目的:描述和比較 2015 年 1 月 1 日—2020 年 12 月 31 日期間，美國(guó)加速審批與歐洲附條件批準(zhǔn)的上市所附條件。 

方法:通過(guò)美國(guó)和歐洲公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)，確定研究期間美國(guó)加速審批與歐洲附條件批準(zhǔn)的所有藥品的上市所附條件及上市后確證性臨床研究。 結(jié)果:2015—2020 年，美國(guó)和歐洲分別有 122 和 35 個(gè)獲 批事項(xiàng)通過(guò)加速審批 / 附條件批準(zhǔn)上市。 美國(guó) FDA 對(duì)每個(gè)獲批事項(xiàng)平均提出了 1. 2 個(gè)上市所附條件，歐洲 EMA 平均提出了 2. 3 個(gè)，明顯高于美國(guó) FDA(P < 0. 001)。 美國(guó)上市所附條件的目的大部分是進(jìn)一步確定 產(chǎn)品有效性(61.5%)，而歐洲大部分是既要確定產(chǎn)品的有效性也要確定安全性(85.7%)。 美國(guó)和歐洲分別 對(duì) 54. 9% 和 61. 8% 的上市后確證性臨床研究要求使用替代終點(diǎn)作為主要終點(diǎn)指標(biāo)，對(duì) 95. 1% 和 88. 2% 的 上市后確證性臨床研究要求使用干預(yù)，77.9%和61.8%的使用隨機(jī)，63.1%和67.7%的使用對(duì)照。 

美國(guó)上市后確證性臨床研究報(bào)告提交時(shí)限平均為46.8個(gè)月，≥5年的占31.6%。 歐洲的平均時(shí)限為37.5個(gè)月，≥5年 的占21.9%。 結(jié)論:在上市所附條件方面，歐洲比美國(guó)更加謹(jǐn)慎和保守。 對(duì)于上市后確證性臨床研究，美國(guó) 和歐洲的要求均以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為主，但過(guò)多地應(yīng)用了替代終點(diǎn)。 而對(duì)于上市后確證性臨床研究的報(bào)告時(shí) 限，美國(guó)和歐洲大部分均在 5 年以內(nèi)。 我國(guó)可充分借鑒美國(guó)和歐洲的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，進(jìn)一步完善我國(guó)的附條件批 準(zhǔn)政策。

附條件批準(zhǔn)因可以有效縮短產(chǎn)品上市時(shí)間而備受關(guān)注 。 為了滿足患者臨床急需，我國(guó)也積極頒布并實(shí)施了該政策。 附條件批準(zhǔn)和其他加快上市注冊(cè)程序最大的區(qū)別在于其允許藥物在完成確 證性臨床試驗(yàn)前基于替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提前上市，但是在獲得附條件批準(zhǔn)上市后，上市許可持有人需按照藥品注冊(cè)證書(shū)中所附的特定條件開(kāi)展確證性臨床試驗(yàn)，完成上市后要求。

2020 年 11 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心頒布《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則(試 行)，對(duì)上市所附條件提出了要求，包括在說(shuō)明書(shū)中明確藥品為“附條件批準(zhǔn)”、“申請(qǐng)人應(yīng)與藥品審評(píng)中心就上市后臨床研究計(jì)劃、研究完成日期、最終臨床研究報(bào)告提交日期以及上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃 達(dá)成共識(shí)”等。 其中除了對(duì)確證性臨床試驗(yàn)的要求 做了舉例說(shuō)明:“ 據(jù)替代終點(diǎn)和早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 而附條件批準(zhǔn)上市的，應(yīng)設(shè)計(jì)并完成以臨床終點(diǎn)為 主要終點(diǎn)指標(biāo)的確證性臨床試驗(yàn)。 根據(jù)中間臨床終 點(diǎn)而附條件批準(zhǔn)上市的，應(yīng)繼續(xù)完成確證性臨床試 驗(yàn)”，其他均為原則性要求，單憑文字很難做到深入地理解和執(zhí)行。

