導語：本文為學習性總結，如我們所知，血管內導管產品作為一大類關鍵醫療器械，其安全性和有效性評價一直是監管和研發的焦點。本文旨在以血管內導管為例深入解析同品種對比臨床評價思路，探討其解決的關鍵問題、評價思路，并通過具體情形舉例，為醫療器械的臨床評價提供清晰的技術路徑和方法論。

 

第一部分指導原則擬解決的問題

據了解，最初CMDE的目標是起草一個針對中心靜脈導管產品的同品種對比臨床評價指導原則。然而，在第一版草稿完成后意識到這些對比要求及其主要項目不僅適用于中心靜脈導管，也適用于其他所有血管內導管產品。這就促使了《血管內導管同品種對比臨床評價技術審查指導原則》(微信公眾號內 回復 同品種 即可獲得)面市。

該指導原則擬解決的問題如下：

通用性問題：旨在解決醫療器械大類產品的通用問題，而不僅僅是針對特定產品的專項指導原則。

成熟產品的篩選：從眾多血管內導管產品中篩選出成熟的產品，以明確哪些產品可以通過同品種對比路徑進行臨床評價。

同品種產品的確定：哪些產品可互相選為同品種產品？哪些不可以？

同品種對比的重點：在同品種對比過程中，我們需要關注哪些關鍵內容？

在考慮同品種對比的適用性時，我們注意到了血管內導管產品的幾個關鍵特點：

成熟度：產品設計、結構及臨床使用方法在多年中保持穩定。

標準和指導原則：有明確的標準（如YY0285系列）和指導原則可執行或參考。

非臨床指標的完善性：產品擁有相對完善的客觀定量非臨床指標。

風險研究的完善性：對產品的不良事件和臨床使用風險已有深入研究。

產品迭代完善性：前代產品較多，少見顛覆性

文獻和經驗數據的充足性：已上市產品擁有大量文獻和經驗數據，包括流行病學研究報告。

基于這些特點，不僅僅局限于血管內導管，只要產品符合以上6個特征，這些特征，它們就可以考慮通過同品種對比路徑進行上市前的臨床評價。

 

第二部分 指導原則內容和評價思路

1.適用范圍

首先，指導原則明確了血管內導管的定義。在此指導原則中，血管內導管指的是能夠部分或全部插入或植入靜脈或動脈的系統，用于建立血管與外界的液體或其他物質通路的單腔或多腔管狀器械。此定義特指用于建立血管和外界的通路，不包括具有獨立診斷或治療功能的導管，如血管球囊擴張導管或影像導管。適用產品主要包括中心靜脈導管（CVC）、經皮血管腔內導管（PICC）和外周靜脈導管等。

2.同品種對比的基本原則

同品種對比的目的不是為了與其他產品對標，而是通過對比過程，考慮使用同品種產品的臨床數據，以支持申報產品的安全性和有效性。同品種的選擇應基于預期用途和技術特征的相似性。

當需要選擇多個同品種產品進行對比時，如果一個產品無法完全覆蓋所有需求，可以使用另一個同品種產品來補充。在血管內導管產品同品種對比時，除了功能完全獨立的組件外，每個同品種產品應與選定的其他同品種產品進行完整對比，比較全項目，避免交叉歸區。

在某些情況下，產品可能會犧牲一部分性能以實現另一部分性能的提升。例如，為了擴大管腔內徑以實現更高的流量，可能會犧牲壁厚，從而影響斷裂強度。在這種情況下，需要綜合評價產品，無論選擇多少個同品種進行對比，都要求對比全部項目。

對比項目的基本要求中列出了重點項目，表格中通常有16項，但這里并未全部列出。有些項目在對比產品時相對容易，例如執行標準，這類產品基本都會執行YY0285的標準，在對比過程中相對容易，不再重復講解。

3.對比項目的基本要求

(1)基本原理

我們首先關注產品的基本原理，包括導管放置的位置和導管頭端在人體中到達的解剖學部位。不同位置的導管可能具有不同的預期用途和風險。例如，某些導管的頭端可能位于靜脈中，而其他則可能位于動脈或其他部位。在評審中需要明確導管末端應達到的解剖學部位位置，并比較不同產品的功能原理，如特殊導管頭端設計降低血管損傷或涂層設計減少纖維蛋白粘附，以降低導管相關性血栓的風險。

