摘  要 / Abstract

針對我國藥品上市許可持有人（MAH）制度相關法規和實施過程中的主要問題，以及在對歐盟、美國、日本等國家和地區MAH 監管體系深入研究的基礎上提取的我國MAH 制度實施中的關鍵問題，本文結合我國MAH 制度實施路徑問卷調研結果，圍繞MAH 落地實施的核心原則，在現行法規框架下，從MAH 制度落地實施總體考慮和關鍵問題兩個方面，提出完善我國MAH 制度實施路徑的建議。

In view of the main issues in the relevant laws and regulations and implementation process of the marketing authorization holder (MAH) system in China, as well as the key issues in the implementation of MAH system in China extracted on the basis of in-depth research on the MAH regulatory systems in the European Union, the United States, Japan and other countries and regions, this article combines the results of the implementation path questionnaire survey, focus on the core principles of MAH implementation and under the current regulatory framework, and put forward suggestions for improving the implementation path of MAH system in China from two aspects: overall considerations and key issues for the implementation of the MAH system.

關 鍵 詞 / Key words

藥品上市許可持有人制度；實施路徑；關鍵問題；建議

marketing authorization holder system; implementation pathway; key issues; suggestions

我國藥品上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH）制度自2015 年啟動試點工作[1]，經過4 年試點探索，于2019 年隨著新修訂的《藥品管理法》的頒布正式實施[2]。通過監管部門和業界共同努力推動和實踐，MAH 制度紅利逐步釋放，激勵醫藥行業對新藥創制的積極性、促進產業升級、優化資源配置、落實主體責任，發揮了推動我國醫藥產業健康發展的良好作用。但我國MAH 制度仍在起步階段，在藥品全生命周期各環節落地實施過程中仍存在尚未解決的重要問題，涉及MAH 核心能力建設、監管理念統一、監管能力建設、法規路徑銜接等。

沈陽藥科大學亦弘商學院開展的“我國藥品上市許可持有人制度實施路徑研究”課題研究，全面梳理了我國MAH 在藥品全生命周期各環節的主要業務活動，提煉出關鍵問題；深入研究實施MAH 制度多年的歐盟、美國和日本等國家和地區監管部門對關鍵問題的管理經驗；針對關鍵問題及初步建議展開問卷調研，廣泛了解行業內的態度和看法，并組織專家進行研討，以征詢其意見和建議。基于上述研究，本文結合我國的藥品監管實踐特點，在現行《藥品管理法》的法律框架下，針對進一步完善我國MAH 制度落地實施中的關鍵問題提出建議。

1、MAH 制度落地實施的總體建議

MAH 制度的特點和核心優勢是通過藥品上市許可和生產許可松綁，有利于資源優化配置，助力產業結構調整，實現專業分工，厘清藥品全生命周期中各方責任，以達到鼓勵醫藥創新和促進產業發展之目的。結合MAH 制度的核心優勢，本文針對MAH 制度落地實施提出以下總體建議。

一是強化MAH 核心能力建設，以切實落實MAH 全生命周期的主體責任。MAH 須具備質量管理、風險防控和責任賠償三大能力[2]。我國MAH 制度實行時間較短，企業對MAH 制度的理解，制度落實所需要的具有相應能力和經驗的專業人才培養都有漸進性，因此企業應加強對MAH制度的學習和理解，完善內部的制度流程和質量體系的建設，培養MAH 履責所需的關鍵專業人員，提升自身能力。同時，監管部門應加強對MAH 的監管，促進MAH 核心能力的提升。

二是圍繞MAH 制度實施目的探索更優化的管理模式。MAH制度實施目的是優化產業資源配置，促進醫藥創新，提升藥品質量。圍繞這一核心目的，建議探索優化管理模式，包括探索跨境持證、建立原料藥持有人制度、鼓勵MAH 集團內部資源共享等，以更好地發揮MAH 制度優勢。同時，建議進一步加強省級藥監局之間和各部委之間的協調一致，確保MAH 順利實施。

2、關于我國MAH 制度全生命周期關鍵問題的落地實施建議

本文梳理分析了我國MAH制度實施路徑中的關鍵問題，結合調研反饋，在現行《藥品管理法》的體系下，圍繞MAH 制度的核心原則提出以下幾點落地實施的具體建議。

2.1 探索跨境持證的實施路徑

跨境持證包括MAH 在我國境內、生產場地在境外， 或者MAH 在境外、生產場地在我國境內，即“境內持證、境外生產”或者“境外持證、境內生產”。我國法規未限制跨境持證，但實操層面未建立跨境持證的注冊申報流程。建議監管部門基于行業需求，探索跨境持證的實施路徑，并積極構建有效的跨境風險控制措施。同時，結合目前我國鼓勵創新、提高研發效率的需求，可優先探索開放臨床試驗期間申請人和臨床試驗藥物生產場地的跨境委托，為上市申請階段的跨境管理積累經驗。