我國(guó)研究者曾系統(tǒng)對(duì)比過(guò)中國(guó)附條件批準(zhǔn)、美國(guó)加速審批和歐洲附條件批準(zhǔn)的政策，發(fā)現(xiàn)其目的和核心要求基本類似:均是為了滿足臨床急需，允許 特定用途的醫(yī)藥產(chǎn)品在未獲得確證性證據(jù)但可以滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)相應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)提前上市，但是為了保證人民用藥的安全性和有效性，監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)對(duì)申 辦方提出批準(zhǔn)其產(chǎn)品上市的條件，要求申辦方在產(chǎn) 品上市后規(guī)定的時(shí)限內(nèi)完成這些上市后研究或其他規(guī)定的條件。 美國(guó)和歐洲已有多年實(shí)施附條 件批準(zhǔn)( 美國(guó)為加速審批) 的經(jīng)驗(yàn)，并對(duì)外公 開(kāi)了其全部審評(píng)文件，因此本研究擬通過(guò)研究美國(guó) 加速審批與歐洲附條件批準(zhǔn)的上市所附條件，尤其是監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)確證性臨床試驗(yàn)的要求，整理和歸納出其經(jīng)驗(yàn)和特點(diǎn)，以期為我國(guó)附條件批準(zhǔn)上市所附條件的提出和實(shí)施提供借鑒。

資料與方法

1  試驗(yàn)設(shè)計(jì)

通過(guò)美國(guó)和歐洲公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)確定 2015年1月1日—2020 年 12 月 31 日期間，加速審批 / 附條件批 準(zhǔn)的所有藥品及其上市所附條件和上市后確證性臨 床研究，收集并分析比較其特征。

2  研究觀察和分析單位

因?yàn)槊绹?guó)不僅允許創(chuàng)新藥，還允許已上市藥品通過(guò)加速審批改劑量、改劑型、增加適應(yīng)證等，且美國(guó)和歐洲的一個(gè)上市申請(qǐng)中可以包含多個(gè)適應(yīng) 證，一個(gè)適應(yīng)證也可以對(duì)應(yīng)不同的藥品，因此本研究 將一份批文中獲批的藥品及其連帶獲批的某一具體 適應(yīng)證結(jié)合起來(lái)作為觀察和分析的單位，稱為“獲批事項(xiàng)” 。

3  數(shù)據(jù)來(lái)源和采集

本研究通過(guò)對(duì)比美國(guó) FDA 網(wǎng)站藥品評(píng)價(jià)與研究中心( Center for Drug Evaluation and Research，CDER) 藥品和生物制品加速審批列表[15] (2021 年 6 月更 新) 和 2015—2020 年的 CDER 新藥批準(zhǔn)年報(bào)[16] 確 認(rèn)美國(guó) FDA 2015—2020年間全部加速審批的獲批 事項(xiàng)。 通過(guò)在歐洲 EMA 網(wǎng)站上查詢?nèi)擞盟幤泛蜕?物制品中，以附條件批準(zhǔn)獲批的歐洲公共評(píng)價(jià)報(bào)告 (European Public Assessment Report，EPAR) 并和 2015—2020 年的歐洲 EMA 年度報(bào)告 對(duì)比確認(rèn) 歐洲 EMA 2015—2020 年間全部附條件批準(zhǔn)的獲批事項(xiàng)。

本研究通過(guò)美國(guó) FDA 網(wǎng)站 Drugs@ FDA 數(shù)據(jù)庫(kù) 和歐洲EMA 網(wǎng)站 EPAR 數(shù)據(jù)庫(kù)[17] 中的產(chǎn)品批準(zhǔn)信 和產(chǎn)品信息文件獲得上市所附條件信息，包括上市 所附條件的個(gè)數(shù)和目的。 本研究中的上市所附條件 是指美國(guó) FDA 和歐洲 EMA 針對(duì)加速審批和附條件 批準(zhǔn)專門(mén)提出的，要求申辦方在獲批上市后實(shí)施的研 究活動(dòng)。 在美國(guó) FDA 的產(chǎn)品批準(zhǔn)信里明確標(biāo)識(shí)為 “ 加速 審 批 要 求 ( accelerated approval requirement ) ” ， 在歐洲 EMA 產(chǎn)品信息文件內(nèi)明確標(biāo)識(shí)為“附條件 批準(zhǔn)上市后需完成的特定條件( specific obligation to complete post?authorization measures for the conditional marketing authorization) ” ，不包含上市后主動(dòng)安全監(jiān) 測(cè)和企業(yè)承諾要做的其他上市后研究等。