（2）結構組成

我們審視產品的結構組成，通常包括導管、固定翼和連接器等部件。在結構組成方面，我們應注意以下幾點：

導管的分腔數量，例如四腔導管、五腔導管等，需要比較申報產品與同品種產品之間是否存在差異。

各腔的大小和分布，涉及內徑的粗細等參數，以及導管主體橫切面各腔的分布情況，例如三腔導管的均等分為三份的設計或不同形狀的開口腔設計。

接頭種類的區別，如正壓接頭或其他類型，以及它們的功能和安全性特點。

導管頭端開孔的位置和數量，這對產品的流量和液體輸送方式有直接影響，因此在比較結構時，需要清楚對比和描述前端開孔的位置和數量。

涂層的區別，這包括涂層材料、工藝和性能，它們對導管的耐用性和生物相容性至關重要。

（3）生產工藝與制造材料

生產工藝與制造材料是兩個關鍵要素，也是審評經常卡的地方。以下是對這兩項內容的詳細討論：

在原材料的比較中：我們需要重點關注與人體直接或間接接觸的部分，例如導管、延長管、接頭涂層以及不透射線物質等。原材料的比較應至少到化學名稱的層面，以確保其相容性和安全性。

生產工藝的比較：生產工藝的差異可能會對產品的最終性能產生顯著影響。對于血管內導管而言，置管、分腔、頭端處理、涂層工藝等步驟都對產品性能有著決定性的作用。如果可能，應進行比較以揭示工藝差異如何影響產品性能或臨床使用風險。然而，由于同品種產品可能不由同一生產商制造，獲取詳細生產工藝可能存在困難。在這種情況下，我們應關注申報產品自身的非臨床或臨床評價證據是否滿足臨床使用的基本要求。如果可以獲得生產工藝信息，建議詳細說明關鍵工藝，如涂層工藝，并比較涂層穩定性、覆蓋均勻度、涂層可靠性和安全性等性能指標。

當無法獲得生產工藝時，我們可以通過驗證產品最終的性能指標來進行平行對比，以確保即使生產工藝不同，產品的最終性能仍能達到標準要求。

（4）性能要求

指導原則中列出的性能要求主要來自于YY0285系列標準。這些標準為醫療器械的性能提供了明確的評價標準。

對于有明確接受閾值的項目：如化學性能中的紫外線光度、環氧乙烷殘留量，以及生物系統中的細菌內毒素等，行業標準中通常會設定明確的接受閾值。如果申報產品的性能達到這些閾值，則無需進行同品種對比，因為產品已經滿足基本的安全性和有效性要求。

對于沒有明確接受閾值的項目：如峰值拉力，需要進行詳細的對比。峰值拉力是指導管在承受最大力量時的拉力值。盡管有最小值的要求，但達到這個值并不意味著產品在所有方面都與同品種產品相同。能夠達到這樣的實際實測差值可能由于產品本身的材料或者工藝等方面引起。我們所討論的接受閾值主要是指檢測完成后可以通過的閾值，而非規定最低和最高限值。因此，即使實際測量值都大于某個最小值，不同產品的實際性能可能會有顯著差異。如流量或拉力數值，雖然給出低值或者允差閾值，但是并未設定最低或者最高限制。在這種情況下，我們需要進行對比。其中指導原則中規定了常見的對比項目，包括：