近年來，隨著醫藥行業的蓬勃發展，企業基于戰略目標的資源優化，其業務模式的多樣化日趨豐富，包括具有實力的境內企業尋求海外合作，引入先進治療手段，因此行業對“境內持證、境外生產”的跨境模式需求很高。“境外持證、境內生產”同樣存在業務需求。當某個境外生產的品種需要解決國內供應問題時，特別是遇到急需解決的公眾衛生安全問題，境外MAH 希望授權國內生產企業生產其持證的藥品，滿足藥品供應的急迫需求。允許跨境持證是促進全球同步研發、同步上市，是我國醫藥企業通過融入全球醫藥產業發展壯大的必經之路。

對于“境內持證、境外生產”的情形，可要求境內MAH 承擔藥品全生命周期管理的主體責任。從監管層面，加強境內MAH 對境外生產場地的審計和質量控制要求或對境內MAH 設置額外的能力要求。對于境外生產場地，一方面可參考部分ICH 成員國監管部門及相關國際公認組織的檢查結果，另一方面由我國監管部門基于風險開展境外生產場地的GMP 符合性檢查、注冊核查和有因核查，與此同時，積極探索基于新技術的監管方式。

對于“境外持證、境內生產”的情形，境外MAH 可指定境內代理人代為履行其MAH 的責任，監管部門通過對境內代理人的管理實現對境外MAH 的監管。境內生產場地由其所在地省級藥監局根據現行法規規定的事權和監管要求實施有效監管。

綜合以上分析，隨著醫藥產業跨境合作需求日益高漲，探索跨境持證的可行路徑成為實現MAH 制度優勢的必經之路。在全面建立上市產品跨境持證配套流程前，結合前期問卷調研的結果，建議可以先從開放臨床試驗階段的跨境作為試點。在全球新藥研發的大背景下，臨床試驗樣品跨境委托生產是優化臨床試驗樣品供應的有效舉措。同時，臨床試驗階段的跨境所積累的經驗對于全面放開MAH 和生產場地的跨境具有借鑒意義。

2.2 建立原料藥持有人制度

根據《藥品注冊管理辦法》的相關要求，我國實行原料藥登記備案管理，與制劑關聯審評審批[3]。原料藥生產企業作為原料藥登記人向國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）的原輔包登記平臺進行品種登記和信息維護。為了明確原料藥持有人的主體責任，建議建立原料藥持有人制度，允許原料藥所有權人委托生產；在原料藥持有人制度未全面建立前，建議在原料藥備案信息中增加原料藥所有權人，使原料藥所有權人和生產企業均可進行登記。

目前，原料藥的實際所有權人在原輔包登記平臺上沒有信息體現，也無法直接向藥審中心遞交登記資料。2022 年11 月，國家藥監局綜合司發布的《關于化學原料藥再注冊管理等有關事項的公告（征求意見稿）》中，再次明確了“境內化學原料藥登記人應為化學原料藥實際生產企業”。在這種管理模式下，“原料藥批準通知書”無法體現原料藥所有權人的信息，使原料藥所有權人對監管部門提出的問題或意見不能及時掌握，生產企業對原料藥進行的變更不能及時反饋給原料藥所有權人，從而不利于原料藥質量控制，進而影響制劑上市后的責任落實。

在原料藥持有人制度下，原料藥持有人負責向監管部門提交原料藥登記資料，同一個持有人可以委托多家生產企業生產原料藥，不同企業登記資料可相互關聯。這一舉措可以提高審評審批和監管效率，進一步明確和強化原料藥生產和質量控制全生命周期的主體責任，加強了風險防控。此外，原料藥持有人制度可以更好地保護原料藥持有人的知識產權，鼓勵持有人對原料藥持續優化創新，提高質量。

在原料藥持有人制度未全面建立前，建議原料藥所有權人和生產企業均可進行原輔包平臺登記。在登記中出現問題時，由藥品監管部門與原料藥所有權人直接溝通，技術問題由所有權人和委托生產方共同提交回復意見。