本研究在上市所附條件中為每一個(gè)獲批事項(xiàng)選擇了一個(gè)上市后確證性臨床研究，即支持將加速審 批 / 附條件批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)的最重要上市后研究。 研究者根據(jù)審評(píng)文件中的描述，包括獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、 有效性和安全性審評(píng)、上市后要求等確定上市后確 證性臨床研究，并根據(jù)上市所附條件的文字描述判 定監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)上市后確證性臨床研究的主要終點(diǎn)指 標(biāo)、研究設(shè)計(jì)(干預(yù)、隨機(jī)、對(duì)照、盲法、樣本量)、研究報(bào)告提交時(shí)間的要求。

4  質(zhì)量控制

為保證數(shù)據(jù)采集質(zhì)量，2 名研究人員平行進(jìn)行 原始信息采集，并將 2 份采集的原始信息進(jìn)行比對(duì) 和一致化。 后續(xù)由主要研究者根據(jù)研究方案中的指 標(biāo)定義和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原始信息進(jìn)行編碼。 對(duì)于判定、分 類不清的問(wèn)題，由研究小組開(kāi)會(huì)討論確定。 數(shù)據(jù)采 集表格填寫(xiě)完成后，隨機(jī)抽取 10% 進(jìn)行質(zhì)量檢查， 對(duì)有疑問(wèn)的地方，在討論后針對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題對(duì)數(shù)據(jù)采集表格進(jìn)行整體修改。 本研究采用 Epidata 3. 1 建庫(kù)，由 2 名研究人員分別獨(dú)立錄入。 數(shù)據(jù)錄入后 進(jìn)行數(shù)據(jù)比對(duì)，并對(duì)不一致的地方進(jìn)行復(fù)查和修改， 直至錄入結(jié)果完全一致。 隨后對(duì)數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn) 確性和邏輯性進(jìn)行審核查驗(yàn)，對(duì)缺失、超出正常值范 圍和存在邏輯矛盾的數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)，完成數(shù)據(jù)清理 后鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行分析。

5  統(tǒng)計(jì)分析方法

采用頻數(shù)( 百分比) 描述分類資料的分布特征。采用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)( 四分位數(shù)間距) 描述 數(shù)值型資料的分布特征。 采用 χ2 檢驗(yàn)或 Fisher 精 確檢驗(yàn)對(duì)分類資料進(jìn)行兩組間比較，采用兩樣本 t 檢驗(yàn)和非參數(shù)的 Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)對(duì)數(shù)值型資料 進(jìn)行兩組間比較。

以上統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均采取雙側(cè) alpha = 0. 05 作為 顯著性水準(zhǔn)。 所有的統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用 SAS 9. 4 軟件進(jìn)行分析。

結(jié)果

2015年1 月1 日—2020 年12 月31 日，美國(guó) FDA 通過(guò)加速審批路徑共計(jì)批準(zhǔn)了 115 項(xiàng)申請(qǐng)，包 含 122 個(gè)獲批事項(xiàng)，涉及 59 個(gè)產(chǎn)品;歐洲 EMA 在此 期間通過(guò)附條件批準(zhǔn)路徑共計(jì)批準(zhǔn)了 35 項(xiàng)申請(qǐng)，包 含 35 個(gè)獲批事項(xiàng)，涉及 35 個(gè)產(chǎn)品。