?導管尺寸（應包括內徑、外徑、有效長度。水合導管應提供水合前后有效長度）

?分腔情況（包括數量、形狀、內徑） 

?頭端構型（包括頭端形狀、開孔形態、開孔數量、開孔位置等）

?是否為水合導管 ?導管剛性  ?導管伸長率 ?射線可探測 ?耐腐蝕性

?流速（應包括各管腔、各額定壓力下的流速）

?管腔標識 

?距離標識 ?導管各部分峰值拉力（包括頭端、管狀部分、導管座或連接器與管路之間的每個連接處及各管狀部分之間的連接處） 

?接頭（包括類型、尺寸、形狀等）  ?座的構型 ?耐壓性能/爆破強度

?抗負壓性能/導管癟扁 ?耐彎曲疲勞 

?涂層性能（包括涂層均勻性、可靠性、涂層功能相關指標等）

血管內導管同品種對比臨床評價技術審查 指導原則

（5）適用范圍

適用范圍是指導原則中的一個重要部分，它詳細說明了產品的預期用途和適應癥。適用范圍的對比主要包括以下幾個方面：

與人體接觸的方式：短期導管（小于30天）和長期導管（大于30天）的差異需要進行詳細對比。

適應癥：不同的導管可能具有不同的功能，如輸入藥液、抽取積液或血液，以及輸送其他器械。

配合使用的器械：某些導管可能需要與特定的心電監護設備或其他器械配合使用。如果這些配用設備需要詳細寫出規格型號，應將其寫入適用范圍中。

適用人群：適用人群主要分為成人、兒童和新生兒。

（6）使用方法

使用方法是指導原則中的另一個關鍵部分，它詳細說明了產品的操作步驟和注意事項。使用方法的對比主要包括以下幾個方面：

導管的預處理：導管前端在出廠銷售時可能沒有經過處理，或者進入人體導管部分需要進行一些操作才能使用。這些處理方法包括導管的前期彎曲剪切、蘸水激活涂層和潤滑涂層等。

不同的置換方式：置換方式可能與導管錄入血管或入路位置有一定差別，例如從上腔靜脈進入或者從股靜脈進入。

配合其他產品使用的方式：常規盲穿導管可能采用穿刺和X射線定位方法進行置管，而一些中心靜脈導管只需要心電監測或者在超聲引導下進行置管。因此，置管方式的不同也屬于操作方法的對比差異.

（7）防范措施和警告

首先我們需要對比已知的不良反應，例如術中和術后的并發癥。對于不同導管而言，例如尖端植入的解剖學部位不同，例如入靜脈或者入動脈導管，可能產生術中并發癥不同，因此應該作為差異項進行列出。另外藥物相容性警示信息可能與產品所使用的原材料更相關，其他包括與其他配用藥物，例如消毒劑相容性解釋、增塑劑警示信息以及可能的誤操作或者性能失效。例如導管具有防針刺功能，在功能失效情況下，我們應該采取哪些處理或者防范措施。

 

第三部分 差異分析及證據提供

在分析完之后，我們就進入到了最重要的環節，即差異分析及證據提供。在這一方面，我們有個基本要求：所有差異均應逐一分析，通常在16項對比表中對比出的所有差異應逐條分析并提供支持性資料。例如，對比出結構存在差異，接下來的分析是結構差異是否對臨床使用或操作過程中產生風險或不利影響。如果分析未產生不利影響，就需要提供相應證據。證據可能是非臨床臺下實驗、動物實驗或臨床數據等，這些都屬于臨床產生不利影響的支持性資料。差異分析和證據提供有三個需要注意的問題。

（1）產品的相對優劣

產品的性能并不總是可以簡單地比較，例如血管內導管類產品，其性能指標的差異可能需要綜合評價產品的臨床收益風險。例如，擴大管腔與吸聲管壁之間的利益關系平衡，這些性能指標的常見差異需要綜合考慮。

（2）性能要求的比較

性能要求并不一定需要與同品種產品的數據進行對比。當國家和行業標準中未給出現值的指標需要真正與同行對比時，注冊申請人可以選擇采用相同檢測方法下的實測值進行對比。也可以從是否能夠滿足臨床實際使用需求的角度論述差異是否對臨床使用產生不利影響。

例如，在流量要求的標準中，規定了項目的標稱值允差和測定方法，但并未明確規定產品的流量標簽值。注冊申請人可以購買同品種的產品進行實測，或者從臨床實際使用需求情況描述為何設計流量標稱值并且在允差范圍內滿足臨床使用需求。

（3）性能對比的廣泛性

性能對比不應僅限于已有標準，有些可能并未列入標準或者產品技術要求，但對產品性能生產監控或者臨床使用都是極為重要的指標，應該進行對比分析。

例如，側孔形態、功能以及尖端特殊設計，例如尖端設計或者開孔方式，并非常規最常見的打孔形式。這些指標可能并未在標準中直接提及，因為標準未提及，所以企業在產品技術要求中可能不會明確寫出。側孔對產品實際流量、臨床使用過程，包括是否容易堵管等，以及是否容易形成血管尖端導管相關性血栓，這是非常重要的影響。因此，在描述側孔形態功能和尖端特殊設計時，建議將其作為性能要求項目，列入16項對比中。

