，在 MRP/RUP 開始之前，需提交變更申請，添加符合性聲明、符合性證書或通知機構意見，以正式更新參考成員國以及（如適用）現有相關成員國的原始卷宗。

 

在 MRP/RUP 開始之前，申請人應討論其提供所需文件的計劃，并酌情提交現有 MA 的變更。

 

2.12. MDR Article 117 的要求是否也適用于在歐盟境外使用的醫藥產品申請（Article 58 or EU-M4all）？ Rev. June 2021

 

A、EMA 的人用醫藥產品委員會 (CHMP) 根據(EC) No 726/2004 Article 58 評估藥品和疫苗，評估標準與擬在歐盟境內使用的藥品一樣嚴格。因此，經 MDR Article 117 修訂的 2001/83/EC 指令Annex I  section 3.2 point 12 的要求也類推適用于 Article 58申請（稱為 EU- M4all）。

 

2.13. 對 UDI（唯一器械標識符）的要求是否適用于包含醫療器械作為組成部分的醫藥產品？Rev. May 2024

 

A、屬于醫藥產品立法范疇的 iDDC 無需履行與 UDI 相關的 MDR 義務。因此，與器械部件相關的 UDI 不應適用于此類 iDDC 的包裝。MDCG 2019-2 指南中提供了更多信息，介紹了 UDI 規則對MDR法規Article 1(8)、1(9) 和 1(10)所述產品設備部分的應用。

 

如果 iDDC 的器械部分已獲得 CE MARK，則 iDDC 的產品標簽應遵循 QRD（文件質量審查工作組）模板中概述的醫藥產品標簽要求。如果 UDI 已直接標注在器械部件上，則無需去除。UDI 不應出現在醫藥產品的標簽或外包裝上。

 

3、在上市藥品的輔助包裝中含有醫療器械的藥品（共同包裝)

 

3.1. MDR 將如何影響共同包裝的醫療器械？

 

Rev. May 2024

 

A、如果醫療器械（如勺子、量杯、吸入器、墊片）是在上市醫藥產品的輔助包裝中提供的（即共同包裝），且與醫藥產品不構成一個整體產品，則醫藥產品的上市許可申請人將需要確保其共同包裝的醫療器械已根據有關醫療器械的相關法規獲得 CE MARK，才能繼續將產品投放市場。

 

- 某些醫療器械可受益于 MDRArticle 120(3a) -(3e)規定的過渡期，該條款允許具有根據MDD或AIMDD頒發的有效合格證書或聲明的器械按照延長的過渡期投放市場，直至 2027 年 12 月 31 日或 2028 年 12 月 31 日，具體取決于器械的風險等級，且必須滿足相關條件。 自 2021 年 5 月 26 日起，醫療器械制造商將需要遵守 MDR 的某些要求（參見 CAMD MDR/IVDR 過渡分組發布的常見問題解答：   常見問題解答 - MDR 過渡條款；歐盟委員會服務部門關于實施條例 (EU) 2023/607 相關實際問題的問答，以及歐盟委員會網頁上的相關 MDCG 指南）。

 

- 自帶 CE MARK的 I 類器械必須在 2021 年 5 月 26 日之前符合 MDR。如果您自行 CE MARK的 I 類設備被 MDR 提升了等級，則適用 MDR Article 120(3b)規定的過渡期。

 

3.2.  哪些醫療器械標簽要求適用于與醫藥產品 "共同包裝 "的醫療器械？

 

Rev. May 2024

 

A、共同包裝產品需要與構成單一整體產品的整體藥物-器械組合區分開來，后者受第 2001/83/EC 指令或 726/2004法規或MDR法規的管轄（另見 Q2.1）。

 

對于聯合包裝產品，醫療器械必須符合 MDR 。這包括有關隨器械提供的信息的要求，這些要求是 MDR Annex I 中規定的一般安全和性能要求的一部分。

 

根據MDR法規Annex I Chapter III, 23.1 (b)，醫療器械標簽上要求的信息（如 CE MARK、器械標識、制造商標識（如適用，還包括授權代表的標識）、批號/序列號、UDI 載體等）應在器械本身或其包裝上提供。

 