1  監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出的上市所附條件

美國(guó) FDA 對(duì) 122 個(gè)獲批事項(xiàng)提出了 143 個(gè)上 市所附條件，平均 1. 2 個(gè) / 獲批事項(xiàng)( 最少 1 個(gè)，最多 4 個(gè))，其中對(duì) 49 個(gè)創(chuàng)新藥對(duì)應(yīng)的獲批事項(xiàng)提出了 65個(gè)上市所附條件，平均1.3個(gè)·獲批事項(xiàng)-1(最少 1個(gè)，最多4個(gè))。歐洲EMA對(duì)35個(gè)獲批事項(xiàng)提出 了 80 個(gè)上市所附條件，平均為 2. 3 個(gè)·獲批事項(xiàng) - 1 ( 最少 1 個(gè)，最多 6 個(gè)) 。 歐洲附條件批準(zhǔn)上市所附 條件個(gè)數(shù)明顯高于美國(guó)(P <0. 001)。

美國(guó)上市所附條件的目的大部分是進(jìn)一步確定 產(chǎn)品的有效性(61. 5% )，而歐洲大部分是既要確定 產(chǎn)品的有效性也要確定安全性(85. 7% )。 另外歐 洲有3個(gè)(8.6%)上市所附條件的目的是在上市后 補(bǔ)充生產(chǎn)工藝數(shù)據(jù)。 其他上市所附條件的目的，美 國(guó)包括確定藥品的相互作用、劑量?jī)?yōu)化和確定劑量， 歐洲包括確定藥品保質(zhì)期、基因組學(xué)對(duì)療效的影響 和活性物質(zhì)特征。 美國(guó)與歐洲的上市所附條件個(gè)數(shù) 及目的見(jiàn)表 1。

2  監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的上市后確證性臨床研究本研究中，除歐洲有 1 個(gè)獲批事項(xiàng)的批文未要 求開(kāi)展上市后研究之外(EMEA/H/C/004554/0000， Ervebo，適用于 18 歲及以上高危人群的主動(dòng)免疫， 以預(yù)防扎伊爾埃博拉病毒引起的埃博拉病毒病，上 市所附特定條件均為補(bǔ)充生產(chǎn)工藝數(shù)據(jù))，其他的 均對(duì)上市后研究提出了要求。 按照本研究定義，為 美國(guó)的 122 個(gè)獲批事項(xiàng)和歐洲的 34 個(gè)獲批事項(xiàng)分別 篩選了 122 個(gè)和 34 個(gè)上市后確證性臨床研究，并根據(jù)審評(píng)文件中的文字描述研究了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求。 美國(guó)和歐洲對(duì)大部分(美國(guó) 82.8%，歐洲 79. 4% )的上市后確證性臨床研究均明確要求了使 用的主要終點(diǎn)指標(biāo)，但其中僅有 24. 6% (美國(guó))和 14.7%(歐洲)要求使用臨床終點(diǎn)。 美國(guó)和歐洲分別要求 95. 1% 和 88. 2% 的上市后確證性臨床研究使用 干預(yù)，77. 9% 和 61. 8% 的使用隨機(jī)，63. 1% 和 67. 7% 的使用對(duì)照，16. 4% 和 20. 6% 的使用盲法，對(duì) 25. 4% 和 11. 8% 要求了樣本量。 在對(duì)樣本量有要求的獲 批事項(xiàng)中，美國(guó)和歐洲均包含對(duì)樣本量的定量要求， 如“至少124名直結(jié)腸癌患者”、“大約200人”、“至 少 25 個(gè)兒童”等;也包含定性要求，如“能代表某腫 瘤類型的足夠數(shù)量患者” 等。

美國(guó)和歐洲分別對(duì) 18. 9% 和 14. 7% 的上市后 確證性臨床研究未提出是否隨機(jī)的要求，對(duì) 22. 1% 和 8. 8% 的未提出是否設(shè)置對(duì)照的要求，對(duì) 59. 0% 和 14. 7% 的未提出是否使用盲法的要求。 美國(guó)和 歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)上市后確證性臨床研究設(shè)計(jì)要素的 要求見(jiàn)表 2。