2.3 基于風險制定委托他人生產的MAH 生產許可證申辦程序和要求

我國法規要求申請藥品上市許可時，MAH（自行生產或委托他人生產）和生產企業應當已取得相應的藥品生產許可證[4]。與生產型MAH 相比，委托他人生產（持B 類生產許可證）的非生產型MAH 落實藥品質量安全主體責任，主要取決于其質量管理體系的完備性。建議對非生產型MAH 采取基于風險的管理方式制定生產許可證的申辦要求、流程和啟動時間。藥品上市申請前，要求委托他人生產的非生產型MAH 完成B 類生產許可證的申辦，有可能使取得生產許可證成為企業遞交產品上市申請的限速步驟。考慮到不同的委托他人生產（持B 類生產許可證）的非生產型MAH 的質量安全管理體系及其關鍵專業人員能力可能存在一定的差異，建議監管部門在加強對B 類生產許可證企業的管理能力要求的同時，采取基于風險的B 類生產許可證管理方式。基于風險的管理模式下，通過對MAH 的質量管理體系運行情況及關鍵崗位人員履職能力評估，對風險相對較低的情形，建議接受B 類生產許可證辦理后置到上市申請申報后完成，申請人在藥品上市批準前綜合審評時，提供B類藥品生產許可證，供藥審中心作為是否批準的參考依據之一，這種方式可以加快新藥注冊申報。同時，在藥品上市申請過程中，企業仍有更多的時間進一步完善滿足產品上市放行的質量體系和對商業化生產進行管理的團隊，建立和維護產品上市放行相關的管理規程等。生產許可后置給了企業約1 年左右的緩沖期為產品商業化做充分準備，也減輕了成本。

從監管的角度，藥品上市申請遞交前辦理的B 類生產許可證，僅滿足上市申請遞交的形式審查要求，審評期間企業沒有MAH相關的業務活動，因此實際價值有限。產品在上市批準前面臨很多不確定性，如果不能順利獲得批準，則已獲批的B 類生產許可證無法發生效力。而審評過程中企業申報的生產工藝和質量標準等信息可能依據審評意見進行修訂，也會造成提前申辦生產許可證時所遞交的資料發生變化，需要批準后再次向省級藥監局遞交變更后的資料支持產品上市，因此過早申辦生產許可證不僅實際意義不大，也會增加監管部門的工作負擔。目前部分省級藥監局正在探索基于風險的監管理念，優化認證流程[5]，對于上市注冊申請前的B 類生產許可證申辦過程中，如果在審查遞交資料評估風險可控的情況下，可不啟動現場檢查，所頒發的B 類生產許可證僅用于注冊申報用。這些積極的舉措一定程度上提高了監管效率，體現了監管部門在科學監管上的探索。

另外，目前B 類生產許可證是按照品種發證。為提高監管效率，建議在適當的情況下，監管部門可以考慮B 類生產許可證參照生產企業所持有的A 類（自行生產）或C 類（受托生產）生產許可證按照劑型管理，從而進一步減輕企業多次申辦許可證的負擔[6]。

2.4 允許MAH 集團內部資源共享

為進一步優化集團內部資源配置，建議允許集團下質量管理體系以及人員配置等在母公司和各子公司多個實體之間共用和調配。

按照現行法規要求，MAH 和生產企業的主要責任人（生產負責人和質量負責人）不可兼任，也不可在多家企業任職[7]。如果能夠允許MAH 集團內部母公司和子公司之間資源共享，不要求持證公司單一實體具備完整體系和完整人員配置，將大大節約資源，避免持證人不必要的負擔。在質量體系、上市放行、質量授權人等方面，MAH 集團內部的資源共享事宜，可參照《藥物警戒質量管理規范》制定的相關制度，通過集團內部簽訂協議和授權，最大程度上利用集團資源優勢。另外，如果允許集團內部任命集團生產負責人或質量負責人/質量受權人，則可進一步確保集團內部對產品質量保持相同的要求和標準。

2.5 強化省級藥監局間協同監管，制定各省（自治區、直轄市）協調一致的實施細則

我國藥品監管制度存在國家藥監局和省級藥監局對MAH 的雙重監管，以確保藥品的質量安全。隨著國家藥監局出臺一系列MAH 相關的法規政策文件，各省（自治區、直轄市）為了指導屬地企業的生產經營以符合法規要求，頒布了本省（自治區、直轄市）的相關細則，但各省（自治區、直轄市）之間的細則缺乏一致性，且省級藥監局之間無較好的協同機制。建議由國家藥監局在充分收集各省級藥監局意見的前提下，進一步制定跨省銜接等方面的細則，加強省級藥監局主體監管作用，統一細化省級藥監局間協同聯動機制。