與醫療器械共同包裝的醫藥產品的產品信息附件（SmPC、標簽和包裝說明書）應遵循2001/83/EC指令的要求（參見QRD（文件質量審查）模板），不應包括醫療器械上或與醫療器械一起提供的任何管理信息，如器械制造商/授權代表、CE MARK（包括NB號）、器械符號、UDI或器械警戒報告參考。

 

根據MDR法規 Annex I Chapter III Section 23.1 (d)，如果 I 類和 IIa 類器械無需任何使用說明即可安全使用，則不需要 I 類和 IIa 類器械的使用說明 (IFU)，除非Section 23中的其他條款要求提供 IFU。如果需要 IFU，則應與設備一起提供。

 

使用聯合包裝器械的相關信息，尤其是對與器械一起使用的醫藥產品的預期用途所必需的信息，應酌情納入醫藥產品包裝說明書和SmPC的適當部分（詳情請參閱SmPC指南和QRD（文件質量審查）模板）。

 

根據 MDR  Article 16(1)(a)，MAH 本身可以是共同包裝醫療器械的制造商，也可以承擔器械制造商的責任。在這種情況下，MAH 負責在器械生命周期內遵守 MDR，只需提供 MAH 的詳細聯系信息。

 

如果 MAH 不是聯合包裝醫療器械的制造商，則醫療器械制造商仍有責任在器械的生命周期內遵守 MDR，并需要在器械標簽和/或 IFU 上標明。

 

3.2.1 如果共同包裝的 I 類和 IIa 類醫療器械在供應時沒有獨立包裝，并且在器械本身上執行標簽要求在技術上不可行，那么可以考慮哪些替代解決方案來顯示標簽要求？

 

New May 2024

 

A、根據MDR ANNEX I Chapter III, 23.1 (b) ，醫療器械標簽上要求的信息（如制造商標識、批號/序列號等）應在器械本身或其獨立包裝上提供。不過，根據Annex I section 23.1(d)的規定，共同包裝的醫療器械，特別是 I 類和 IIa 類醫療器械（如量勺、量杯或量針筒等定量器械），可以由器械制造商批量提供，沒有單獨的包裝，也不會有自己的包裝或 IFU。這些器械本身體積小，直接在器械上標注任何信息可能具有挑戰性或在技術上不可行。

 

考慮到醫藥產品的產品信息附件（包括 SmPC、標簽和包裝說明書）不得包括所要求的醫療器械標簽信息（見問答 3.2），以下建議的解決方案旨在提供一種可接受的方式來包括后一種信息。

 

A. 在醫藥產品包裝內提供一份單獨的、額外的宣傳頁，根據 MDR 提供醫療器械管理信息。此方案將導致二次包裝中包含兩份單獨的單張，即藥品包裝單張（PL）和包含醫療器械管理信息的單張。建議加入另一份單張的對照索引，以避免兩份單張中的一份被忽略。

 

如果幾種器械與醫藥產品共同包裝，則不宜采用上述方案。在同一包裝內有幾份不同器械的說明書可能會使最終用戶感到困惑。

 

B. 將包含醫療器械管理信息的說明書附在藥品包裝說明書上，并作為一個折疊部件放在藥品的輔助包裝內。為實施這一方案，生產商應考慮以下幾點：

 

- 包含醫療器械管理信息的說明書應與藥品包裝說明書有明顯的區別。具體做法是在印刷好的包裝單張末尾增加一個可撕下的部分，以顯示包含醫療器械管理信息的單張。

 

- 與醫療器械共同包裝的藥品的產品信息附件（SmPC、標簽和包裝說明書）應遵循 2001/83/EC 指令的要求，不應包括 MDR 規定的器械的任何管理信息。

 

- 包含器械管理信息的部分應使用相關的小標題，例如標題為"<器械名稱>特定信息"，以明確說明其目的。

 

C. 將包含特定設備信息的折疊式小冊子/貼紙直接貼在設備上，或貼在每個設備的包裝上（如有）。

 

在加入折疊式小冊子/貼紙時，應考慮以下幾點：

 

- 折疊式小冊子上的信息應不可擦除、易于辨認，且預期使用者或患者可清楚理解；（MDR Article 10(11) ）；

 

- 應解決信息可能丟失的風險（貼紙可能松動）；

 

- 粘合劑應在產品的整個生命周期（如運輸、冰箱或冰柜儲存期間）內發揮作用。

 

3.3. 作為共同包裝醫療器械檔案的一部分，我是否需要提交合格聲明/歐盟證書？Rev. May 2024

 