美國(guó)對(duì) 119 個(gè)(97. 5% ) 上市后確證性臨床研究 要求了研究報(bào)告提交時(shí)間，其中有 117 個(gè)(95. 9% ) 的 時(shí)間晚于加速審批時(shí)間，上市后研究報(bào)告提交時(shí)限 平均為 46. 8 個(gè)月(最短 1 個(gè)月，最長(zhǎng) 169 個(gè)月)，≥5 年的占 31. 6% 。 其中，美國(guó)創(chuàng)新藥的上市后確證性 臨床研究報(bào)告提交時(shí)限平均為 53. 6 個(gè)月(最短 6 個(gè)月，最長(zhǎng)117個(gè)月)，≥5年的占42.9%。 歐洲對(duì)32 個(gè)(94. 1% )上市后確證性臨床研究要求了研究報(bào) 告提交時(shí)間，平均時(shí)限為 37. 5 個(gè)月( 最短 1 個(gè)月，最 長(zhǎng) 88 個(gè)月，明顯短于美國(guó)創(chuàng)新藥)，≥5 年的占 21.9%。 美國(guó)和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的上市后關(guān)鍵研 究報(bào)告提交時(shí)限見(jiàn)表 3。

討論

本研究對(duì) 2015—2020 年美國(guó)加速審批和歐洲 附條件批準(zhǔn)獲批事項(xiàng)的上市所附條件和上市后確證性臨床研究進(jìn)行了分析比較，主要發(fā)現(xiàn)如下：

歐洲比美國(guó)要求了更多數(shù)量的上市所附條件; 美國(guó)上市所附條件的目的大多是確定產(chǎn)品的有效性，而歐洲是同時(shí)確定產(chǎn)品的有效性和安全性。 這 些差別和既往研究一致 ，均反映了歐洲更加謹(jǐn)慎和保守的審評(píng)態(tài)度。

其次，不管是美國(guó) FDA 還是歐洲 EMA，其審評(píng)文件對(duì)上市所附條件的描述都沒(méi)有統(tǒng)一的模板，不同審評(píng)文件的描述側(cè)重點(diǎn)不同。 且這些描述均較為 粗略，無(wú)法通過(guò)這些簡(jiǎn)單的描述來(lái)確定上市后研究 的特點(diǎn)。 如美國(guó)和歐洲均有相當(dāng)比例的上市 所附條件未對(duì)上市后確證性臨床研究是否需要使用隨機(jī)、對(duì)照和盲法做出明確要求。 專家也質(zhì)疑這樣 簡(jiǎn)單的描述會(huì)給予申辦方在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上太多的靈活性，導(dǎo)致上市后研究無(wú)法回答醫(yī)生和患者最為關(guān)切 的問(wèn)題。 因此，研究者建議各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定上 市所附條件要求描述的模板，確定必須包含的要求 要素，如試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的干預(yù)隨機(jī)對(duì)照盲法、研究人 群、時(shí)間要求等，如果申辦方和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在加速審 批 / 附條件批準(zhǔn)時(shí)已經(jīng)確定了上市后關(guān)鍵研究，建議 將其 NCT 編號(hào)( national clinical trial number) 或試驗(yàn) 編號(hào)明確標(biāo)出，以便公眾查詢和追蹤其研究進(jìn)程。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)美國(guó)和歐洲要求的上市后確證性臨床研究大部分是使用了替代終點(diǎn)的隨機(jī)對(duì)照 試驗(yàn)。 替代終點(diǎn)的使用可以有效縮短試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)、減 少樣本量、降低試驗(yàn)花費(fèi)，從而盡快滿足患者 未被滿足的醫(yī)療需求。 實(shí)踐證明，一些基于替代終 點(diǎn)獲批的藥物已經(jīng)為患者提供了有臨床意義的治療，改變了疾病的治療方法，甚至將一些嚴(yán)重或危及 生命的疾病轉(zhuǎn)為了慢性病 ，因此替代終點(diǎn)的使 用不僅受到申辦方的歡迎，也得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的鼓勵(lì)。