隨著MAH 制度的深化，跨省委托的情況越來越常見，急需建立省級藥監局之間的聯動機制，制定協調一致的MAH 實施細則，采用相同的監管標準和要求指導企業。本課題問卷調研結果顯示，有相當一部分調研者呼吁國家藥監局制定監管細則和工作程序，或由國家藥監局主導制定監管細則，省級藥監局負責屬地的MAH 管理及日常監督。我國尚處于MAH 制度的起步階段，特別是委托他人生產的B 類MAH，在業務水平、管理經驗和責任意識上差別較大，因此省級藥監局在監管過程中應采用因地制宜的監管舉措，在基于科學、風險、規范的理念下制定規則。各省（自治區、直轄市）間的協同監管已經在一些區域范圍內（如長三角和粵港澳大灣區等）開展探索實踐，并積累了經驗，有待在全國范圍進一步的推廣落實。

綜合以上情況和行業訴求，由國家藥監局進一步細化針對跨省銜接等方面的MAH 監管細則對提高監管效率大有幫助。

2.6 設置MAH 主體變更后藥品生產流通環節的過渡期

目前法規對MAH 主體變更后的藥品生產流通環節沒有明確設置“過渡期”[8]。在實際工作中MAH 主體變更后，企業面臨著帶有原MAH 包裝標簽說明書的產品無法放行、變更前已在市場上流通的原MAH 產品的責任劃分不明確等眾多問題。因此，建議MAH 主體變更后設置一定時間的過渡期。申請人在遞交MAH主體變更的補充申請時，根據產品供應和責任轉移的計劃向藥審中心申請過渡期。過渡期內，原MAH 包裝放行的產品仍可上市，如果質量合格，在有效期內，能夠以帶有原MAH 信息的標簽說明書等在市場上流通，但由新的MAH 承擔負責。

本課題問卷調研結果反映了行業對MAH 主體變更設置過渡期的需求，87.00% 的調研對象認為MAH 變更后，原MAH已放行的產品在規定時間內仍應由原MAH 承擔責任， 或根據合同約定確定責任；71.15%的調研對象認為MAH 變更后，印有原MAH 信息的藥品標簽說明書在規定時間內可繼續使用。MAH 主體變更的核心是責任的有效轉移， 應關注兩方面：一方面新的MAH 符合要求并有能力擔負起全部主體責任；另一方面變更前由原來MAH 放行的產品應由原MAH 在一定時間內繼續承擔責任， 而不是完全脫責。目前法規未明確“過渡期”的設置，看似杜絕了交接的“空窗期”，保證新的MAH 承接所有責任，但忽略了原MAH 的責任延續。這種“硬”切換模式可能導致責任銜接的缺乏，無法保證持續的藥品供應， 甚至在變更期間出現斷貨風險。在MAH主體變更時設置過渡期， 由變更前后的MAH 約定責任轉移的時間表， 可以避免不必要的資源浪費。交接“空窗期”的風險，應當通過明確劃分責任控制，以保證新的MAH 在變更批準之日起承擔責任， 并能在過渡期內順利承接對原MAH 放行產品的監督和管理。

2.7 建立多元化MAH 責任賠償機制

責任賠償能力是MAH 三大能力之一。建議通過保險機構承保、MAH 自身資產保證或與其他企業關聯擔保、設立救助基金等多元化措施來加強MAH 的責任賠償能力，在不斷積累行業和監管經驗的基礎上，建立我國的賠償制度。

MAH 制度下，沒有固定資產的研發型MAH 如何確保承擔藥品上市后質量安全相關的責任賠償一直是業內關注的問題。目前國內企業體現其責任賠償能力常見的有如下3 種模式：公司資本（資產）模式、擔保模式和保險模式[9]。其中，保險模式運用更加成熟，可行性更高。保險主要有兩類：一類是保費較低的基礎保險，這類保險賠償范圍較窄，說明書中載明的不良反應未納入賠償范圍；還有一類保險涵蓋范圍較廣，但需要企業支付高額保費，這對輕資產的研發型MAH 造成極大的負擔。以上模式的局限性導致現有的MAH 責任賠償模式不能完全覆蓋賠償范圍。我國MAH 制度實施時間較短，制藥企業的規模、結構、賠償能力參差不齊，具有雄厚資金的大型制藥企業較少，MAH 自身擔保的能力較弱。在此背景下，應考慮多元化機制，建立多方參與的管理評估系統，以及全方位的責任賠償模式，確保藥品質量安全事件責任的有效落實，從而保護患者的利益。

3、其他值得關注的重要問題

本文在MAH 制度實施既有成就的基礎上，針對現階段存在的關鍵問題提出了具體建議，以期在加強MAH 核心能力建設和監管的基礎上，賦予MAH 更加符合制度優勢的操作模式。另外，在本研究和問卷調研中尚有一些值得關注的重要問題，有待未來進一步繼續深入探索。