 

第四部分 同品種產品數據的使用

通常情況下，多數情況可通過非臨床數據證明與同品種產品的差異不產生不利影響。除了宣稱具有抗感染、抗血栓功能涂層的安全、有效性外。

目前很多結構形式和組成相對成熟的血管內導管，可能不需要人體數據證明差異是否一定產生影響，這可能通過臺架實驗或者動物實驗就可以證明，目前難以證明需要人體數據的主要是宣稱具有抗感染、抗血栓功能涂層的案例。也就是說如果臺架實驗和動物實驗完善，那么很多產品不再需要人體數據。抗感染和抗血栓功能需要人體數據方面的證據特點有以下幾項：

需要大量臨床數據和樣本量才能得出統計學結論。抗感染和抗血栓功能并非我們之前批準過的，例如抗細菌粘附或者抗蛋白粘附等功能的宣稱，這些功能可能通過體外實驗得出結果。因此，具有臨床結局宣稱的抗感染和抗血栓需要較大臨床數據支持。

上市后的臨床應用中產生的數據更適于輔助判定這類產品的安全性。特別是臨床結局與患者的相關性情況，手術方式和術后護理可能會影響血栓或者感染過程。整個影響因素非常復雜，例如在臨床實驗中，我觀察到患者發生感染和血栓，追溯到與產品直接相關是非常困難的事情。因此，證明他能夠正面抗感染或者抗血栓是非常困難的事情。另外在常規上市前，通過鹽堿設施設計的臨床實驗不容易體現出產品用于真實世界的情況。真實世界的情況非常復雜，每家醫院或者全國各地的手術方式以及手術后護理標準都存在一定差異，這些差異導致最后的感染率或血栓發生率有所不同。因為影響因素多，所以在真實世界中體現的情況明顯多于上市前臨床實驗中能體現的情況。

不良事件與導管相關性的判定，判定描述和依據非常重要。例如我們需要確定這次感染發生與導管相關。這種判定過程應該遵循目前公認或者證據性較強的判定方式。

我們應該如何在這項工作中采用這種方式？導則中提出了一些建議：

（1）利用流行病學數據

流行病學數據可以提供臨床使用安全性的指導。在產品上市前，可以收集最新的腦部血管內導管或特定類型導管，如PICC導管的感染發生率和病死率等數據。這些數據可以在多個雜志或統計學報告中找到，并與同品種產品或已申報產品的安全性臨床數據進行對比，以提供更廣泛的流行病學調查數據支持。如果能夠證明自己的產品在流行病學數據上明顯優于同品種產品，這可以作為提交的一部分證據。

（2）收集同類產品的數據

對于具有相同特征的同類產品，例如使用相同抗生素涂層的導管，可以收集這類產品的數據。盡管涂層在不同導管上使用，但其功能相同，如抗菌或降低局部感染。通過收集同類產品的數據，可以分析共性問題，從而驗證產品在降低感染方面的有效性。

（3）采用綜合路徑的臨床評價方式

臨床評價并非單一路徑，可以采用多種方式。在比較同品種產品后發現差異，可以通過其他路徑進行證明，例如開展針對差異的臨床實驗，或者按照境外臨床實驗導則提交境外臨床研究。這些路徑都可以接受，綜合路徑的臨床評價方式往往能夠提供更全面的證據。降低細菌定植的效果通常可以在臨床前的臺架實驗或拔管后對細菌凈值的情況得出明確結果。然而，是否能夠通過簡單的小樣本上市前的臨床實驗得出結論，可以通過上述建議來幫助獲取合適的證據。

 

第五部分 同品種對比中常見情形舉例

1. 不同留置時間的血管內導管間對比？

我們常說的是短期導管和長期導管，即非血糖式導管和隧道式導管。在選擇同品種產品時，例如CVC導管，一個大于30天的長期導管與小于30天的短期導管在結構和材料使用上確實存在差異。然而，在對比過程中，長期導管和短期導管在非臨床部分、性能指標部分以及適用范圍部分的關注點基本相同。這意味著它們可以作為同品種產品進行對比。在臨床實驗中，小于30天的時間范圍內，長期導管和短期導管的有效性和安全性指標是相同的。差異主要體現在大于30天后的臨床安全有效性證據部分。如果這兩個產品互為同品種產品，小于30天的部分可以進行比較。對于長期導管，如果與短期導管相比，申報產品應補充大于30天植入的安全和有效性證據。