A、在組合產品投放市場之前，申請人/MAH 有責任確保與醫療產品共同包裝的醫療器械符合 MDR 附件 I 中規定的適用一般安全和性能要求，并符合 MDR 的全部內容。對于 2021 年 5 月 26 日后提交的與醫療器械共同包裝的醫藥產品的上市許可，應提供器 械已滿足相關要求的證據，如歐盟符合性聲明或歐盟證書（如適用），或其他適當的文件，如確認符合相關 GSPR 的摘要信息。

 

對于 2021 年 5 月 26 日之前提交或批準的與醫療器械共同包裝的醫藥產品的上市許可，如果檔案中包含符合性證書或符合性聲明，則無需提交上市許可變更，以符合 MDR 的新歐盟證書或符合性聲明取代之前的符合性證據。

 

3.4 如果我的聯合包裝器械被提升了類別，并且首次需要由 NB 認證機構進行認證，我需要采取什么行動（如果有的話）？Rev. May 2024

 

A、如果醫藥產品與根據MDD 不需要進行NB 評估但現在根據MDR 需要進行NB 評估的醫療器械共同包裝，則在 2028 年 12 月 31 日之前有一個過渡階段，如果該醫療器械繼續符合MDD 的要求，則可以繼續投放市場，前提是該醫療器械的設計和預期用途沒有重大變化，并且符合MDR Article 120(3c)規定的其他條件。不過，MDR中有關醫療器械上市后監督、市場監督、警惕性和經濟運營商注冊的要求將適用。

 

4、醫療器械中輔助藥用物質的磋商程序(Art 1(8))

 

4.1 對于已根據醫療器械MDD進行過咨詢的輔助藥用物質，需要進行哪種類型的咨詢程序？Rev. May 2024

 

A、根據 MDR  Article 52(9) ，如 MDCG Guidance 2020- 12 所闡明，對于已根據MDD或AIMDD進行咨詢的輔助醫療物質，作為 MDR 規定的符合性評估的一部分，NB 通知機構需要請求與醫療產品主管當局進行咨詢。

 

可以利用即將發生變更的機會（即對輔助用藥物質的變更觸發了后續咨詢意見的需求），根據 MDR 要求提供意見。請參考下表，確定應提交完整的初次咨詢意見還是后續（變更）咨詢意見。

 

本指南僅適用于 EMA 咨詢。 關于國家主管當局的醫藥產品咨詢，請參閱其國家指南或與國家主管當局聯系。

 

表 1.  EMA 就 MDR 下的輔助藥用物質進行的咨詢，其中已根據MDD或AIMDD指令進行了咨詢

 

5、輔助診斷的咨詢程序

 

5.1.  輔助診斷需要進行哪種類型的咨詢程序New May 2024

 

A、輔助診斷是一種體外診斷檢測，通過確定患者適合或不適合接受治療，支持安全有效地使用特定醫藥產品。

 

IVDR Article 2(7) 對輔助診斷定義如下： "輔助診斷 "是指對安全有效使用相應醫藥產品至關重要的設備，以便：

 

(a) 在治療前和/或治療期間，確定最有可能從相應藥品中獲益的患者；或

 

(b) 在治療前和（或）治療過程中，確定因使用相應藥品治療而可能增加嚴重不良反應 風險的患者；

 

MDCG 2020- 16 Annex II提供了一個流程圖，用于確定體外診斷檢測是否符合IVDR中輔助診斷的定義。

 

IVDR規定，輔助診斷須由NB機構進行符合性評估，并由醫藥產品主管部門就該器械與相關醫藥產品的適宜性進行咨詢。

 

在簽發歐盟證書之前，NB 必須就輔助診斷是否適用于相關藥品征求 EMA 的科學意見，條件是

 

- 該藥品完全屬于藥品授權集中程序的范圍，或

 

- 該藥品已通過集中程序獲得授權，或

 

- 已通過集中程序提交了該藥品的上市許可申請。

 

在其他情況下，NB 可以向國家醫藥產品主管部門或 EMA 征求意見。

 

關于 NB 向 EMA 征求科學意見的咨詢程序，有一份程序指南。該指南附有一份關于實際安排的問答 (Q&A) 文件，以及一份關于涉及伴隨診斷 (CDx) 的醫藥產品開發和評估的常見問題。