3.1 境外MAH 和境內代理人權責約定方式

我國《藥品管理法》規定，境外MAH 指定的境內代理人須履行MAH 義務， 并與MAH 承擔連帶責任。本課題調研結果顯示，對于境外MAH 和境內代理人之間的關系，尚無統一觀點。各方人員由于不同的利益訴求而立場不同。法規要求境內代理人承擔與MAH 同樣的責任，但這樣會造成兩方面的問題：一方面，境內代理人沒有被賦予MAH 相應的權力，卻需承擔MAH 連帶責任，這意味著一定程度的不公平；另一方面，境內代理人因為無法參與產品生產放行等與MAH責任密切相關的重要活動，也沒有相應的決策權，因而無法實際承擔這些責任。因此，有必要繼續探討境內代理人和境外MAH的責任承擔方式。允許多種責任承擔方式并存，使境外MAH 和境內代理人之間根據各自的能力，約定更好地承擔相應責任的方式。此外，也可借鑒其他國家和地區的監管方式來加強對境內代理人的監管，促使其更好地履責，例如日本對境內代理人進行資格認定，通過國內的檢查、審計等方式保證境內代理人符合要求[10]。

3.2 原料藥分段生產

行業內對實行化學原料藥分段生產的呼聲很高。我國現有法規以生產企業為主體，化學原料藥的所有生產步驟須在同一生產場地完成[4]。一些原料藥工藝復雜，或對生產設備、廠房設施等有特殊要求，在同一場地完成所有工藝步驟對企業挑戰很大，需要原料藥生產企業建成與完整生產工藝匹配的生產線，而不能利用其他生產企業符合工藝要求的生產設備或資源，不利于深化分工和資源優化。未來， 隨著MAH 制度的落地及我國原料藥備案制度的成熟與完善，可進一步探討原料藥分段生產的可行性。允許原料藥分段生產，不但有利于MAH 在確保產品質量的前提下進行資源整合調配，也有利于受托原料藥生產企業根據自己的制造優勢專注于某些步驟的生產，整體上推動分工的細化、專業化生產能力的提高和資源配置的優化。

3.3 逐步探討MAH 制度下更加靈活的委托方式

目前，我國法規要求MAH承擔藥品全生命周期的主體責任，在此前提下可將藥品生產、藥物警戒等相關活動委托給第三方完成[2]。MAH 制度模式的初衷是將藥品的生產許可與上市許可分開管理，從而激發新藥研發創新的積極性，優化資源配置，促進產業升級。因此，在落實藥品質量安全主體責任的前提下，MAH 可以將部分業務活動和責任委托給第三方，從而提高藥品研發和生產效率。在問卷調研過程中，有部分調研對象提出更加靈活的委托方式，如允許上市放行委托的觀點。本文認為當前環境下，我國MAH 制度尚在成型和摸索過程中，而上市放行是MAH 最核心的任務之一。現有法規已明確MAH 必須承擔上市放行的責任，所以目前委托上市放行的時機尚不成熟。隨著我國MAH 制度的成熟，可以繼續探討在適當的前提下，借鑒歐洲授權符合資質要求的質量授權人，賦予企業更加靈活的委托方式。

3.4 各部委之間保持協調一致

MAH 制度是一個集研發、生產、準入、監管等多方為一體的系統，需要協調各管理方，以保證MAH 制度切實有效地實施。本課題調研過程中，業內人員反映，MAH 制度在市場準入環節仍存在一些問題，例如，同一MAH委托多個受托生產企業生產同一個產品時，不同產地的產品不能同時進入招標采購，醫保部門或醫療機構也往往只能接受一家受托生產企業的產品，這樣不利于藥品的供應保障。建議醫保、招標、采購等市場準入環節，以MAH為應標主體，接受同一MAH 的同一個產品存在多產地生產或有多家受托生產企業的情形（同一MAH 可包含多個生產供應商）。目前藥品集采投標及供應過程中存在的這些問題，是由于不同的監管部門對MAH 制度的認識不一致而導致的，要確保MAH 制度的順利實施，發揮其優勢，應確保各部委之間保持協調一致。

4、結    語

MAH 制度的建立和實施是推動行業發展的重要機遇，該項制度的扎實落地是抓住機遇、發揮制度優勢的唯一途徑。本文梳理了MAH 制度落地的各個環節，總結提取影響制度落地的關鍵環節和關鍵問題，結合我國實際，以及國際經驗與各方專家意見，提出了MAH 落地實施的建議意見，以期助力MAH 制度在我國的全面實施。本研究尚存在一些更具綜合性問題，值得在今后進一步專題深入探討和研究。