美國(guó) FDA 為了更好地對(duì)替代終點(diǎn)進(jìn)行研究，支持申辦方合理地使用替代終點(diǎn)，開(kāi)展了“生物標(biāo)記物驗(yàn)證項(xiàng)目”，并在其網(wǎng)站上每半年更新一次“替 代終點(diǎn)指標(biāo)列表”  。 根據(jù)替代終點(diǎn)對(duì)臨床獲益的 預(yù)測(cè)能力，美國(guó) FDA將其分為 3 類:

1. 已知的可以 預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)，即已被驗(yàn)證的替代終點(diǎn)， 可用于常規(guī)審批，如血清中 HIV 抗體作為替代終 點(diǎn)用于 HIV 藥物研發(fā)、血清鉀作為替代終點(diǎn)用于 低鉀血癥藥物的研發(fā)等。 

2 “ 有理由認(rèn)為可能” 預(yù)測(cè)產(chǎn)品臨床獲益的替代終點(diǎn)，可以用來(lái)支持加速審 批，如血清高鐵血紅蛋白作為替代終點(diǎn)用于高鐵血紅蛋白血癥藥物研發(fā)、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰作為替代終點(diǎn)用 于活動(dòng)性肺結(jié)核藥物的研發(fā)等。 

3 候選替代終點(diǎn) 指標(biāo)，指還在驗(yàn)證其預(yù)測(cè)臨床獲益能力的過(guò)程中替 代指標(biāo)。 但是美國(guó) FDA 在其替代終點(diǎn)指標(biāo)列 表中并未標(biāo)注一個(gè)替代終點(diǎn)是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的還是“ 有 理由認(rèn)為可能” 預(yù)測(cè)臨床獲益的，而是標(biāo)注了替代 終點(diǎn)適用的批準(zhǔn)類型，同一個(gè)替代終點(diǎn)既可以支持 常規(guī)審批，也可以支持加速審批，需要根據(jù)“ 疾病具 體情況、療效大小、療效持續(xù)時(shí)間、療效的不確定性 和其他可用療法等”綜合判斷。 這一現(xiàn)象在腫瘤 領(lǐng)域尤為突出，如客觀緩解率( objective response rate， ORR)和無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS) 既可以支持藥品在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌 等適應(yīng)證中的常規(guī)審批，也可以支持藥品在這些適 應(yīng)證中的加速審批。 針對(duì)每個(gè)藥品的每個(gè)適應(yīng)證， 替代終點(diǎn)適用的批準(zhǔn)類型都要具體問(wèn)題具體分 析，這給替代終點(diǎn)的實(shí)際使用帶來(lái)了很多討論空間和爭(zhēng)議。

事實(shí)上，因?yàn)榧膊『童煼ǖ膹?fù)雜性，即使是大家都公認(rèn)的“ 有理由認(rèn)為可能” 預(yù)測(cè)臨床獲益的替代 終點(diǎn)，甚至是已被用于支持常規(guī)審批的替代終點(diǎn)，其 顯示的療效可能也無(wú)法轉(zhuǎn)化為臨床獲益[29 -34] 。 Chen 等[35] 的研究顯示在 85 個(gè)憑借 ORR 獲批的事項(xiàng) 中，只有 6 個(gè)最終確定了總生存期( overall survival， OS)的獲益。 Johnson 等的研究也發(fā)現(xiàn) 80% 的采 用反應(yīng)率(response rate，RR)獲得加速審批的腫瘤 領(lǐng)域的獲批事項(xiàng)，上市后關(guān)鍵研究均未獲得成功。 2022 年4 月22 日，美國(guó) FDA 召開(kāi) FDA 腫瘤藥物 咨 詢 委 員 會(huì) ( Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC)集中討論了磷脂酰肌醇?3 激酶(phosphati? dylinositol 3?kinase，PI3K)抑制劑的問(wèn)題，被討論的 4 個(gè) PI3K 抑制劑均憑借 ORR 顯示的療效獲得了在淋 巴瘤上的加速審批，其上市后確證性臨床研究均采 用了 PFS 作為主要終點(diǎn)指標(biāo)( PFS 已被用于支持淋 巴瘤藥物的常規(guī)審批)，OS 作為次要終點(diǎn)指標(biāo)。 然 而這 4 個(gè)上市后研究均顯示在 PFS 存在優(yōu)勢(shì)或潛在 優(yōu)勢(shì)的情況下，OS 卻出現(xiàn)了下降。 進(jìn)一步的分析提 示，OS 的下降可能是 PI3K 抑制劑的毒性所致 。 這一案例充分說(shuō)明了即使是已被用于支持常規(guī)審批 的替代終點(diǎn)，也可能因?yàn)闊o(wú)法有效評(píng)估產(chǎn)品的毒性 而導(dǎo)致最終無(wú)法預(yù)測(cè)臨床獲益。 另外研究發(fā)現(xiàn)，使用替代終點(diǎn)的試驗(yàn)比使用臨床終點(diǎn)的試驗(yàn)更容易得 到陽(yáng)性的結(jié)果和更大的效應(yīng)值。 因此，有歐 美專家建議所有應(yīng)用替代終點(diǎn)的獲批事項(xiàng)，其上市 后確證性臨床研究都應(yīng)使用臨床終點(diǎn)來(lái)確定產(chǎn)品療 效，而這一建議已充分體現(xiàn)在我國(guó)《 藥品附條 件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中。