2.帶有涂層和不帶有涂層的血管內導管間對比

涂層的功能主要包括增加潤滑性能、抗細菌定植性能、抗血管和抗血栓等。當選擇不帶涂層血管內導管作為同品種產品時，涂層差異是否會產生不利影響，這需要通過血管內導管的自身數據或其他證據進行證明。

（1）涂層功能的影響

涂層差異可能會影響導管的性能，尤其是在抗感染和抗血栓方面。潤滑性能和抗細菌定植性能可以通過產品自身申報和非臨床數據證明，但抗感染和抗血栓兩種功能可能需要后續的臨床數據進行證明。

（2）其他證據的應用

在其他情況下，如果同種涂層先用于不同產品上，并且面臨相同問題時，可以考慮使用同種涂層的臨床數據作為輔助證明。例如，如果一種涂層已經在其他產品上驗證了其抗感染或抗血栓的效果，那么這些數據可以作為選擇不帶涂層導管作為同品種產品的支持證據。

3.使用不同主要原材料的血管內導管間對比

一般情況下不同材料的同種血管內導管，由于其物理、化學、生物性能均需要符合YY0285系列相關標準，同種導管間其性能具有可比性，因此不同材料的同種導管可作為同品種產品。由于材料特性導致的差異，如材料安全性等指標可通過申報產品自身數據或其他證據，如同種材料的臨床應用情況等，證明上述差異不帶來不利影響。 當難以獲得同品種產品部分原材料信息時，也可將無法進行對比的部分作為差異項，參照上述原則提供申報產品自身數據或其他證據證明該差異不帶來不利影響。

通常，不同材料的同種血管導管的物理化學和生物性能需要符合YY0285相關的系列標準。

（1）性能的可比性

同種導管間的性能具有可比性，例如拉力、尺寸和結構等。如果是同種導管，例如都是CVC產品或者PVC導管，那么它們之間的性能要求具有可比性，因此不同材料的不同種導管可以作為同品種的產品。這里所說的不同材料是指主材料不同，而同種導管是指同一類導管。例如，聚氨酯和硅橡膠的主材料不同，但它們可以互為同品種。

（2）材料差異的影響

由于材料特性導致的差異，例如材料的安全性，我們可以考慮顆粒物或者材料本身的拉力拉伸長度等性能指標。這些可以通過申報產品自身的數據或者其他可以提供的證據證明。例如，可以使用同種材料進行臨床應用，如聚氨酯和硅橡膠進行比較，聚氨酯也有上市的材料，有很多種方法可以獲得同種材料的臨床應用情況。

（3）支持性證據的提供

無論選擇了第二種同品種產品，還是對同種材料的臨床應用有一定的數據收集，都可以證明這個差異并沒有產生不利影響，作為支持性證據。當難以獲得同品種產品部分原材料信息時，可以將無法對比的項目作為差異性，按照上述思路直接提供申報產品自身的數據或者其他證據。這里的證據和其他證據指的是剛才提到的同種材料的臨床應用情況，共同證明差異不會帶來不利影響。

（4）處理未知原材料的情況

如果無法比較選擇的同品種產品的原材料，或者只知道其通用名而不知道具體牌號，我也可以采用自身數據的方式來對比差異性的支持性資料。

4.不同臨床置管操作方法的血管內導管間對比

植入式給藥裝置的導管頭端可植入靜脈、動脈、腹膜內或椎管內（鞘內/硬膜外）等部位，僅用于非血管內的適應癥的產品也可參照本指導原則進行臨床評價。導管頭端植入位置不同的產品也可以作為同品種產品進行對比，其中應重點對比適應癥、產品結構、頭端構型、流量等方面的差異，提供不對臨床使用產生不利影響的證據。

醫療器械評審中，一個關鍵問題是不同的臨床置管操作方法，如盲穿與心電信號引導的血管內導管之間是否可以比較?。這已經有明確的例子，如某些產品過去是盲穿，即穿刺后通過X射線定位，而現在很多產品通過心電信號引導來定位。

(1)操作方法的差異

如果申請人宣稱使用心電信號引導方法可以降低導管異位等術中并發癥風險，提高導管頭端到達預期位置的精確度，減少手術時間，減少醫生與患者的視線暴露時間等，那么這些患者受益的宣稱需要提供單獨的置管有效性證據。

(2)產品的可比性

我可以將這兩個產品作為對比，特別是如果這兩個產品管體本身沒有太大差別，而差異僅在導引設備上。我可以通過操作方法作為差異項，單獨提交證據時可以直接證明差異項對臨床使用不產生不利影響，而其他項目可比。

(3)差異項的影響

因此，二者術后產品的植入式與術中導引措施的差異并非直接相關，它們之間可以互相作為同一種產品。這表明，雖然臨床置管操作方法不同，但只要產品的其他關鍵特性相似，就可以進行同品種對比。

5.導管包產品與單獨血管內導管產品間對比

一般情況下，其中血管內導管作為導管包中最主要組件，與同種單獨血管內導管產品可互相作為同品種產品。導管包中的血管內導管可能經過二次滅菌，與單獨血管內導管產品此方面差異，可通過滅菌驗證報告證明二次滅菌不對CVC產生不利影響。導管包中的附件大部分已列入豁免臨床試驗目錄，因此附件也可選用其他評價路徑進行評價。

(1)導管包的組成

導管包中的所有產品x都可以在同臺置管術中使用，包括手術刀敷料等。血管內導管通常作為導管包中最主要的組件。

(2)同品種產品的選擇

選擇的同品種產品是與導管包中血管內導管相差無幾的單獨管子，但不打包，不與其他產品包裝在一起。在滿足前期相似的生物范圍和結構組成等的前提下，單獨的血管內導管可以互相作為同品種產品。

(3)值得注意的差異

導管包中的導管可能已經經過二次滅菌，而單獨的血管內導管產品可能僅經過一次滅絕。因此，可以通過非臨床驗證手段證明二次滅菌不會對導管本身產生不利影響。

(4)附件的臨床數據支持

導管包中的附件部分已經被列為后面臨床實驗目錄，因此這個附件不再需要更多臨床數據支持。

6.植入式給藥裝置不同導管頭端植入位置間對比

植入式給藥裝置的導管頭端可植入靜脈、動脈、腹膜內或椎管內（鞘內/硬膜外）等部位，僅用于非血管內的適應癥的產品也可參照本指導原則進行臨床評價。導管頭端植入位置不同的產品也可以作為同品種產品進行對比，其中應重點對比適應癥、產品結構、頭端構型、流量等方面的差異，提供不對臨床使用產生不利影響的證據。

(1)植入給藥裝置的對比

雖然它在標準YY0285系列中存在，但并不完全符合血管內導管的定義。導管的頭端可以進入靜脈或動脈，也可以進入腹膜內或椎管內等部位。這種情況在標準中有注釋，即使導管的頭端不進入血管，我們也可以遵循血管內導管的相關標準和導則要求這類產品。

(2)產品對比的適用性

如果僅用于非血管內膽管的適應癥產品，那么不需報告靜脈動脈的頭端植入位置，只將其放在腹膜內或椎管內。同樣可以參考指導原則進行臨床評價。導管頭端植入的位置不同，產品可以互相作為同一種產品進行對比。

(3)同品種產品的對比

例如，申報的產品是導管頭痛藥植入椎管內用于鎮痛的植入性給藥裝置，而同品種的產品批準的適用范圍是靜脈或動脈給藥。這樣的產品作為同品種互相對比時，主要應重點對比適應癥、產品結構、頭端構型流量等方面的差異，并提供對臨床使用不產生不利影響的證據。

7.不宜作為同品種產品的情況

血液凈化用CVC和輸液用CVC，由于兩者在適應癥、適用人群、檢測項目、生物學評價、臨床使用、已知不良事件等各方面均不相同，是兩個不同的產品，因此血液凈化用CVC和輸液用CVC互相不宜作為同品種產品。

 

結束語：本文總結了血管內導管產品同品種對比臨床評價的指導原則及其評價思路，并通過常見情形的舉例，展示了該指導原則的應用場景和實際操作方法。隨著醫療技術的不斷進步和新產品的不斷涌現，我們期待未來能有更多創新性的評價方法出現，以適應醫療器械臨床評價的新需求和挑戰。