最后，本研究發(fā)現(xiàn)美國(guó)和歐洲加速審批 / 附條件 批準(zhǔn)要求的上市后確證性臨床研究報(bào)告提交時(shí)限平 均為46.8 個(gè)月(約3.9 年)和37.5 個(gè)月(約3.1 年)， 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 但是美國(guó)和歐洲加速審批 / 附條件 獲批事項(xiàng)中分別有31.6%和21.9%的時(shí)限 >5 年， 美國(guó)加速審批中最長(zhǎng)的時(shí)限達(dá)到了 169 個(gè)月(14 年)。 有研究報(bào)道申辦方在獲得加速審批/ 附條件 批準(zhǔn)后往往就會(huì)失去開(kāi)展上市后研究的動(dòng)力， 如果監(jiān)管機(jī)構(gòu)給予申辦方如此長(zhǎng)的上市后驗(yàn)證時(shí) 間，申辦方在該時(shí)限內(nèi)完全可以收回藥物研發(fā)的成本，就會(huì)更加失去開(kāi)展上市后研究的動(dòng)力，而同時(shí)允 許一個(gè)未確證有效性和安全性的藥品在市如此長(zhǎng)的 時(shí)間，也會(huì)為患者和社會(huì)帶來(lái)不必要的風(fēng)險(xiǎn)。

通過(guò)以上的分析和討論，本研究認(rèn)為在上市所附條件方面，歐洲比美國(guó)更加謹(jǐn)慎和保守。 對(duì)于上市后確證性臨床研究，美國(guó)和歐洲的要求均以隨機(jī) 對(duì)照試驗(yàn)為主，但過(guò)多地應(yīng)用了替代終點(diǎn)。 而對(duì)于 上市后確證性臨床研究的報(bào)告時(shí)限，美國(guó)和歐洲大 部分均在 5 年以內(nèi)。 我國(guó)尚處于附條件批準(zhǔn)的實(shí)施 初期，可以充分借鑒美國(guó)和歐洲的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，加強(qiáng) 對(duì)附條件批準(zhǔn)上市所附條件的監(jiān)管，如進(jìn)一步規(guī)范 上市所附條件的描述;對(duì)于基于替代終點(diǎn)獲得附條 件批準(zhǔn)的獲批事項(xiàng)，確保其上市后確證性臨床研究 使用臨床終點(diǎn)來(lái)確定產(chǎn)品療效;明確限制上市所附 條件的完成時(shí)限且不應(yīng)過(guò)長(zhǎng)。 應(yīng)要求申辦方在附條件批準(zhǔn)授予之前就和藥品審評(píng)中心確定好上市后研 究方案，甚至已啟動(dòng)上市后研究。